pmedpharmФармация и фармакологияPharmacy & Pharmacology2307-92662413-2241Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - branch of Volgograd State Medical Univer10.19163/2307-9266-2022-10-4-371-386pmedpharm-1167Research ArticleФАРМАКОЛОГИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯPHARMACOLOGY AND CLINICAL PHARMACOLOGYСОВРЕМЕННАЯ НАПРАВЛЕННАЯ ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ COVID-19: РЕЗУЛЬТАТЫ МНОГОЦЕНТРОВОГО КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ФИКСИРОВАННОЙ КОМБИНАЦИИ, СОДЕРЖАЩЕЙ НИРМАТРЕЛВИР И РИТОНАВИРMODERN DIRECTED ANTIVIRAL COVID-19 THERAPY: RESULTS OF MULTICENTER CLINICAL EFFECTIVENESS AND SAFETY STUDY OF FIXED NIRMATRELVIR+RITONAVIR COMBINATIONhttps://orcid.org/0000-0002-2290-0013БалыковаЛ. А.BalykovaL. A.

доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, заведующий кафедрой педиатрии, директор Медицинского института

430005, Россия, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68

Doctor of Sciences (Medicine), Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Head of the Department of Pediatrics, Director of Medical Institute 

68, Bol’shevistskaya Str., Saransk, Republic of Mordovia, Russia, 430005

larisabalykova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3004-2063СелезневаН. M.SeleznevaN. M.

кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии 

430005, Россия, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68

Doctor of Sciences (Medicine), Associate Professor of the Department of Hospital Therapy

68, Bol’shevistskaya Str., Saransk, Republic of Mordovia, Russia, 430005

nata_rm@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9342-0909ГоршенинаЕ. И.GorsheninaE. I.

кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии Медицинского института

430005, Россия, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68

Doctor of Sciences (Medicine), Associate Professor, Department of Hospital Therapy, Medical Institute 

68, Bol’shevistskaya Str., Saransk, Republic of Mordovia, Russia, 430005

lena.medfak@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8307-2787ШепелеваО. И.ShepelevaO. I.

кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии Медицинского института

430005, Россия, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68

Doctor of Sciences (Medicine), Associate Professor, Department of Hospital Therapy, Medical Institute

68, Bol’shevistskaya Str., Saransk, Republic of Mordovia, Russia, 430005

shepeleva-oi@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4272-9540КириченкоН. В.KirichenkoN. V.

врач-пульмонолог, заместитель главного врача по медицинской части

153025, Россия, г. Иваново, ул. Ермака, д. 52/2

pulmonologist, Deputy Chief Physician for medical affairs

Bld. 2, 52, Ermak Str., Ivanovo, Russia, 153025

igb2@ivreg.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5709-8913СимакинаЕ. Н.SimakinaE. N.

врач-инфекционист, заведующая инфекционным отделением 

214006, Россия, Смоленск, ул. Фрунзе, д. 40

infectious disease specialist, Head of the Infectious Diseases Department

40, Frunze Str., Smolensk, Russia, 214006

e.simakina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4511-5998КолонтаревК. Б.KolontarevK. B.

доктор медицинских наук, профессор кафедры урологии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России; врач-уролог Городской клинической больницы им. С.И. Спасокукоцкого Департамента здравоохранения города Москвы

127473, Россия, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1

127206, Россия, г. Москва, ул. Вучетича, д. 21

Doctor of Sciences (Medicine), Professor of the Department of Urology, Evdokimov Moscow State Medical and Dental University; urologist, Spasokukotsky City Clinical Hospital

Bld. 1, 20, Delegatskaya Str., Moscow, Russia, 127473

21, Vuchetich Str., Moscow, Russia, 127206

kbk@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6096-5723ПушкарьД. Ю.PushkarD. Yu.

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой урологии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России; врач-уролог ГКБ им. С.И. Спасокукоцкого Департамента здравоохранения города Москвы; академик РАН

127473, Россия, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1

127206, Россия, г. Москва, ул. Вучетича, д. 21

Doctor of Sciences (Medicine), Professor, Head of the Department of Urology, Evdokimov Moscow State Medical and Dental University; urologist, Spasokukotsky City Clinical Hospital

Bld. 1, 20, Delegatskaya Str., Moscow, Russia, 127473

21, Vuchetich Str., Moscow, Russia, 127206

pushkardm@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0181-4327ЗемсковД. Н.ZemskovD. N.

ассистент кафедры биологической и фармацевтической химии с курсом организации и управления фармацией Медицинского института 

430005, Россия, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68

assistant of the Department of Biological and Pharmaceutical Chemistry with a Course of Organization and Management of Pharmacy, Medical Institute 

68, Bol’shevistskaya Str., Saransk, Republic of Mordovia, Russia, 430005

dizem1978@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-7348-9412ЗаславскаяК. Я.ZaslavskayaK. Ya.

ассистент кафедры биологической и фармацевтической химии с курсом организации и управления фармацией Медицинского института

430005, Россия, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68

 

assistant of the Department of Biological and Pharmaceutical Chemistry with a Course of Organization and Management of Pharmacy, Medical Institute 

68, Bol’shevistskaya Str., Saransk, Republic of Mordovia, Russia, 430005

kiryonok@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3456-9409НосковС. М.NoskovS. M.

доктор медицинских наук, заведующий кафедрой госпитальной терапии ФГБОУ ВО Ярославский медицинский университет Минздрава России; врач-терапевт ГБУЗ ЯО «КБ №3»

150000, Россия, г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5

150007, Россия, г. Ярославль, ул. Маяковского, д. 61

Doctor of Sciences (Medicine), Head of the Department of Hospital Therapy, Yaroslavl State Medical University; general practitioner, Clinical Hospital No. 3

5, Revolutionary Str., Yaroslavl, Russia, 150000

61, Mayakovsky Str., Yaroslavl, Russia, 150007

Noskov03@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-5056-374XТагановА. В.TaganovA. V.

доктор медицинских наук, профессор кафедры дерматовенерологии с курсом косметологии факультета непрерывного медицинского образования медицинского института 

117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6

Doctor of Sciences (Medicine), Professor of the Department of Dermatovenereology with a Course of Cosmetology of the Faculty of Continuous Medical Education

6, Miklukho-Maklay Str., Moscow, Russia, 117198

matis87177@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5998-4874БелыйП. А.BelyP. A.

кандидат медицинских наук, старший лаборант кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии 

127473, Россия, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1

Candidate of Sciences (Medicine), Senior Laboratory Assistant, Department of Propaedeutics of Internal Diseases and Gastroenterology

Bld. 1, 20, Delegatskaya Str., Moscow, Russia, 127473

pbely@ncpharm.ruФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва»РоссияNational Research Ogarev Mordovia State UniversityRussian FederationОбластное бюджетное учреждение здравоохранения «Ивановская клиническая больница имени Куваевых»РоссияIvanovo Clinical Hospital named after the KuvaevsRussian FederationОбластное государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Клиническая больница № 1»РоссияSmolensk clinical hospital No. 1Russian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Городская клиническая больница имени С.И. Спасокукоцкого Департамента здравоохранения города МосквыРоссияEvdokimov Moscow State Medical and Dental University; Spasokukotsky City Clinical HospitalRussian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Ярославской области «Клиническая больница № 3»РоссияYaroslavl State Medical University; Clinical Hospital No. 3Russian FederationФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов»РоссияPeoples’ Friendship University of RussiaRussian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияEvdokimov Moscow State Medical and Dental UniversityRussian Federation202230102022104371386Copyright © Балыкова Л.А., Селезнева Н.M., Горшенина Е.И., Шепелева О.И., Кириченко Н.В., Симакина Е.Н., Колонтарев К.Б., Пушкарь Д.Ю., Земсков Д.Н., Заславская К.Я., Носков С.М., Таганов А.В., Белый П.А., 20222022Балыкова Л.А., Селезнева Н.M., Горшенина Е.И., Шепелева О.И., Кириченко Н.В., Симакина Е.Н., Колонтарев К.Б., Пушкарь Д.Ю., Земсков Д.Н., Заславская К.Я., Носков С.М., Таганов А.В., Белый П.А.Balykova L.A., Selezneva N.M., Gorshenina E.I., Shepeleva O.I., Kirichenko N.V., Simakina E.N., Kolontarev K.B., Pushkar D.Y., Zemskov D.N., Zaslavskaya K.Y., Noskov S.M., Taganov A.V., Bely P.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmpharm.ru/jour/article/view/1167

В статье представлены данные открытого двухэтапного многоцентрового исследования по оценке эффективности и безопасности комбинированного препарата (фиксированная комбинация нирматрелвир 300 мг и ритонавир 100 мг) в комплексной терапии у пациентов с COVID-19.

Цель

Цель. Оценить безопасность, переносимость и фармакокинетические параметры фиксированной комбинации нирматрелвир 300 мг и ритонавир, 100 мг у здоровых добровольцев, эффективность и безопасность применения препарата в комплексной терапии в сравнении со стандартной терапией у пациентов с COVID-19.

Материал и методы

Материал и методы. Открытое двухэтапное многоцентровое клиническое исследование по оценке основных фармакокинетических параметров, безопасности, а также эффективности в отношении COVID-19 лекарственного препарата нирматрелвир 300 мг и ритонавир 100 мг (Скайвира® ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия) у взрослой популяции включало 2 этапа. На I этапе оценивалась безопасность, переносимость и фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев (старше 18 лет) с целью подтверждения их сопоставимости с литературными данными, известными для набора действующих веществ. На II этапе оценивалась эффективность и безопасность у пациентов с COVID-19. В рамках II этапа в исследовании участвовало 264 пациента (мужчины и женщины в возрасте от 18 до 80 лет), которые были распределены на две группы. Пациенты первой группы (n=132) получали исследуемый препарат (нирматрелвир 300 мг и ритонавир 100 мг) по 1 таблетке 2 раза в день с интервалом 12±2 ч в течение 5 дней в комплексе с патогенетической и симптоматической терапией. Пациенты второй группы (n=132) получали стандартную терапию в соответствии с утвержденными Временными методическими рекомендациями по профилактике и лечению новой коронавирусной инфекции, утвержденными Министерством здравоохранения Российской Федерации (Версия 15 от 22.02.2022).

Результаты

Результаты. За время исследования ни у одного пациента из группы (нирматрелвир + ритонавир) не наблюдалось перехода течения COVID-19 в более тяжелую степень в отличие от пациентов группы стандартной терапии. Среди участников исследования были пациенты с сопутствующими заболеваниями (68% от общей популяции), с факторами риска прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения и риска госпитализации (75% от общей популяции). В группе исследуемого препарата не было ни одного случая перехода COVID-19 в более тяжелую степень течения. К 6-му дню в группе (нирматрелвир + ритонавир) доля пациентов, достигших полного выздоровления, была больше в 2 раза и составляла 35,61% (p=0,0001), а доля пациентов с отрицательным анализом РНК к SARS-CoV-2 была на 20% выше, чем у группы сравнения и составила 82,58% (p=0,0001). Терапия фиксированной комбинацией (нирматрелвир + ритонавир) характеризуется благоприятным профилем безопасности, сопоставимым со стандартной терапией. Выявленные нежелательные реакции носили транзиторный характер и не требовали отмены терапии или изменения схемы лечения.

Заключение

Заключение. Фиксированная комбинация (нирматрелвир + ритонавир) характеризуется благоприятным профилем безопасности у пациентов с COVID-19, сопоставимым со стандартной терапией. Полученные данные свидетельствуют о клинической и фармакоэкономической целесообразности включения фиксированной комбинации нирматрелвира с ритонавиром в схему лечения COVID-19.

The article presents the data from an open, two-stage, multicenter study on the efficacy and safety evaluation of a combined drug (a fixed combination of nirmatrelvir 300 mg and ritonavir 100 mg) in the complex therapy in COVID-19 patients.

The aim of the study was to assess the safety, tolerability and pharmacokinetic parameters of the fixed combination of nirmatrelvir 300 mg and ritonavir 100 mg in healthy volunteers, the efficacy and safety assessment of the drug in the combination therapy compared with the standard therapy in COVID-19 patients.

Material and methods

Material and methods. An open two-stage multicenter clinical study to assess the main pharmacokinetic parameters, safety, and efficacy against COVID-19 of the drug nirmatrelvir 300 mg and ritonavir 100 mg combination (Skyvira® PROMOMED RUS LLC, Russia) in the adult population, included 2 stages. At stage 1, safety, tolerability and pharmacokinetic parameters were evaluated in healthy volunteers (over 18 years of age) in order to confirm their comparability with the literature data known for a set of active substances. Phase 2 assessed efficacy and safety in COVID-19 patients. As a part of the second stage, the study involved 264 patients (men and women aged 18 to 80 years), who had been divided into two groups. The first group patients (n=132) received the study drugs (nirmatrelvir 300 mg and ritonavir 100 mg) – 1 tablet twice a day with an interval of 12±2 hours for 5 days in combination with pathogenetic and symptomatic therapy. The second group patients (n=132) received standard therapy in accordance with the approved Temporary Guidelines for the Prevention and Treatment of Novel Coronavirus Infection (Version 15 dated February 22, 2022).

Results

Results. During the study, none of the patients from the (nirmatrelvir + ritonavir) group experienced a transition of the COVID-19 course to a heavier severity level, in contrast to the patients in the standard therapy group. The study participants included patients with comorbidities (68% of the general population), with risk factors for COVID-19 progression to a heavier severity level and the risk of hospitalization (75% of the general population). There were no cases of COVID-19 progression to a heavier severity level in the study drug group. By the 6th day, in the nirmatrelvir + ritonavir group, the proportion of the patients who had achieved a complete recovery was twice more and amounted to 35.61% (p=0.0001), and the proportion of the patients with a negative RNA analysis to SARS-CoV-2 was 20% higher than in the comparison group, and amounted to 82.58% (p=0.0001). The fixed nirmatrelvir + ritonavir combination therapy has a favorable safety profile comparable to the standard therapy. The identified adverse reactions were transient in nature and did not require discontinuation of therapy or changes in the treatment regimen.

Conclusion

Conclusion. The fixed nirmatrelvir + ritonavir combination has a favorable safety profile in COVID-19 patients, comparable to the standard therapy. The data obtained demonstrate a clinical and pharmacoeconomic feasibility of including the fixed (nirmatrelvir + ritonavir) combination in the COVID-19 treatment regimen.

коронавирусCOVID-19нирматрелвирритонавирСкайвира®нежелательные явленияcoronavirusCOVID-19nirmatrelvirritonavirSkyvira®adverse eventsКлиническое исследование проводилось при поддержке компании ООО «ПРОМОМЕД РУС». Спонсор не оказывал влияния на выбор материала для публикации, анализ и интерпретацию данных.The clinical study was carried out with the support of LLC PROMOMED RUS. The sponsor had no influence on the choice of material for publication, analysis and interpretation of the data.ReferencesTo K.K., Sridhar S., Chiu K.H., Hung D.L., Li X., Hung I.F., Tam A.R., Chung T.W., Chan J.F., Zhang A.J., Cheng V.C., Yuen K.Y. Lessons learned 1 year after SARS-CoV-2 emergence leading to COVID-19 pandemic // Emerg. Microbes. Infect. – 2021. – Vol. 10, No. 1. – P. 507–535. DOI: 10.1080/22221751.2021.1898291To KK, Sridhar S, Chiu KH, Hung DL, Li X, Hung IF, Tam AR, Chung TW, Chan JF, Zhang AJ, Cheng VC, Yuen KY. Lessons learned 1 year after SARS-CoV-2 emergence leading to COVID-19 pandemic. Emerg Microbes Infect. 2021 Dec;10(1):507–35. DOI: 10.1080/22221751.2021.1898291Tsang H.F., Chan L.W.C., Cho W.C.S., Yu A.C.S., Yim A.K.Y., Chan A.K.C., Ng L.P.W., Wong Y.K.E., Pei X.M., Li M.J.W., Wong S.C. An update on COVID-19 pandemic: the epidemiology, pathogenesis, prevention and treatment strategies // Expert. Rev. Anti. Infect. Ther. – 2021. – Vol. 19, No. 7. – P. 877–888. DOI: 10.1080/14787210.2021.1863146Tsang HF, Chan LWC, Cho WCS, Yu ACS, Yim AKY, Chan AKC, Ng LPW, Wong YKE, Pei XM, Li MJW, Wong SC. An update on COVID-19 pandemic: the epidemiology, pathogenesis, prevention and treatment strategies. Expert Rev Anti Infect Ther. 2021 Jul;19(7):877–88. DOI: 10.1080/14787210.2021.1863146Sreepadmanabh M., Sahu A.K., Chande A. COVID-19: Advances in diagnostic tools, treatment strategies, and vaccine development // J. Biosci. – 2020. – Vol. 45, No. 1. – Art. No. 148. DOI: 10.1007/s12038-020-00114-6Sreepadmanabh M, Sahu AK, Chande A. COVID-19: Advances in diagnostic tools, treatment strategies, and vaccine development. J Biosci. 2020;45(1):148. DOI: 10.1007/s12038-020-00114-6Wen W., Chen C., Tang J., Wang C., Zhou M., Cheng Y., Zhou X., Wu Q., Zhang X., Feng Z., Wang M., Mao Q. Efficacy and safety of three new oral antiviral treatment (molnupiravir, fluvoxamine and Paxlovid) for COVID-19:a meta-analysis // Ann. Med. – 2022. – Vol. 54, No. 1. – P. 516–523. DOI: 10.1080/07853890.2022.2034936. PMID: 35118917; PMCID: PMC8820829.Wen W, Chen C, Tang J, Wang C, Zhou M, Cheng Y, Zhou X, Wu Q, Zhang X, Feng Z, Wang M, Mao Q. Efficacy and safety of three new oral antiviral treatment (molnupiravir, fluvoxamine and Paxlovid) for COVID-19:a meta-analysis. Ann Med. 2022 Dec;54(1):516–23. DOI: 10.1080/07853890.2022.2034936Hung YP, Lee JC, Chiu CW, Lee CC, Tsai PJ, Hsu IL, Ko WC. Oral Nirmatrelvir/Ritonavir Therapy for COVID-19: The Dawn in the Dark? Antibiotics (Basel). 2022 Feb 9;11(2):220. DOI: 10.3390/antibiotics11020220Hung YP, Lee JC, Chiu CW, Lee CC, Tsai PJ, Hsu IL, Ko WC. Oral Nirmatrelvir/Ritonavir Therapy for COVID-19: The Dawn in the Dark? Antibiotics (Basel). 2022 Feb 9;11(2):220. DOI: 10.3390/antibiotics11020220Anka A.U., Tahir M.I., Abubakar S.D., Alsabbagh M., Zian Z., Hamedifar H., Sabzevari A., Azizi G. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): An overview of the immunopathology, serological diagnosis and management // Scand. J. Immunol. – 2021. – Vol. 93, No. 4. – Art. ID: e12998. DOI: 10.1111/sji.12998Anka AU, Tahir MI, Abubakar SD, Alsabbagh M, Zian Z, Hamedifar H, Sabzevari A, Azizi G. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): An overview of the immunopathology, serological diagnosis and management. Scand J Immunol. 2021 Apr;93(4):e12998. DOI: 10.1111/sji.12998Vangeel L., Chiu W., De Jonghe S., Maes P., Slechten B., Raymenants J., André E., Leyssen P., Neyts J., Jochmans D. Remdesivir, Molnupiravir and Nirmatrelvir remain active against SARS-CoV-2 Omicron and other variants of concern // Antiviral. Res. – 2022. – Vol. 198. – Art. ID: 105252. DOI: 10.1016/j.antiviral.2022.105252Vangeel L, Chiu W, De Jonghe S, Maes P, Slechten B, Raymenants J, André E, Leyssen P, Neyts J, Jochmans D. Remdesivir, Molnupiravir and Nirmatrelvir remain active against SARS-CoV-2 Omicron and other variants of concern. Antiviral Res. 2022 Feb;198:105252.Reina J., Iglesias C. Nirmatrelvir más ritonavir (Paxlovid) una potente combinación inhibidora de la proteasa 3CLpro del SARS-CoV-2 [Nirmatrelvir plus ritonavir (Paxlovid) a potent SARS-CoV-2 3CLpro protease inhibitor combination] // Rev. Esp. Quimioter. – 2022. – Vol. 35, No. 3. – P. 236–240. DOI: 10.37201/req/002.2022. SpanishDOI: 10.1016/j.antiviral.2022.105252Paxlovid for treatment of COVID-19 // Med. Lett. Drugs Ther. – 2022. – Vol. 64, No. 1642. – P. 9–10.Reina J, Iglesias C. Nirmatrelvir más ritonavir (Paxlovid) una potente combinación inhibidora de la proteasa 3CLpro del SARS-CoV-2 [Nirmatrelvir plus ritonavir (Paxlovid) a potent SARS-CoV-2 3CLpro protease inhibitor combination]. Rev Esp Quimioter. 2022 Jun;35(3):236–40. Spanish. DOI: 10.37201/req/002.2022Eng H., Dantonio A.L., Kadar E.P., Obach R.S., Di L., Lin J., Patel N.C., Boras B., Walker G.S., Novak J.J., Kimoto E., Singh R.S.P., Kalgutkar A.S. Disposition of Nirmatrelvir, an Orally Bioavailable Inhibitor of SARS-CoV-2 3C-Like Protease, across Animals and Humans // Drug. Metab. Dispos. – 2022. – Vol. 50, No. 5. – P. 576–590. DOI: 10.1124/dmd.121.000801Paxlovid for treatment of COVID-19. Med Lett Drugs Ther. 2022 Jan 24;64(1642):9–10.Buxeraud J., Faure S., Fougere É. Le nirmatrelvir-ritonavir (Paxlovid®), un traitement contre la Covid-19 [Nirmatrelvir/ritonavir (Paxlovid®), a treatment for Covid-19] // Actual Pharm. – 2022. – Vol. 61, No. 617. – P. 10–12. DOI: 10.1016/j.actpha.2022.05.002. FrenchEng H, Dantonio AL, Kadar EP, Obach RS, Di L, Lin J, Patel NC, Boras B, Walker GS, Novak JJ, Kimoto E, Singh RSP, Kalgutkar AS. Disposition of Nirmatrelvir, an Orally Bioavailable Inhibitor of SARS-CoV-2 3C-Like Protease, across Animals and Humans. Drug Metab Dispos. 2022 May;50(5):576–90. DOI: 10.1124/dmd.121.000801Saravolatz L.D., Depcinski S., Sharma M. Molnupiravir and Nirmatrelvir-Ritonavir: Oral COVID Antiviral Drugs // Clin. Infect. Dis. – 2022. – Art. ID: ciac180. DOI: 10.1093/cid/ciac180Buxeraud J, Faure S, Fougere É. Le nirmatrelvir-ritonavir (Paxlovid®), un traitement contre la Covid-19 [Nirmatrelvir/ritonavir (Paxlovid®), a treatment for Covid-19]. Actual Pharm. 2022 Jun;61(617):10–2. French. DOI: 10.1016/j.actpha.2022.05.002Wong C.K.H., Au I.C.H., Lau K.T.K., Lau E.H.Y., Cowling B.J., Leung G.M. Real-world effectiveness of molnupiravir and nirmatrelvir plus ritonavir against mortality, hospitalisation, and in-hospital outcomes among community-dwelling, ambulatory patients with confirmed SARS-CoV-2 infection during the omicron wave in Hong Kong: an observational study // Lancet. – 2022. – Vol. 400, No. 10359. – P. 1213–1222. DOI: 10.1016/S0140-6736(22)01586-0Saravolatz LD, Depcinski S, Sharma M. Molnupiravir and Nirmatrelvir-Ritonavir: Oral COVID Antiviral Drugs. Clin Infect Dis. 2022 Mar 4:ciac180. DOI: 10.1093/cid/ciac180Drożdżal S., Rosik J., Lechowicz K., Machaj F., Szostak B., Przybyciński J., Lorzadeh S., Kotfis K., Ghavami S., Łos M.J. An update on drugs with therapeutic potential for SARS-CoV-2 (COVID-19) treatment // Drug. Resist. Updat. – 2021. – Vol. 59. – Art. ID: 100794. DOI: 10.1016/j.drup.2021.100794Wong CKH, Au ICH, Lau KTK, Lau EHY, Cowling BJ, Leung GM. Real-world effectiveness of molnupiravir and nirmatrelvir plus ritonavir against mortality, hospitalisation, and in-hospital outcomes among community-dwelling, ambulatory patients with confirmed SARS-CoV-2 infection during the omicron wave in Hong Kong: an observational study. Lancet. 2022 Oct 8;400(10359):1213–22. DOI: 10.1016/S0140-6736(22)01586-0Rubin E.J., Baden L.R. The Potential of Intentional Drug Development // N. Engl. J. Med. – 2022. – Vol. 386, No. 15. – P. 1463–1464. DOI: 10.1056/NEJMe2202160Drożdżal S, Rosik J, Lechowicz K, Machaj F, Szostak B, Przybyciński J, Lorzadeh S, Kotfis K, Ghavami S, Łos MJ. An update on drugs with therapeutic potential for SARS-CoV-2 (COVID-19) treatment. Drug Resist Updat. 2021 Dec;59:100794. DOI: 10.1016/j.drup.2021.100794Hammond J., Leister-Tebbe H., Gardner A., Abreu P., Bao W., Wisemandle W., Baniecki M., Hendrick V.M., Damle B., Simón-Campos A., Pypstra R., Rusnak J.M.; EPIC-HR Investigators. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19 // N. Engl. J. Med. – 2022. – Vol. 386, No. 15. – P. 1397–1408. DOI: 10.1056/NEJMoa2118542Rubin EJ, Baden LR. The Potential of Intentional Drug Development. N Engl J Med. 2022 Apr 14;386(15):1463–4. DOI: 10.1056/NEJMe2202160Vassilopoulos A., Mylonakis E. In patients with COVID-19 at risk for severe disease, nirmatrelvir + ritonavir reduced hospitalization or death // Ann. Intern. Med. – 2022. – Vol. 175, No. 6. – Art. ID: JC63. DOI: 10.7326/J22-0038Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, Abreu P, Bao W, Wisemandle W, Baniecki M, Hendrick VM, Damle B, Simón-Campos A, Pypstra R, Rusnak JM; EPIC-HR Investigators. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med. 2022 Apr 14;386(15):1397–408. DOI: 10.1056/NEJMoa2118542Sacks H.S. In nonhospitalized, unvaccinated adults with COVID-19, molnupiravir reduced hospitalization or death at 29 d // Ann. Intern. Med. – 2022. – Vol. 175, No. 4. – Art. ID: JC40. DOI: 10.7326/J22-0017Vassilopoulos A, Mylonakis E. In patients with COVID-19 at risk for severe disease, nirmatrelvir + ritonavir reduced hospitalization or death. Ann Intern Med. 2022 Jun;175(6):JC63. DOI: 10.7326/J22-0038Najjar-Debbiny R., Gronich N., Weber G., Khoury J., Amar M., Stein N., Goldstein L.H., Saliba W. Effectiveness of Paxlovid in Reducing Severe COVID-19 and Mortality in High Risk Patients // Clin. Infect. Dis. – 2022. – Art. ID: ciac443. DOI: 10.1093/cid/ciac443Sacks HS. In nonhospitalized, unvaccinated adults with COVID-19, molnupiravir reduced hospitalization or death at 29 d. Ann Intern Med. 2022 Apr;175(4):JC40. DOI: 10.7326/J22-0017Lee J.T., Yang Q., Gribenko A., Perrin B.S. Jr., Zhu Y., Cardin R., Liberator P.A., Anderson A.S., Hao L. Genetic Surveillance of SARS-CoV-2 Mpro Reveals High Sequence and Structural Conservation Prior to the Introduction of Protease Inhibitor Paxlovid // mBio. – 2022. – Vol. 13, No. 4. – Art. ID: e0086922. DOI: 10.1128/mbio.00869-22Najjar-Debbiny R, Gronich N, Weber G, Khoury J, Amar M, Stein N, Goldstein LH, Saliba W. Effectiveness of Paxlovid in Reducing Severe COVID-19 and Mortality in High Risk Patients. Clin Infect Dis. 2022 Jun 2:ciac443. DOI: 10.1093/cid/ciac443Greasley S.E., Noell S., Plotnikova O., Ferre R., Liu W., Bolanos B., Fennell K., Nicki J., Craig T., Zhu Y., Stewart A.E., Steppan C.M. Structural basis for the in vitro efficacy of nirmatrelvir against SARS-CoV-2 variants // J. Biol. Chem. – 2022. – Vol. 298, No. 6. – Art. ID: 101972. DOI: 10.1016/j.jbc.2022.101972Lee JT, Yang Q, Gribenko A, Perrin BS Jr, Zhu Y, Cardin R, Liberator PA, Anderson AS, Hao L. Genetic Surveillance of SARS-CoV-2 Mpro Reveals High Sequence and Structural Conservation Prior to the Introduction of Protease Inhibitor Paxlovid. mBio. 2022 Aug 30;13(4):e0086922. DOI: 10.1128/mbio.00869-22Lamb Y.N. Nirmatrelvir Plus Ritonavir: First Approval // Drugs. – 2022. – Vol. 82, No. 5. – P. 585–591. DOI: 10.1007/s40265-022-01692-5. Erratum in: Drugs. – 2022. – Vol. 82, No. 9. – Art. ID: 1025.Greasley SE, Noell S, Plotnikova O, Ferre R, Liu W, Bolanos B, Fennell K, Nicki J, Craig T, Zhu Y, Stewart AE, Steppan CM. Structural basis for the in vitro efficacy of nirmatrelvir against SARS-CoV-2 variants. J Biol Chem. 2022 Jun;298(6):101972. DOI: 10.1016/j.jbc.2022.101972Fishbane S., Hirsch J.S., Nair V. Special Considerations for Paxlovid Treatment Among Transplant Recipients With SARS-CoV-2 Infection // Am. J. Kidney. Dis. – 2022. – Vol. 79, No. 4. – P. 480–482. DOI: 10.1053/j.ajkd.2022.01.001Lamb YN. Nirmatrelvir Plus Ritonavir: First Approval. Drugs. 2022 Apr;82(5):585-591. DOI: 10.1007/s40265-022-01692-5. Erratum in: Drugs. 2022 Jun;82(9):1025.Arbel R., Wolff Sagy Y., Hoshen M., Battat E., Lavie G., Sergienko R., Friger M., Waxman J.G., Dagan N., Balicer R., Ben-Shlomo Y., Peretz A., Yaron S., Serby D., Hammerman A., Netzer D. Nirmatrelvir Use and Severe Covid-19 Outcomes during the Omicron Surge // N. Engl. J. Med. – 2022. DOI: 10.1056/NEJMoa2204919Fishbane S, Hirsch JS, Nair V. Special Considerations for Paxlovid Treatment Among Transplant Recipients With SARS-CoV-2 Infection. Am J Kidney Dis. 2022 Apr;79(4):480–2. DOI: 10.1053/j.ajkd.2022.01.001Marzi M., Vakil M.K., Bahmanyar M., Zarenezhad E. Paxlovid: Mechanism of Action, Synthesis, and In Silico Study // Biomed. Res. Int. – 2022. – Vol. 2022. – Art. ID: 7341493. DOI: 10.1155/2022/7341493Arbel R, Wolff Sagy Y, Hoshen M, Battat E, Lavie G, Sergienko R, Friger M, Waxman JG, Dagan N, Balicer R, Ben-Shlomo Y, Peretz A, Yaron S, Serby D, Hammerman A, Netzer D. Nirmatrelvir Use and Severe Covid-19 Outcomes during the Omicron Surge. N Engl J Med. 2022 Aug 24. DOI: 10.1056/NEJMoa2204919Agarwal A., Rochwerg B., Lamontagne F., Siemieniuk R.A., Agoritsas T., Askie L., Lytvyn L., Leo Y.S., Macdonald H., Zeng L., Amin W., Barragan F.A.J., Bausch F.J., Burhan E., Calfee C.S., Cecconi M., Chanda D., Dat V.Q., De Sutter A., Du B., Freedman S., Geduld H., Gee P., Gotte M., Harley N., Hashimi M., Hunt B., Jehan F., Kabra S.K., Kanda S., Kim Y.J., Kissoon N., Krishna S., Kuppalli K., Kwizera A., Lado Castro-Rial M., Lisboa T., Lodha R., Mahaka I., Manai H., Mino G., Nsutebu E., Preller J., Pshenichnaya N., Qadir N., Relan P., Sabzwari S., Sarin R., Shankar-Hari M., Sharland M., Shen Y., Ranganathan S.S., Souza J.P., Stegemann M., Swanstrom R., Ugarte S., Uyeki T., Venkatapuram S., Vuyiseka D., Wijewickrama A., Tran L., Zeraatkar D., Bartoszko J.J., Ge L., Brignardello-Petersen R., Owen A., Guyatt G., Diaz J., Kawano-Dourado L., Jacobs M., Vandvik P.O. A living WHO guideline on drugs for covid-19 // BMJ. – 2020. – Vol. 370. – Art. ID: m3379. DOI: 10.1136/bmj.m3379. Update in: BMJ. – 2020. – Vol. 371. – Art. ID: m4475. Update in: BMJ. – 2021. – Vol. 372. – Art. ID: n860. Update in: BMJ. – 2021. – Vol. 374. – Art. ID: n1703. Update in: BMJ. – 2021. – Vol. 374. – Art. ID: n2219. Erratum in: BMJ. – 2022. – Vol. 377. – Art. ID: o1045.Marzi M, Vakil MK, Bahmanyar M, Zarenezhad E. Paxlovid: Mechanism of Action, Synthesis, and In Silico Study. Biomed Res Int. 2022 Jul 7;2022:7341493. DOI: 10.1155/2022/7341493Чуланов В.П., Пушкарь Д.Ю., Горелов А.В., Балыкова Л.А., Лиознов Д.А., Дмитриев А.С., Колонтарев К.Б., Малявин А.Г., Будневский А.В., Эсауленко Е.В., Пшеничная Н.Ю., Омарова Х.Г., Таганов А.В., Петров В.А. Заключение экспертов. Новые возможности этиотропной терапии коронавирусной инфекции // Инфекционные болезни. – 2022. – Т. 20, № 2. – С. 120–122. DOI: 10.20953/1729-9225-2022-2-119-121Agarwal A, Rochwerg B, Lamontagne F, Siemieniuk RA, Agoritsas T, Askie L, Lytvyn L, Leo YS, Macdonald H, Zeng L, Amin W, Barragan FAJ, Bausch FJ, Burhan E, Calfee CS, Cecconi M, Chanda D, Dat VQ, De Sutter A, Du B, Freedman S, Geduld H, Gee P, Gotte M, Harley N, Hashimi M, Hunt B, Jehan F, Kabra SK, Kanda S, Kim YJ, Kissoon N, Krishna S, Kuppalli K, Kwizera A, Lado Castro-Rial M, Lisboa T, Lodha R, Mahaka I, Manai H, Mino G, Nsutebu E, Preller J, Pshenichnaya N, Qadir N, Relan P, Sabzwari S, Sarin R, Shankar-Hari M, Sharland M, Shen Y, Ranganathan SS, Souza JP, Stegemann M, Swanstrom R, Ugarte S, Uyeki T, Venkatapuram S, Vuyiseka D, Wijewickrama A, Tran L, Zeraatkar D, Bartoszko JJ, Ge L, Brignardello-Petersen R, Owen A, Guyatt G, Diaz J, Kawano-Dourado L, Jacobs M, Vandvik PO. A living WHO guideline on drugs for covid-19. BMJ. 2020 Sep 4;370:m3379. doi: 10.1136/bmj.m3379. Update in: BMJ. 2020 Nov 19;371:m4475. Update in: BMJ. 2021 Mar 31;372:n860. Update in: BMJ. 2021 Jul 6;374:n1703. Update in: BMJ. 2021 Sep 23;374:n2219. Erratum in: BMJ. 2022 Apr 25;377:o1045.Chulanov VP, Pushkar DYu, Gorelov AV, Balykova LA, Lioznov DA, Dmitriev AS, Kolontarev KB, Malyavin AG, Budnevsky AV, Esaulenko EV, Pshenichnaya NYu, Omarova HG, Taganov AV, Petrov VA. [Expert opinion. New possibilities of etiotropic therapy for coronavirus infection]. Infectious diseases. 2022;20(2):120–2. DOI: 10.20953/1729-9225-2022-2-120-122. RussianChulanov VP, Pushkar DYu, Gorelov AV, Balykova LA, Lioznov DA, Dmitriev AS, Kolontarev KB, Malyavin AG, Budnevsky AV, Esaulenko EV, Pshenichnaya NYu, Omarova HG, Taganov AV, Petrov VA. [Expert opinion. New possibilities of etiotropic therapy for coronavirus infection]. Infectious diseases. 2022;20(2):120–2. DOI: 10.20953/1729-9225-2022-2-120-122. Russian

The authors declare that there are no conflicts of interest present.