pmedpharmФармация и фармакологияPharmacy & Pharmacology2307-92662413-2241Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - branch of Volgograd State Medical Univer10.19163/2307-9266-2022-10-6-515-524pmedpharm-1217Research ArticleОБЗОРЫ, ЛЕКЦИИREVIEWS, LECTURESОСОБЕННОСТИ СТРАТЕГИИ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ ЖИЗНЕСПОСОБНЫХ КЛЕТОК КОЖИFEATURES OF QUALITY CONTROL STRATEGY FOR DRUGS BASED ON VIABLE SKIN CELLShttps://orcid.org/0000-0002-9555-1950РачинскаяО. А.RachinskayaO. A.

кандидат биологических наук, ведущий эксперт, ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России

127051, Россия, г. Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2

Candidate of Sciences (Biology), Leading Expert, Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products

Bldg 2, 8, Petrovsky Blvd., Moscow, Russia, 127051

Rachinskaya@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9585-3545МельниковаЕ. В.MelnikovaE. V.

кандидат биологических наук, начальник лаборатории биомедицинских клеточных продуктов, ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России

127051, Россия, г. Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2

Candidate of Sciences (Biology), Head of the Laboratory of Biomedical Cellular Products, Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products

Bldg 2, 8, Petrovsky Blvd., Moscow, Russia, 127051

MelnikovaEV@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4891-973XМеркуловВ. А.MerkulovV. A.

доктор медицинских наук, профессор, заместитель генерального директора ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России по экспертизе лекарственных средств

127051, Россия, г. Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2

Doctor of Sciences (Medicine), Professor, Deputy Director General, Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products

Bldg 2, 8, Petrovsky Blvd., Moscow, Russia, 127051

Merculov@expmed.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian Federation202212022023106515524Copyright © Рачинская О.А., Мельникова Е.В., Меркулов В.А., 20232023Рачинская О.А., Мельникова Е.В., Меркулов В.А.Rachinskaya O.A., Melnikova E.V., Merkulov V.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmpharm.ru/jour/article/view/1217Цель

Цель. Изучение международного опыта обеспечения качества препаратов на основе клеток кожи с целью выявления особенностей стратегии их контроля качества при разработке, производстве, а также при экспертной оценке качества в рамках процедуры государственной регистрации в РФ.

Материалы и методы

Материалы и методы. В статье приведен анализ материалов, представленных в экспертных отчетах регуляторных органов США и Японии, а также на официальных сайтах производителей, в обзорных и научных работах по исследованию структуры и свойств тканеинженерных аналогов кожи.

Результаты

Результаты. Производство препаратов, содержащих клетки кожи человека, сопряжено с такими рисками, как возможность загрязнения продукта инфекционными агентами при использовании материалов животного происхождения, фидерных клеток, клеток донора или в процессе производства; небольшой объем биопсийного материала; сложность трехмерной структуры препаратов при комбинировании клеток с носителем; непрерывность процесса производства и небольшой срок хранения продукта. Контроль сырья и материалов, создание банков клеток, использование фидерных клеток животных только из аттестованных банков, внутрипроизводственный контроль и тестирование препарата при выпуске в соответствии с требованиями спецификации на готовый продукт позволяют получить продукт с воспроизводимым качеством. Спецификация должна содержать сведения о подлинности, безопасности и активности продукта. Для каждого препарата выбор подходов для оценки качества индивидуален и зависит от его состава и механизма действия.

Заключение

Заключение. Особенности стратегии контроля качества препаратов на основе клеток кожи человека заключаются в проведении контрольных мероприятий с целью получения надлежащего качества клеточного (жизнеспособность, стерильность, подлинность, активность и другие) и неклеточного (физико-химических свойств носителя) компонентов или целого графта (бионагрузка, барьерные свойства). Подходы и методы для определения активности должны выбираться индивидуально для каждого продукта и отражать число, жизнеспособность и подлинность клеток, пролиферативную и секреторную способность клеточного компонента.

The aim of the study was to research the international experience in quality assurance of the products based on skin cells in order to identify the features of the quality control strategy in the development, production, as well as during an expert quality assessment as a part of the state registration procedure in the Russian Federation.

Materials and methods

Materials and methods. The article provides an analysis of the materials presented in the assessment reports of the USA and Japanese regulatory authorities, as well as on the official websites of manufacturers, in review and scientific papers on the study of the structure and properties of tissue-engineered skin analogs.

Results

Results. The manufacture of products containing human skin cells is associated with such risks as the possibility of contamination of the preparation with infective agents transmitted by materials of the animal origin, feeder cells, donor cells, or during the manufacturing process; a small amount of biopsy materials; a complexity of a three-dimensional product structure when combining cells with a scaffold; continuity of the manufacture process and a short product expiry date. The raw materials and reagents control, the creation of cell banks, using animal feeder cells only from qualified cell banks, an in-process control and release testing in accordance with the requirements of the finished product specification, make it possible to obtain a preparation with a reproducible quality. The specification should contain information about the identity, safety and potency of the product. For each preparation, the choice of approaches for assessing the quality is individual and depends on its composition and mode of action.

Conclusion

Conclusion. The features of the quality control strategy for the drugs based on human skin cells, consist in the implementation of control measures in order to obtain a proper quality of cellular (viability, sterility, identity, potency, et al) and non-cellular (physico-chemical scaffold properties) components or the whole graft (bioburden, barrier properties). The approaches and methods for determining the potency should be selected individually for each product and reflect the number, viability and identity of cells, a proliferative activity and secretable ability of the cellular component.

эквиваленты кожикератиноцитыфибробласты кожиорганические и синтетические носителиконтроль качества препаратапоказатели качестваskin substitutekeratinocytesskin fibroblastsorganic and synthetic scaffoldsproduct quality controlquality attributesРабота выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 056-00052-23-00 на проведение прикладных научных исследований (государственный учет НИР № 121021800098-4).The work was carried out within the framework of the state task of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products of the Ministry of Health of Russia No. 056-00052-23-00 for applied scientific research (State Registration of Research Work No. 121021800098-4).ReferencesLoyd C., Besse J., Boyce S. Controlled-rate freezing to regulate the structure of collagen-glycosaminoglycan scaffolds in engineered skin substitutes // J. Biomed. Mater. Res. Part B Appl. Biomater. – 2015. – Vol. 103, No. 4. – P. 832–840. DOI:10.1002/jbm.b.33253Loyd C, Besse J, Boyce S. Controlled-rate freezing to regulate the structure of collagen-glycosaminoglycan scaffolds in engineered skin substitutes. J Biomed Mater Res. Part B Appl. Biomater. 2015;103(4):832–40. DOI:10.1002/jbm.b.33253Mahjour S.B., Fu X., Yang X., Fong J., Sefat F., Wang H. Rapid creation of skin substitutes from human skin cells and biomimetic nanofibers for acute full-thickness wound repair // Burns. – 2015. – Vol. 41, No. 8. – P. 1764–1774. DOI:10.1016/j.burns.2015.06.011Mahjour SB, Fu X, Yang X, Fong J, Sefat F, Wang H. Rapid creation of skin substitutes from human skin cells and biomimetic nanofibers for acute full-thickness wound repair. Burns. 2015;41(8):1764–74. DOI:10.1016/j.burns.2015.06.011Wang Y., Xu R., Luo G., Lei Q., Shu Q., Yao Z., Li H., Zhou J., Tan J., Yang S., Zhan R., He W., Wu J. Biomimetic fibroblast-loaded artificial dermis with «sandwich» structure and designed gradient pore sizes promotes wound healing by favoring granulation tissue formation and wound re-epithelialization // Acta Biomater. – 2016. – Vol. 30. – P. 246–257. DOI:10.1016/j.actbio.2015.11.035Wang Y, Xu R, Luo G, Lei Q, Shu Q, Yao Z, Li H, Zhou J, Tan J, Yang S, Zhan R, He W, Wu J. Biomimetic fibroblast-loaded artificial dermis with «sandwich» structure and designed gradient pore sizes promotes wound healing by favoring granulation tissue formation and wound re-epithelialization. Acta Biomater. 2016;30:246–57. DOI:10.1016/j.actbio.2015.11.035Ter Horst B., Chouhan G., Moiemen N.S., Grover L.M. Advances in keratinocyte delivery in burn wound care // Adv. Drug Deliv. Rev. – 2018. – Vol. 123. – P. 18–32. DOI:10.1016/j.addr.2017.06.012.Ter Horst B, Chouhan G, Moiemen NS, Grover LM. Advances in keratinocyte delivery in burn wound care. Adv Drug Deliv Rev. 2018;123:18–32. DOI:10.1016/j.addr.2017.06.012.Zhong S.P., Zhang Y.Z., Lim C.T. Tissue scaffolds for skin wound healing and dermal reconstruction // Wiley Interdiscip. Rev. Nanomed Nanobiotechnol. – 2010. – Vol. 2, No. 5. – P. 510–525. DOI:10.1002/wnan.100Zhong SP, Zhang YZ, Lim CT. Tissue scaffolds for skin wound healing and dermal reconstruction. Wiley Interdiscip Rev. Nanomed Nanobiotechnol. 2010;2(5):510–25. DOI:10.1002/wnan.100Блинова М.И., Юдинцева Н.М., Александрова О.И., Баллюзек М.Ф., Хабарова И.Г., Маркин С.М., Чагунова О.Л. Клинический опыт заживления трофических язв с использованием клеточного продукта «Эквивалент дермальный» // Здоровье – основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения. – 2015. – № 2. – С. 690–694.Blinova IM, Udintsev NM, Aleksandrova OI, Ballyuzek MF, Khabarova IG, Markin SM, Chagunava OL. Clinical experience healing of venous ulcers with the use of a cellular product “The dermal equivalent ED”. Zdorove – osnova chelovecheskogo potenciala: problemy i puti ih resheniya. 2015;2:690–4. RussianSun B.K., Siprashvili Z., Khavari P.A. Advances in skin grafting and treatment of cutaneous wounds // Science. – 2014. – Vol. 346, No. 6212. – P. 941–945. DOI:10.1126/science.1253836Sun BK, Siprashvili Z, Khavari PA. Advances in skin grafting and treatment of cutaneous wounds. Science. 2014;346(6212):941–5. DOI:10.1126/science.1253836Fernandes S., Vyas C., Lim P., Pereira R.F., Virós A., Bártolo P. 3D Bioprinting: An Enabling Technology to Understand Melanoma // Cancers (Basel). – 2022. – Vol. 14, No. 14. – P. 3535. DOI:10.3390/cancers14143535Fernandes S, Vyas C, Lim P, Pereira RF, Virós A, Bártolo P. 3D Bioprinting: An Enabling Technology to Understand Melanoma. Cancers (Basel). 2022;14(14): 3535. DOI:10.3390/cancers14143535Shoji-Pietraszkiewicz A., Sakamoto M., Katsube M., Ogino S., Tsuge I., Yamanaka H., Arata J., Morimoto N. Treatment of giant congenital melanocytic nevi with cultured epithelial autografts: clinical and histopathological analysis // Regen. Ther. – 2021. – Vol. 18. – P. 1–6. DOI:10.1016/j.reth.2021.02.003.Shoji-Pietraszkiewicz A, Sakamoto M, Katsube M, Ogino S, Tsuge I, Yamanaka H, Arata J, Morimoto N. Treatment of giant congenital melanocytic nevi with cultured epithelial autografts: clinical and histopathological analysis. Regen Ther. 2021;18:1–6. DOI:10.1016/j.reth.2021.02.003Orgill D.P., Butler C., Regan J.F., Barlow M.S., Yannas I.V., Compton C.C. Vascularized collagen-glycosaminoglycan matrix provides a dermal substrate and improves take of cultured epithelial autografts // Plast. Reconstr. Surg. – 1998. – Vol. 102. – P. 423–429. DOI:10.1097/00006534-199808000-00020Orgill DP, Butler C, Regan JF, Barlow MS, Yannas IV, Compton CC. Vascularized collagen-glycosaminoglycan matrix provides a dermal substrate and improves take of cultured epithelial autografts. Plast Reconstr Surg. 1998;102:423–9. DOI:10.1097/00006534-199808000-00020Jones I., Currie L., Martin R. A guide to biological skin substitutes // Br. J. Plast. Surg. – 2002. – Vol. 55. – P. 185–193. DOI:10.1054/bjps.2002.3800Jones I, Currie L, Martin R. A guide to biological skin substitutes. Br J Plast Surg. 2002;55:185–93. DOI:10.1054/bjps.2002.3800Tonello C., Vindigni V., Zavan B., Abatangelo S., Abatangelo G., Brun P., Cortivo R. In vitro reconstruction of an endothelialized skin substitute provided with a microcapillary network using biopolymer scaffolds // FASEB J. – 2005. – Vol. 19. – P. 1546–1548. DOI:10.1096/fj.05-3804fjeTonello C, Vindigni V, Zavan B, Abatangelo S, Abatangelo G, Brun P, Cortivo R. In vitro reconstruction of an endothelialized skin substitute provided with a microcapillary network using biopolymer scaffolds. FASEB J. 2005;19:1546–8. DOI:10.1096/fj.05-3804fjeDezutter-Dambuyant C., Black A., Bechetoille N., Bouez C., Maréchal S., Auxenfans C., Cenizo V., Pascal P., Perrier E., Damour O. Evolutive skin reconstructions: From the dermal collagen-glycosaminoglycan-chitosane substrate to an immunocompetent reconstructed skin // Biomed. Mater. Eng. – 2006. – Vol. 16, Suppl. 4. – P. 85–94.Dezutter-Dambuyant C, Black A, Bechetoille N, Bouez C, Maréchal S, Auxenfans C, Cenizo V, Pascal P, Perrier E, Damour O. Evalutive skin reconstructions: From the dermal collagen-glycosaminoglycan-chitosane substrate to an immunocompetent reconstructed skin. Biomed Mater Eng. 2006;16(4 Suppl):S85–94.Lee J.H., Kim J.E., Kim B.J., Cho K.H. In vitro phototoxicity test using artificial skin with melanocytes // Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. – 2007. – Vol. 23. – P. 73–80. DOI:10.1111/j.1600-0781.2007.00279.xLee JH, Kim JE, Kim BJ, Cho KH. In vitro phototoxicity test using artificial skin with melanocytes. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2007;23:73–80.Prodinger C.M., Reichelt J., Bauer J.W., Laimer M. Current and Future Perspectives of Stem Cell Therapy in Dermatology // Ann. Dermatol. – 2017. – Vol. 29. – P. 667–687. DOI:10.5021/ad.2017.29.6.667DOI:10.1111/j.1600-0781.2007.00279.xMorimoto N., Saso Y., Tomihata K., Taira T., Takahashi Y., Ohta M., Suzuki S. Viability and function of autologous and allogeneic fibroblasts seeded in dermal substitutes after implantation // J. Surg. Res. – 2005. – Vol. 125. – P. 56–67. DOI:10.1016/j.jss.2004.11.012Prodinger CM, Reichelt J, Bauer JW, Laimer M. Current and Future Perspectives of Stem Cell Therapy in Dermatology. Ann Dermatol. 2017;29:667–87. DOI:10.5021/ad.2017.29.6.667Linares-Gonzalez L., Rodenas-Herranz T., Campos F., Ruiz-Villaverde R., Carriel V. Basic Quality Controls Used in Skin Tissue Engineering // Life. – 2021. – Vol. 11. – Art. ID: 1033. DOI:10.3390/life11101033Morimoto N, Saso Y, Tomihata K, Taira T, Takahashi Y, Ohta M, Suzuki S. Viability and function of autologous and allogeneic fibroblasts seeded in dermal substitutes after implantation. J Surg Res. 2005;125: 56–67. DOI:10.1016/j.jss.2004.11.012Николаева Е.Д. Биополимеры для клеточной и тканевой инженерии // Журнал сибирского федерального университета. Серия: Биология. – 2014. – Т. 7. – С. 222–233.Linares-Gonzalez L, Rodenas-Herranz T, Campos F, Ruiz-Villaverde R, Carriel V. Basic Quality Controls Used in Skin Tissue Engineering. Life. 2021;11:1033.Shevchenko R.V., James S.L., James S.E. A review of tissue-engineered skin bioconstructs available for skin reconstruction // J. R. Soc. Interface. – 2010. – Vol. 7, No. 43. – P. 229–258. DOI:10.1098/rsif.2009.0403.DOI:10.3390/life11101033.Мелешина А.В., Быстрова А.С., Роговая О.С., Воротеляк Е.А., Васильев А.В., Загайнова Е.В. Тканеинженерные конструкты кожи и использование стволовых клеток для создания кожных эквивалентов (Обзор) // Современные технологии в медицине – 2017. – Т. 9, № 1. – С. 198–218. DOI:10.17691/stm2017.9.1.24.21Nikolaeva ЕD. Biopolymers for Tissue Engineering. Journal of Siberian Federal University. Biology. 2014;7:222-233. RussianМельникова Е.В., Меркулова О.А., Борисевич И.В., Меркулов В.А. От клеточных технологий к биомедицинским клеточным продуктам: опыт использования препаратов на основе жизнеспособных клеток человека Российской Федерации // Цитология. – 2018. – Т. 60, № 4. – C. 231–240. DOI:10.31116/tsitol.2018.04.01Shevchenko RV, James SL, James SE. A review of tissue-engineered skin bioconstructs available for skin reconstruction. J R Soc Interface. 2010;7(43):229–58. DOI:10.1098/rsif.2009.0403Vodiakova M.A., Sayfutdinova A.R., Melnikova E.V., Goryaev A.A., Sadchikova N.P., Gegechkori V.I., Merkulov V.A. Production of biomedical cell products: requirements for the quality of donor material and excipients of animal origin (review) // RSC Med. Chem. – 2020. – Vol. 11, No. 3. – P. 349–357. DOI:10.1039/c9md00529cMeleshina AV, Bystrova AS, Rogovaya OS, Vorotelyak EA, Vasiliev AV, Zagaynova EV. Skin Tissue-Engineering Constructs and Stem Cells Application for the Skin Equivalents Creation (Review). Modern Technologies in Medicine. 2017;9(1):198–218. DOI:10.17691/stm2017.9.1.24.21. RussianAleynik D.Ya, Zagaynova E.V., Egorikhina M.N., Charykova I.N., Rogovaya O.S., Rubtsova Yu.P., Popova A.N., Vorotelyak E.A. Methods for Assessing the Quality of Biomedical Cell Products for Skin Replacement // CTM. – 2019. – Vol. 11, No. 4. – P. 34–41.Melnikova EV, Merkulova OV, Borisevich IV, Merkulov VA. From cellular technologies to biomedical cell products: practice in the use of drugs based on viable human cells in the Russian Federation. Cytology. 2018;60(4):231–40. DOI:10.31116/tsitol.2018.04.01. RussianEgorikhina M.N., Aleynik D.Ya., Rubtsova Y.P., Levin G.Ya., Charykova I.N., Semenycheva L.L., Bugrova M.L., Zakharychev E.A. Hydrogel scaffolds based on blood plasma cryoprecipitate and collagen derived from various sources: Structural, mechanical and biological characteristics // Bioactive Materials. – 2019. – Vol. 4. – P. 334–345. DOI:10.1016/j.bioactmat.2019.10.003Vodiakova MA, Sayfutdinova AR, Melnikova EV, Goryaev AA, Sadchikova NP, Gegechkori VI, Merkulov VA. Production of biomedical cell products: requirements for the quality of donor material and excipients of animal origin (review). RSC Med Chem. 2020;11(3):349–57. DOI:10.1039/c9md00529cКоролева Т.А. Клеточные технологии в лечении детей с глубокими ожогами кожи (обзор литературы) // Российский вестник детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии. – 2013. Т. 3, № 3. – C. 35–42.Aleynik DYa, Zagaynova EV, Egorikhina MN, Charykova IN, Rogovaya OS, Rubtsova YuP, Popova AN, Vorotelyak EA. Methods for Assessing the Quality of Biomedical Cell Products for Skin Replacement. CTM. 2019;11(4):34–41.Costa-Almeida R., Soares R., Granja P.L. Fibroblasts as maestros orchestrating tissue regeneration // J. Tissue Eng. Regen. Med. – 2018. – Vol. 12, No. 1. – P. 240–251. DOI:10.1002/term.2405Egorikhina MN, Aleynik DYa, Rubtsova YP, Levin GYa, Charykova IN, Semenycheva LL, Bugrova ML, Zakharychev EA. Hydrogel scaffolds based on blood plasma cryoprecipitate and collagen derived from various sources: Structural, mechanical and biological characteristics. Bioactive Materials. 2019;4:334–45. DOI:10.1016/j.bioactmat.2019.10.003Петручук Е.М., Шалунова Н.В., Олефир Ю.В., Борисевич И.В., Перекрест В.В., Шевцов В.А., Рукавишников А.В., Хантимирова Л.М. Культуры клеток в заместительной терапии // БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. – 2017. – Т. 17, № 4. – С. 197–204.Koroleva ТА. The use of cellular technology in treatment of children with deep burns (review of the literature). Rossijskij vestnik detskoj hirurgii, anesteziologii i reanimatologii. 2013;3(3)35–42.Lootens L., Brusselaers N., Beele H., Monstrey S. Keratinocytes in the treatment of severe burn injury: an update // Int. Wound J. – 2013. – Vol. 10, No. 1. – P. 6–12. DOI:10.1111/j.1742-481X.2012.01083.xCosta-Almeida R, Soares R, Granja PL. Fibroblasts as maestros orchestrating tissue regeneration. J Tissue Eng Regen Med. 2018;12(1) 240–51. DOI:10.1002/term.2405Van Drongelen V., Danso M.O., Mulder A., Miereme A., van Smeden J., Bouwstra J.A., El Ghalbzouri A. Barrier Properties of an N/TERT-Based Human Skin Equivalent // Tissue Eng. Part A. – 2014. – Vol. 20, No. 21–22. – P. 3041–3049. DOI:10.1089/ten.tea.2014.0011Petruchuk EM, Shalunova NV, Olefir YuV, Borisevich IV, Perekrest VV, Shevtsov VA, Rukavishnikov AV, Khantimirova LM. Cell cultures in replacement therapy. Biopreparaty. Profilaktika, diagnostika, lečenie. 2017;17(4):197–204.Lootens L, Brusselaers N, Beele H, Monstrey S. Keratinocytes in the treatment of severe burn injury: an update. Int Wound J. 2013;10(1)6–12. DOI:10.1111/j.1742-481X.2012.01083.xLootens L, Brusselaers N, Beele H, Monstrey S. Keratinocytes in the treatment of severe burn injury: an update. Int Wound J. 2013;10(1)6–12. DOI:10.1111/j.1742-481X.2012.01083.xVan Drongelen V, Danso MO, Mulder A, Miereme A, van Smeden J, Bouwstra JA, El Ghalbzouri A. Barrier Properties of an N/TERT-Based Human Skin Equivalent. Tissue Eng. Part A. 2014;20(21–22):3041–9. DOI:10.1089/ten.tea.2014.0011Van Drongelen V, Danso MO, Mulder A, Miereme A, van Smeden J, Bouwstra JA, El Ghalbzouri A. Barrier Properties of an N/TERT-Based Human Skin Equivalent. Tissue Eng. Part A. 2014;20(21–22):3041–9. DOI:10.1089/ten.tea.2014.0011

The authors declare that there are no conflicts of interest present.