pmedpharmФармация и фармакологияPharmacy & Pharmacology2307-92662413-2241Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - branch of Volgograd State Medical Univer10.19163/2307-9266-2022-10-4-387-399pmedpharm-1168Research ArticleФАРМАКОЛОГИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯPHARMACOLOGY AND CLINICAL PHARMACOLOGYСИНЕРГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ПРЕПАРАТА С КООРДИНАЦИОННЫМ КОМПЛЕКСОМ ТРИМЕТИЛГИДРАЗИНИЯ ПРОПИОНАТА И ЭТИЛМЕТИЛГИДРОКСИПИРИДИНА СУКЦИНАТА НА ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ОБМЕН И ДЫХАНИЕ КЛЕТКИSYNERGIC EFFECT OF PREPARATION WITH COORDINATION COMPLEX “TRIMETHYDRAZINIUM PROPIONATE+ETHYMTH METHYLHYDROXYPIRIDINE SUCCINATE” ON ENERGY METABOLISM AND CELL RESPIRATIONhttps://orcid.org/0000-0002-9198-8661ЖуравлеваМ. В.ZhuravlevaM. V.

доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет); заместитель начальника научного отдела клинической фармакологии Института исследований и разработок ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России

127051, Россия, г. Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2

119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Doctor of Sciences (Medicine), Professor, Professor of the Department of Clinical Pharmacology and Propaedeutics of Internal Diseases, Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Deputy Head of the Scientific Department of Clinical Pharmacology, Scientific Center for Expertise of Medicinal Products

Bldg. 2, 8, Petrovsky Blvd., Moscow, Russia, 127051

Bld. 2, 8, Trubetskaya Str., Moscow, Russia, 119991

mvzhuravleva@mai.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6867-5376ГрановскаяМ. В.GranovskayaM. V.

адьюнкт профессора Института системной биологии Университетского колледжа Дублина

D04 V1W8, Ирландия, Белфилд, Дублин, 4

Associate Professor, Institute of Systems Biology of University College Dublin

4, Dublin, Belfield, Ireland, D04 V1W8

mgranovsk@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-7348-9412ЗаславскаяК. Я.ZaslavskayaK. Ya.

ассистент кафедры биологической и фармацевтической химии с курсом организации и управления фармацией Медицинского института

430005, Россия, Республика Мордовия, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68

Assistant of the Department of Biological and Pharmaceutical Chemistry with the course of organization and management of pharmacy

68, Bolshevistskaya Str., Saransk, Republic of Mordovia, Russia, 430005

kiryonok@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0826-4177КазаишвилиЮ. Г.KazaishviliYu. G.

кандидат биологических наук, ассистент кафедры фармакологии 

170100, Россия, г. Тверь, ул. Советская, д. 4

Candidate of Sciences (Biology), Assistant Professor, Department of Pharmacology

4, Sovetskaya Str., Tver, Russia, 170100

ykaza@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7251-8744ЩербаковаВ. С.ScherbakovaV. S.

кандидат биологических наук, ассистент кафедры фармакологии 

170100, Россия, г. Тверь, ул. Советская, д. 4

Candidate of Sciences (Biology), Assistant Professor, Department of Pharmacology

4, Sovetskaya Str., Tver, Russia, 170100

Victoria_kaptar@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1173-8153Андреев-АндриевскийА. А.Andreev-AndrievskiyA. A.

руководитель отдела исследований на животных

123007, Россия, г. Москва, Хорошевское шоссе, д. 76А

Head of Animal Research

76A, Khoroshevskoe Hwy, Moscow, Russia, 123007

 

aaa@mitotech.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5595-8182ПоздняковД. И.PozdnyakovD. I.

кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии

357532, Россия, г. Пятигорск, пр-т Калинина, д. 11

Candidate of Sciences (Pharmacy), Associate Professor of the Department of Pharmacology with a Course of Clinical Pharmacology

11, Kalinin Ave., Pyatigorsk, Russia, 357532

pozdniackow.dmitry@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4047-6201ВысокихМ. Ю.VyssokikhM. Yu.

кандидат биологических наук, заведующий лабораторией молекулярных механизмов старения

119992, Россия, г. Москва, Ленинские горы, д. 1, стр. 40

Candidate of Sciences (Biology), Head of the Laboratory of Molecular Mechanisms of Aging, A.N. Belozersky Institute of Physico-Chemical Biology

Bldg. 40, 1, Leninskie Gory, Moscow, Russia, 119234

mikhail.vyssokikh@gmail.comФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)РоссияScientific Center for Expertise of Medicinal Products Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian FederationИнститут системной биологии, Университетский колледж ДублинаИрландияInstitute of Systems Biology of University College DublinIrelandФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва»РоссияNational Research Ogarev Mordovia State UniversityRussian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Тверской государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияTver State Medical UniversityRussian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Тверской государственный медицинский университет Минздрава РоссииРоссияTver State Medical UniversityRussian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр Российской Федерации Институт медико-биологических проблем Российской академии наукРоссияInstitute for Biomedical Problems of the Russian Academy of SciencesRussian FederationПятигорский медико-фармацевтический институт – филиал федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияPyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute – branch of Volgograd State Medical UniversityRussian FederationГосударственное учреждение «Научно-исследовательский институт физико-химической биологии имени А.Н. Белозерского» Московского государственного университета имени М.В. ЛомоносоваРоссияA.N. Belozersky Institute of Physico-Chemical Biology of Moscow State University named after M.V. LomonosovRussian Federation202231102022104387399Copyright © Журавлева М.В., Грановская М.В., Заславская К.Я., Казаишвили Ю.Г., Щербакова В.С., Андреев-Андриевский А.А., Поздняков Д.И., Высоких М.Ю., 20222022Журавлева М.В., Грановская М.В., Заславская К.Я., Казаишвили Ю.Г., Щербакова В.С., Андреев-Андриевский А.А., Поздняков Д.И., Высоких М.Ю.Zhuravleva M.V., Granovskaya M.V., Zaslavskaya K.Y., Kazaishvili Y.G., Scherbakova V.S., Andreev-Andrievskiy A.A., Pozdnyakov D.I., Vyssokikh M.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmpharm.ru/jour/article/view/1168

В статье представлены результаты in vitro исследования оценки синергического действия препарата лекарственного препарата на основе координационного комплекса этилметилгидроксипиридина сукцината и триметилгидразиния пропионата на энергетический обмен и дыхание клетки.

Целью данного исследования являлась оценка митохондриально-направленного действия метаболического и антиоксидантного лекарственного средства на основе янтарно-кислого координационного комплекса с триметилгидразинием в отношении оптимизации энергообмена в клетках в условиях оксидативного стресса, а также на фоне ишемических процессов.

Материалы и методы

Материалы и методы. Исследование действия гидросукцинатного комплекса компонентов препарата Брейнмакс® проводили на изолированных митохондриях печени мыши. В процессе исследования оценивали потенциал митохондрий, скорость генерации в ходе дыхания перекиси водорода, а также скорость дыхания: а) нестимулированного малатом и пируватом, б) стимулированного малатом и пируватом (субстраты комплекса I), сукцинатом (субстрат комплекса II), в) на фоне блокады начального участка электрон-транспортной цепи ротеноном, г) при блокаде фосфорилирования олигомицином, д) на фоне вызванного FCCP разобщения и е) при заблокированном цианидом комплексе IV (цитохром С оксидазе).

Результаты

Результаты. Было показано, что янтарно-кислый координационный комплекс с триметилгидразинием, являющийся действующим началом лекарственного препарата Брейнмакс®, значимо снижал трансмембранный потенциал митохондрий (IC50=197±5 µM), по сравнению с широко применяемыми препаратами этилметилгидроксипиридина сукцинатом и мельдонием, что облегчает перенос продуцируемых АТФ в клетку и сохраняет жизнедеятельность митохондрий даже в условиях стресса. При исследовании дыхания митохондрий, стимулированном субстратами комплекса I (НАДФ-коэнзимQ-оксидоредуктазы), пирувата и малата, изучаемый препарат приводил к более выраженному росту потребления кислорода с IC50=75±6 µМ. При оценке влияния комплекса на продукцию митохондриями АТФ, наиболее выраженное действие наблюдалось при добавлении изучаемого комплекса, что свидетельствовало о разобщении дыхания и окислительного фосфорилирования при данных концентрациях исследуемых соединений. При оценке влияния комплекса на продукцию изолированными митохондриями перекиси водорода, было показано значимое снижение продукции перекиси в пробах, содержащих комплекс триметилгидразиния пропионата и ЭМГПС.

Заключение

Заключение. По совокупности полученных результатов можно предполагать, что выгодная конформация фармакофорных групп координационного комплекса этилметилгидроксипиридина сукцината и триметилгидрозиния пропионата в составе лекарственного препарата Брейнмакс® приводит к синергетическому взаимодействию и более выраженному фармакологическому воздействию на клетки-мишени. Данный комплекс обеспечивает стабилизацию митохондриальной функции, интенсификацию выработки энергии аденозинтрифосфата и оптимизацию энергетических процессов в клетке, снижает выраженность оксидативного стресса и устраняет нежелательные эффекты ишемически-гипоксического повреждения тканей.

The article presents the results of an in vitro study of the synergetic effect evaluation of the combined preparation based on coordination complex ethylmethylhydroxypyridine succinate and trimethylhydrazinium propionate on energy metabolism and cell respiration.

The aim of the study was to evaluate the mitochondria-directed action of the metabolic and antioxidant preparation based on succinic acid coordination complex with trimethylhydrazinium in relation to optimizing the energy metabolism in the cells under the oxidative stress conditions, as well as against the background of ischemic processes.

Materials and methods

Materials and methods. The study of the hydroxysuccinate complex effect of the drug Brainmax® components was carried out on isolated mouse liver mitochondria. In the course of the study, the potential of mitochondria, the generation rate of hydrogen peroxide during the respiration, the respiration rate were evaluated in the following positions: a) unstimulated by malate and pyruvate, b) stimulated by malate and pyruvate (complex I substrates), by succinate (complex II substrates), c) against the background of the initial section of the electron transport chain blockade by rotenone, d) in phosphorylation blockade by oligomycin, e) against the background of the FCCP-induced uncoupling, and f) in cyanide-blocked complex IV (cytochrome C oxidase).

Results

Results. It has been shown that the succinic acid coordination complex with trimethylhydrazinium, which is the active principle of the Brainmax® drug, significantly reduced the transmembrane potential of mitochondria (IC50=197±5 µM), compared with the widely used preparations of ethylmethylhydroxypyridine succinate and trimethylhydrazinium propionate, which facilitates the transfer of the produced ATP into the cell and preserves a vital activity of mitochondria even under stress. In the study of the mitochondrial respiration stimulated by the substrates of complex I (NADP-coenzyme Q-oxidoreductase), pyruvate and malate, the studied drug led to a more pronounced increase in the oxygen consumption with IC50=75±6 µМ. When evaluating the effect of the complex on the production of ATP by mitochondria, the most pronounced effect was observed with the addition of studied complex, which indicated to the uncoupling of respiration and oxidative phosphorylation at the given concentrations of the studied compounds. When assessing the effect of the complex on the production of hydrogen peroxide by isolated mitochondria, a significant decrease in the peroxide production was shown in the samples containing the complex of trimethylhydrazinium propionate and EMHPS.

Conclusion

Conclusion. Based on totality of the results obtained, it can be assumed that a favorable conformation of the pharmacophore groups of ethylmethylhydroxypyridine succinate and trimethylhydrozinium propionate coordination complex included in the composition of Brainmax® leads to a synergetic interaction and more pronounced pharmacological effects on target cells. This complex provides stabilization of a mitochondrial function, intensification of the adenosine triphosphate energy production and the optimization of energy processes in the cell, reduces the severity of the oxidative stress and eliminates undesirable effects of an ischemic-hypoxic tissue damage.

этилметилгидроксипиридина сукцинаттриметилгидразиния пропионатянтарно-кислый координационный комплекс с триметилгидразиниемгидроксисукцинатный комплекс с триметилгидразиниеммитохондриидыханиеоксидативный стресспродукция перекисиethylmethylhydroxypyridine succinatetrimethylhydrazinium propionatesuccinic acid coordination complex with trimethylhydraziniumhydroxysuccinate complex with trimethylhydraziniummitochondriabreathoxidative stressperoxide productionИсследование проводилось при поддержке компании ООО «ПРОМОМЕД РУС». Спонсор не оказывал влияния на выбор материала для публикации, анализ и интерпретацию данных.The study was conducted with the support of PROMOMED RUS LLC. The sponsor had no influence on the choice of material for publication, analysis and interpretation of the data.ReferencesMui D., Zhang Y. Mitochondrial scenario: roles of mitochondrial dynamics in acute myocardial ischemia/reperfusion injury // J. Recept. Signal. Transduct. Res. – 2021. – Vol. 41, No. 1. – P. 1–5. DOI: 10.1080/10799893.2020.1784938Mui D, Zhang Y. Mitochondrial scenario: roles of mitochondrial dynamics in acute myocardial ischemia/reperfusion injury. J Recept Signal Transduct Res. 2021 Feb;41(1):1–5. DOI: 10.1080/10799893.2020.1784938.Johnson J., Mercado-Ayon E., Mercado-Ayon Y., Dong Y.N., Halawani S., Ngaba L., Lynch D.R. Mitochondrial dysfunction in the development and progression of neurodegenerative diseases // Arch. Biochem. Biophys. – 2021. – Vol. 702. – Art. ID:108698. DOI: 10.1016/j.abb.2020.108698Johnson J, Mercado-Ayon E, Mercado-Ayon Y, Dong YN, Halawani S, Ngaba L, Lynch DR. Mitochondrial dysfunction in the development and progression of neurodegenerative diseases. Arch Biochem Biophys. 2021 May 15;702:108698. DOI: 10.1016/j.abb.2020.108698Воронков А.В., Поздняков Д.И., Нигарян С.А., Хури Е.И., Мирошниченко К.А., Сосновская А.В., Олохова Е.А. Оценка респирометрической функции митохондрий в условиях патологий различного генеза // Фармация и фармакология. – 2019. – Т. 7, № 1. – С. 20–31. DOI: 10.19163/2307-9266-2019-7-1-20-31Voronkov AV, Pozdnyakov DI, Nigaryan SA, Khouri EI, Miroshnichenko KA, Sosnovskaya AV, Olokhova EA. Evaluation of the mitochondria respirometric function in the conditions of pathologies of various geneses. Pharmacy & Pharmacology. 2019;7(1):20–31. DOI:10.19163/2307-9266-2019-7-1-20-31Hernandez-Resendiz S., Prunier F., Girao H., Dorn G., Hausenloy D.J.; EU-CARDIOPROTECTION COST Action (CA16225). Targeting mitochondrial fusion and fission proteins for cardioprotection // J. Cell. Mol. Med. – 2020. – Vol. 24, No. 12. – P. 6571–6585. DOI: 10.1111/jcmm.15384Hernandez-Resendiz S, Prunier F, Girao H, Dorn G, Hausenloy DJ; EU-CARDIOPROTECTION COST Action (CA16225). Targeting mitochondrial fusion and fission proteins for cardioprotection. J Cell Mol Med. 2020 Jun;24(12):6571–85. DOI: 10.1111/jcmm.15384Dia M., Gomez L., Thibault H., Tessier N., Leon C., Chouabe C., Ducreux S., Gallo-Bona N., Tubbs E., Bendridi N., Chanon S., Leray A., Belmudes L., Couté Y., Kurdi M., Ovize M., Rieusset J., Paillard M. Reduced reticulum-mitochondria Ca2+ transfer is an early and reversible trigger of mitochondrial dysfunctions in diabetic cardiomyopathy // Basic. Res. Cardiol. – 2020. – Vol. 115, No. 6. – Art. No. 74. DOI: 10.1007/s00395-020-00835-7Dia M, Gomez L, Thibault H, Tessier N, Leon C, Chouabe C, Ducreux S, Gallo-Bona N, Tubbs E, Bendridi N, Chanon S, Leray A, Belmudes L, Couté Y, Kurdi M, Ovize M, Rieusset J, Paillard M. Reduced reticulum-mitochondria Ca2+ transfer is an early and reversible trigger of mitochondrial dysfunctions in diabetic cardiomyopathy. Basic Res Cardiol. 2020 Nov 30;115(6):74. DOI: 10.1007/s00395-020-00835-7Wang P., Xu S., Xu J., Xin Y., Lu Y., Zhang H., Zhou B., Xu H., Sheu S.S., Tian R., Wang W. Elevated MCU Expression by CaMKIIδB Limits Pathological Cardiac Remodeling // Circulation. – 2022. – Vol. 145, No. 14. – P. 1067–1083. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055841Wang P, Xu S, Xu J, Xin Y, Lu Y, Zhang H, Zhou B, Xu H, Sheu SS, Tian R, Wang W. Elevated MCU Expression by CaMKIIδB Limits Pathological Cardiac Remodeling. Circulation. 2022 Apr 5;145(14):1067–83. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055841Wolf P., Schoeniger A., Edlich F. Pro-apoptotic complexes of BAX and BAK on the outer mitochondrial membrane // Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell. Res. – 2022. – Vol. 1869, No. 10. – Art. ID: 119317. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2022Wolf P, Schoeniger A, Edlich F. Pro-apoptotic complexes of BAX and BAK on the outer mitochondrial membrane. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2022 Oct;1869(10):119317. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2022.119317Marchi S., Guilbaud E., Tait S.W.G., Yamazaki T., Galluzzi L. Mitochondrial control of inflammation // Nat. Rev. Immunol. – 2022. – P. 1–15. DOI: 10.1038/s41577-022-00760-xMarchi S, Guilbaud E, Tait SWG, Yamazaki T, Galluzzi L. Mitochondrial control of inflammation. Nat Rev Immunol. 2022 Jul 25:1–15. DOI: 10.1038/s41577-022-00760-xKafkova A., Trnka J. Mitochondria-targeted compounds in the treatment of cancer // Neoplasma. – 2020. – Vol. 67, No. 3. – P. 450–460. DOI: 10.4149/neo_2020_190725N671Kafkova A, Trnka J. Mitochondria-targeted compounds in the treatment of cancer. Neoplasma. 2020 May;67(3):450–60. DOI: 10.4149/neo_2020_190725N671Zhu Y., Luo M., Bai X., Li J., Nie P., Li B., Luo P. SS-31, a Mitochondria-Targeting Peptide, Ameliorates Kidney Disease // Oxid. Med. Cell Longev. – 2022. – Vol. 2022. – Art. ID: 1295509. DOI: 10.1155/2022/1295509Zhu Y, Luo M, Bai X, Li J, Nie P, Li B, Luo P. SS–31, a Mitochondria-Targeting Peptide, Ameliorates Kidney Disease. Oxid Med Cell Longev. 2022 Jun 6;2022:1295509. DOI: 10.1155/2022/1295509Chouchani E.T., Pell V.R., Gaude E., Aksentijević D., Sundier S.Y., Robb E.L., Logan A., Nadtochiy S.M., Ord E.N.J., Smith A.C., Eyassu F., Shirley R., Hu C.H., Dare A.J., James A.M., Rogatti S., Hartley R.C., Eaton S., Costa A.S.H., Brookes P.S., Davidson S.M., Duchen M.R., Saeb-Parsy K., Shattock M.J., Robinson A.J., Work L.M., Frezza C., Krieg T., Murphy M.P. Ischaemic accumulation of succinate controls reperfusion injury through mitochondrial ROS // Nature. – 2014. – Vol. 515, No. 7527. – P. 431–435. DOI: 10.1038/nature13909Chouchani ET, Pell VR, Gaude E, Aksentijević D, Sundier SY, Robb EL, Logan A, Nadtochiy SM, Ord ENJ, Smith AC, Eyassu F, Shirley R, Hu CH, Dare AJ, James AM, Rogatti S, Hartley RC, Eaton S, Costa ASH, Brookes PS, Davidson SM, Duchen MR, Saeb-Parsy K, Shattock MJ, Robinson AJ, Work LM, Frezza C, Krieg T, Murphy MP. Ischaemic accumulation of succinate controls reperfusion injury through mitochondrial ROS. Nature. 2014 Nov 20;515(7527):431–5. DOI: 10.1038/nature13909Wang D., Liu F., Yang W., Sun Y., Wang X., Sui X., Yang J., Wang Q., Song W., Zhang M., Xiao Z., Wang T., Wang Y., Luo Y. Meldonium Ameliorates Hypoxia-Induced Lung Injury and Oxidative Stress by Regulating Platelet-Type Phosphofructokinase-Mediated Glycolysis // Front. Pharmacol. – 2022. – Vol. 13. – Art. ID: 863451. DOI: 10.3389/fphar.2022.863451Wang D, Liu F, Yang W, Sun Y, Wang X, Sui X, Yang J, Wang Q, Song W, Zhang M, Xiao Z, Wang T, Wang Y, Luo Y. Meldonium Ameliorates Hypoxia-Induced Lung Injury and Oxidative Stress by Regulating Platelet-Type Phosphofructokinase-Mediated Glycolysis. Front Pharmacol. 2022 Apr 5;13:863451. DOI: 10.3389/fphar.2022.863451Dedkova E.N., Seidlmayer L.K., Blatter L.A. Mitochondria-mediated cardioprotection by trimetazidine in rabbit heart failure // J. Mol. Cell. Cardiol. – 2013. – Vol. 59. – P. 41–54. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2013.01.016Dedkova EN, Seidlmayer LK, Blatter LA. Mitochondria-mediated cardioprotection by trimetazidine in rabbit heart failure. J Mol Cell Cardiol. 2013 Jun;59:41–54. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2013.01.016. Epub 2013 Feb 4Балыкова Л.А., Ивянский С.А., Самошкина Е.С., Чигинева К.Н., Варлашина К.А., Плешков С.А. Стимуляторы работоспособности в спортивной медицине: многообразие выбора и влияния на здоровье // Consilium Medicum. Педиатрия. – 2017. – № 4. – С. 78–83.Balykova LA, Ivyanskiy SA, Samoshkina ES, Chiginyova KN, Varlashina KA, Pleshkov SA. [The banned drugs in sport and cardiovascular system]. Consilium Medicum, Pediatrics. 2017;4:78–83. RussianGörgens C., Guddat S., Dib J., Geyer H., Schänzer W., Thevis M. Mildronate (Meldonium) in professional sports – monitoring doping control urine samples using hydrophilic interaction liquid chromatography – high resolution/high accuracy mass spectrometry // Drug Test. Anal. – 2015. – Vol. 7, No. 11–12. – P. 973–979. DOI: 10.1002/dta.1788Görgens C, Guddat S, Dib J, Geyer H, Schänzer W, Thevis M. Mildronate (Meldonium) in professional sports – monitoring doping control urine samples using hydrophilic interaction liquid chromatography – high resolution/high accuracy mass spectrometry. Drug Test Anal. 2015 Nov-Dec;7(11–12):973–9. DOI: 10.1002/dta.1788Wikstrom M.K. Proton pump coupled to cytochrome c oxidase in mitochondria // Nature. – 1977. – Vol. 266, No. 5599. – P. 271–273. DOI: 10.1038/266271a0Wikstrom MK. Proton pump coupled to cytochrome c oxidase in mitochondria. Nature. 1977 Mar 17;266(5599):271–3. DOI: 10.1038/266271a0Стаценко М.Е., Шилина Н.Н., Туркина С.В. Применение мельдония в комплексном лечении больных с сердечной недостаточностью в раннем постинфарктном периоде // Терапевтический архив. – 2014. – Т. 86. – №. 4. – С. 30–35.Statsenko ME, Shilina NN, Turkina SV. [Use of meldonium in the combination treatment of patients with heart failure in the early post-infarction period]. Terapevticheskii Arkhiv. 2014;86(4):30 35. RussianТанашян М.М., Раскуражев А.А., Заславская К.Я., Кузнецова П.И., Меркулова И.Ю. Новые возможности нейропротективной терапии пациентов в остром и раннем восстановительном периоде ишемического инсульта // Терапевтический архив. – 2022. – Т. 94. – № 6. – C. 748–755. DOI: 10.26442/00403660.2022.06.201743Tanashyan MM, Raskurazhev AA, Zaslavskaya KI, Kuznetsova PI, Merkulova IY. New opportunities for neuroprotective therapy of patients in the acute and early recovery period of ischemic stroke. Terapevticheskii arkhiv. 2022;94(6):748–55. DOI: 10.26442/00403660.2022.06.201743Патент РФ № 2527519. Мягкие катионные митохондриальные разобщители. Авторы: Скулачев В.П., Скулачев М.В., Зиновкин Р.А., Северин Ф.Ф.,Russian Federation Patent No. 2527519. [Soft cationic mitochondrial uncouplers]. Authors: Skulachev VP, Skulachev MV, Zinovkin RA, Severin F, Antonenko YuN, Zorov DB, Plotnikov EYu, Isaev NK, Silachev DN, Knorre DA. Patent owner LLC Mitotech. 2011. Publication No. WO/2011/162633. RussianАнтоненко Ю.Н., Зоров Д.Б., Плотников Е.Ю., Исаев Н.К., Силачёв Д.Н., Кнорре Д.А. Патентообладатель ООО «Митотех». 2011. № публикации WO/2011/162633.Blaikie FH, Brown SE, Samuelsson LM, Brand MD, Smith RA, Murphy MP. Targeting dinitrophenol to mitochondria: limitations to the development of a self-limiting mitochondrial protonophore. Biosci Rep. 2006 Jun;26(3):231–43. DOI: 10.1007/s10540-006-9018-8Blaikie F.H., Brown S.E., Samuelsson L.M., Brand M.D., Smith R.A., Murphy M.P. Targeting dinitrophenol to mitochondria: limitations to the development of a self-limiting mitochondrial protonophore // Biosci. Rep. – 2006. – Vol. 26, No. 3. – P. 231–243. DOI: 10.1007/s10540-006-9018-8Jespersen NR, Yokota T, Støttrup NB, Bergdahl A, Paelestik KB, Povlsen JA, Dela F, Bøtker HE. Pre-ischaemic mitochondrial substrate constraint by inhibition of malate-aspartate shuttle preserves mitochondrial function after ischaemia-reperfusion. J Physiol. 2017 Jun 15;595(12):3765–80. DOI: 10.1113/JP273408Jespersen N.R., Yokota T., Støttrup N.B., Bergdahl A., Paelestik K.B., Povlsen J.A., Dela F., Bøtker H.E. Pre-ischaemic mitochondrial substrate constraint by inhibition of malate-aspartate shuttle preserves mitochondrial function after ischaemia-reperfusion // J. Physiol. – 2017. – Vol. 595, No. 12. – P. 3765–3780. DOI: 10.1113/JP273408Wang D, Liu F, Yang W, Sun Y, Wang X, Sui X, Yang J, Wang Q, Song W, Zhang M, Xiao Z, Wang T, Wang Y, Luo Y. Meldonium Ameliorates Hypoxia-Induced Lung Injury and Oxidative Stress by Regulating Platelet-Type Phosphofructokinase-Mediated Glycolysis. Frontiers in pharmacology. 2022;13:863451. DOI: 10.3389/fphar.2022.863451Wang D., Liu F., Yang W., Sun Y., Wang X., Sui X., Yang J., Wang Q., Song W., Zhang M., Xiao Z., Wang T., Wang Y., Luo Y. Meldonium Ameliorates Hypoxia-Induced Lung Injury and Oxidative Stress by Regulating Platelet-Type Phosphofructokinase-Mediated Glycolysis // Frontiers in pharmacology. – 2022. – Vol. 1. – Art. ID: 863451. DOI: 10.3389/fphar.2022.863451Voronkov AV, Pozdnyakov DI, Nigaryan SA. Сerebroprotective effect of some phenolic acids under conditions of experimental brain ischemia. Pharmacy & Pharmacology. 2019;7(6):332–9. DOI: 10.19163/2307-9266-2019-7-6-332-338Воронков А.В., Поздняков Д.И., Нигарян С.А. Церебропротективное действие некоторых фенолокислот в условиях экспериментальной ишемии головного мозга // Фармация и фармакология. – 2019 – Т. 7. № 6. – С. 332-339. DOI: 10.19163/2307-9266-2019-7-6-332-338Sun Y, Zhang Y, Cheng B, Dong Y, Pan C, Li T, Xie Z. Glucose may attenuate isoflurane-induced caspase-3 activation in H4 human neuroglioma cells. Anesth Analg. 2014 Dec;119(6):1373–80. DOI: 10.1213/ANE.0000000000000383Sun Y., Zhang Y., Cheng B., Dong Y., Pan C., Li T., Xie Z. Glucose may attenuate isoflurane-induced caspase-3 activation in H4 human neuroglioma cells // Anesth. Analg. – 2014. – Vol. 119, No. 6. – P. 1373–1380. DOI: 10.1213/ANE.0000000000000383Sarkar S, Mondal J. Mechanistic Insights on ATP’s Role as a Hydrotrope. J Phys Chem B. 2021 Jul 22;125(28):7717–31. DOI: 10.1021/acs.jpcb.1c03964Sarkar S., Mondal J. Mechanistic Insights on ATP’s Role as a Hydrotrope // J. Phys. Chem. B. – 2021. – Vol. 125, No. 28. – P. 7717–7731. DOI: 10.1021/acs.jpcb.1c03964Franco-Iborra S, Vila M, Perier C. The Parkinson Disease Mitochondrial Hypothesis: Where Are We at? Neuroscientist. 2016 Jun;22(3):266–77. DOI: 10.1177/1073858415574600Franco-Iborra S., Vila M., Perier C. The Parkinson Disease Mitochondrial Hypothesis: Where Are We at? // Neuroscientist. – 2016. – Vol. 22, No. 3. – P. 266–277. DOI: 10.1177/107385841557460025761946.Franco-Iborra S., Vila M., Perier C. The Parkinson Disease Mitochondrial Hypothesis: Where Are We at? // Neuroscientist. – 2016. – Vol. 22, No. 3. – P. 266–277. DOI: 10.1177/107385841557460025761946.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.