pmedpharmФармация и фармакологияPharmacy & Pharmacology2307-92662413-2241Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - branch of Volgograd State Medical Univer10.19163/2307-9266-2023-11-1-62-71pmedpharm-1259Research ArticleФАРМАКОЛОГИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯPHARMACOLOGY AND CLINICAL PHARMACOLOGYИсследование биоэквивалентности воспроизведенного препарата нирматрелвира у здоровых добровольцевBioequivalence study of generic nirmatrelvir in healthy volunteershttps://orcid.org/0000-0002-6645-9397ОсешнюкР. А.OseshnyukR. A.

главный исследователь, заместитель управляющего ООО «НИЦ Эко-безопасность».

196143, Россия, г. Санкт-Петербург, пр. Юрия Гагарина, д. 65

Principal Investigator, Deputy Manager of Eco-Safety Scientific Research Center.

65, Yuri Gagarin Ave., St. Petersburg, Russia, 196143

rao81@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5719-0787НикифороваА. Г.NikiforovaA. G.

руководитель отдела биоаналитики ООО «Экзактэ Лабс».

117246, Россия, г. Москва, Научный пр-д, 20, стр. 2

head of the Bioanalytics Department of Exacte Labs. 

Bldg 2, 20, Nauchny driveway, Moscow, Russia, 117246

aiyyna.nikiforova@exactelabs.comhttps://orcid.org/0000-0003-1074-5551БородулеваА. Ю.BorodulevaA. Yu.

старший химик-аналитик ООО «Экзактэ Лабс»

117246, Россия, г. Москва, Научный пр-д, 20, стр. 2

Senior Analytical Chemist of Exacte Labs. 

Bldg 2, 20, Nauchny driveway, Moscow, Russia, 117246

anna.boroduleva@exactelabs.comhttps://orcid.org/0000-0003-3634-596XСоболевП. Д.SobolevP. D.

заведующий лабораторией биоаналитики ООО «Экзактэ Лабс».

117246, Россия, г. Москва, Научный пр-д, 20, стр. 2

head of the laboratory of bioanalytics of Exacte Labs. 

Bldg 2, 20, Nauchny driveway, Moscow, Russia, 117246

pavel.sobolev@exactelabs.comhttps://orcid.org/0000-0002-5785-7297ЛесничукС. А.LesnichukS. A.

кандидат биологических наук, доцент кафедры биологической химии ФГАОУ «Первый МГМУ им. Сеченова» Минздрава России.

119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Candidate of Sciences (Biology), Associate Professor of the Biological Chemistry Department, First Moscow State Medical University.

Bldg 2, 8, Trubetskaya Str., Moscow, Russia, 119991

lesnichuk_s_a@staff.sechenov.ruhttps://orcid.org/0009-0006-0558-8159ГаряевБ. Б.GaryaevB. B.

студент 4-го курса института фармации им. А.П. Нелюбина ФГАОУ «Первый МГМУ им. Сеченова» Минздрава России.

119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

4th year student of the Institute of Pharmacy n. a. A.P. Nelyubina, First Moscow State Medical University.

Bldg 2, 8, Trubetskaya Str., Moscow, Russia, 119991

garyaev_b_b@student.sechenov.ruhttps://orcid.org/0009-0003-5739-4610АбрамоваА. А.AbramovaA. A.

аспирант медицинского института, ФГАОУ ВО РУДН.

125009, Россия, г. Москва, Брюсов пер., д. 21

post-graduate student of Peoples’ Friendship University of Russia. 

21, Bryusov driveway, Moscow, Russia, 125009

1032172704@pfur.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8934-8884МозговаяВ. Г.MozgovayaV. G.

научный советник департамента доклинической и клинической разработки АО «Р-Фарм»

123154, Россия, г. Москва, ул. Берзарина, д. 19, корп. 1

 

Scientific Advisor of the preclinical and Clinical Development Department, R-Pharm group. 

Bldg 1, 19, Berzarin Str., Moscow, Russia, 123154

mozgovay@rpharm.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8735-7429ФилонО. В.FilonO. V.

директор департамента доклинической и клинической разработки АО «Р-Фарм».

123154, Россия, г. Москва, ул. Берзарина, д. 19, корп. 1

Director of the Department of preclinical and Clinical Development, R-Pharm group. 

Bldg 1, 19, Berzarin Str., Moscow, Russia, 123154

ov.filon@rpharm.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7028-0496ЗинковскаяА. В.ZinkovskayaA. V.

руководитель группы биостатистики департамента доклинической и клинической разработки АО «Р-Фарм».

123154, Россия, г. Москва, ул. Берзарина, д. 19, корп. 1

head of the Biostatistics Group of the preclinical and Clinical Development Department, R-Pharm group.

Bldg 1, 19, Berzarin Str., Moscow, Russia, 123154

zinkovskaya@rpharm.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4189-7910ДолгоруковаА. Н.DolgorukovaA. N.

биостатистик департамента доклинической и клинической разработки АО «Р-Фарм».

123154, Россия, г. Москва, ул. Берзарина, д. 19, корп. 1

biostatistician of the of preclinical and Clinical Development Department, R-Pharm group. 

Bldg 1, 19, Berzarin Str., Moscow, Russia, 123154

dolgorukova@rpharm.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5848-0869ХанонинаЕ. К.KhanoninaE. K.

медицинский писатель департамента доклинической и клинической разработки АО «Р-Фарм»; студентка 2-го курса института фармации им. А.П. Нелюбина ФГАОУ «Первый МГМУ им. Сеченова» Минздрава  России.

125009, Россия, г. Москва, Брюсов пер., д. 21.

123154, Россия, г. Москва, ул. Берзарина, д. 19, корп. 1.

Medical Writer of the Preclinical and Clinical Development Department, R-Pharm group; 2th year student of the Institute of Pharmacy n. a. A.P. Nelyubina, First Moscow State Medical University.

Bldg 2, 8, Trubetskaya Str., Moscow, Russia, 119991.

Bldg 1, 19, Berzarin Str., Moscow, Russia, 123154

khanonina@rphapm.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2818-6583ИгнатьевВ. Г.IgnatievV. G.

кандидат медицинских наук, генеральный директор АО «Р-Фарм». 

123154, Россия, г. Москва, ул. Берзарина, д. 19, корп. 1

Candidate of Sciences (Medicine), General Director of R-Pharm group. 

Bldg 1, 19, Berzarin Str., Moscow, Russia, 123154

info@rpharm.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2685-1623СамсоновМ. Ю.SamsonovM. Yu.

кандидат медицинских наук, доцент, медицинский директор, АО «Р-Фарм».

123154, Россия, г. Москва, ул. Берзарина, д. 19, корп. 1

Candidate of Sciences (Medicine), Associate Professor, Medical Director, R-Pharm group. 

Bldg 1, 19, Berzarin Str., Moscow, Russia, 123154

samsonov@rpharm.ruОбщество с ограниченной ответственностью «Научно-исследовательский центр Эко-безопасность»РоссияLimited Liability Company “Eco-Safety Scientific Research Center”Russian FederationОбщество с ограниченной ответственностью «Экзактэ Лабс»РоссияLimited Liability Company “Exacte Labs”Russian FederationФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)РоссияFirst Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian FederationФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы»РоссияPeoples’ Friendship University of RussiaRussian FederationАкционерное общество «Р-Фарм»РоссияJoint-Stock Company “R-Pharm”Russian Federation1. Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет). 2. Акционерное общество «Р-Фарм»Россия1. First Moscow State Medical University (Sechenov University). 2. Joint-Stock Company “R-Pharm”Russian Federation2023280420231116271Copyright © Осешнюк Р.А., Никифорова А.Г., Бородулева А.Ю., Соболев П.Д., Лесничук С.А., Гаряев Б.Б., Абрамова А.А., Мозговая В.Г., Филон О.В., Зинковская А.В., Долгорукова А.Н., Ханонина Е.К., Игнатьев В.Г., Самсонов М.Ю., 20232023Осешнюк Р.А., Никифорова А.Г., Бородулева А.Ю., Соболев П.Д., Лесничук С.А., Гаряев Б.Б., Абрамова А.А., Мозговая В.Г., Филон О.В., Зинковская А.В., Долгорукова А.Н., Ханонина Е.К., Игнатьев В.Г., Самсонов М.Ю.Oseshnyuk R.A., Nikiforova A.G., Boroduleva A.Y., Sobolev P.D., Lesnichuk S.A., Garyaev B.B., Abramova A.A., Mozgovaya V.G., Filon O.V., Zinkovskaya A.V., Dolgorukova A.N., Khanonina E.K., Ignatiev V.G., Samsonov M.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmpharm.ru/jour/article/view/1259

Нирматрелвир представляет собой противовирусный препарат, который в сочетании с ритонавиром является эффективным средством для этиотропной терапии пациентов с COVID-19 легкого и среднетяжелого течения.

Цель

Цель. Оценить биоэквивалентность воспроизведенного препарата нирматрелвира Арпаксел в сочетании с ритонавиром и оригинального препарата Паксловид, представляющего собой комбинацию нирматрелвир/ритонавир, при однократном применении здоровыми добровольцами.

Материалы и методы

Материалы и методы. Данное исследование представляло собой открытое рандомизированное простое перекрестное исследование биоэквивалентности. Оно включало 2 периода, в каждом из которых добровольцы получали либо исследуемый препарат (нирматрелвир в дозе 300 мг) в комбинации с ритонавиром (100 мг), либо референтный препарат (комбинация нирматрелвира 300 мг и ритонавира 100 мг) однократно. Отмывочный период между каждым из приемов составил 7 сут. Отбор образцов плазмы крови для определения концентрации нирматрелвира производили в интервале от 0 до 36 ч в каждом из периодов исследования. Концентрацию нирматрелвира определяли валидированным методом ВЭЖХ-МС/МС с нижним пределом количественного определения 10 нг/мл. Для оценки биоэквивалентности проводили сопоставление 90% доверительных интервалов (ДИ) для отношения средних геометрических AUC(0–36) и Cmax препаратов с установленными пределами эквивалентности 80,00–125,00%.

Результаты

Результаты. В исследование были включены 68 здоровых добровольцев, из них в популяцию для оценки биоэквивалентности вошли 67 участников. Фармакокинетические параметры препаратов были сопоставимы между собой. Доверительный интервал 90% для отношения средних геометрических показателей максимальной концентрации препарата в плазме крови и площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» от нуля до последнего отбора крови в пределах 36 ч нирматрелвира составили 87,26–100,83 и 93,27–103,74%, что соответствует критериям оценки биоэквивалентности. Препараты исследования хорошо переносились добровольцами. Частота нежелательных явлений была схожей для исследуемого и референтного препаратов. В течение всего исследования не было зарегистрировано ни одного серьёзного нежелательного явления.

Заключение

Заключение. В результате данного исследования была установлена биоэквивалентность исследуемого и референтного препаратов.

Nirmatrelvir is an antiviral drug that, in combination with ritonavir, is an effective agent for the etiotropic therapy of patients with mild to moderate COVID-19.

The aim of the study was to evaluate bioequivalence of the generic drug nirmatrelvir Аrpaxel in combination with ritonavir and the original drug Paxlovid, which is a combination of nirmatrelvir/ritonavir, in a single dose administration to healthy volunteers.

Materials and methods

Materials and methods. This research was an open-label, randomized, two-period crossover bioequivalence study. It included 2 periods, in each of which the volunteers received either a test drug (nirmatrelvir at the dose of 300 mg) in combination with ritonavir (100 mg), or a reference drug (a combination of nirmatrelvir 300 mg and ritonavir 100 mg), given as a single dose. A wash-out period between each of the administrations was 7 days. The blood sampling to determine the concentration of nirmatrelvir was carried out in the range from 0 to 36 h in each of the study periods. A nirmatrelvir concentration was determined by a validated HPLC-MS/MS method with a lower quantitation limit of 10 ng/mL. Bioequivalence was assessed by comparing 90% confidence intervals (CIs) for the ratio of geometric means of AUC(0–16) and Cmax of the test drug and reference drugs with the established equivalence limits of 80.00–125.00%.

Results

Results. In the study were included 68 healthy volunteers, 67 participants of which were included in the bioequivalence population. The pharmacokinetic parameters of the drugs were comparable to each other. The 90% confidence interval for the ratio of the geometric mean of the maximum drug concentration in the blood plasma and the area under the pharmacokinetic curve «concentration-time» from zero to the last blood draw within 36 hours of nirmatrelvir was 87.26–100.83 and 93.27–103.74%, which meets the criteria for assessing bioequivalence. The test drugs were well tolerated by the volunteers. The incidence of adverse events was similar for the test and reference drugs. No serious adverse events were recorded during the entire study.

Conclusion

Conclusion. As a result of this study, bioequivalence of the test and reference drugs has been established.

COVID-19биоэквивалентностьфармакокинетиканирматрелвирритонавирвоспроизведенный препаратCOVID-19bioequivalencepharmacokineticsnirmatrelvirritonavirgeneric drugРабота выполнялась при финансировании группы компаний АО «Р-Фарм».The work was carried out with the financing of the R-Pharm group.ReferencesJoyce R.P., Hu V.W., Wang J. The history, mechanism, and perspectives of nirmatrelvir (PF-07321332): an orally bioavailable main protease inhibitor used in combination with ritonavir to reduce COVID-19-related hospitalizations // Med. Chem. Res. – 2022. – Vol. 31, No. 10. – P. 1637–1646. DOI:10.1007/s00044-022-02951-6Joyce RP, Hu VW, Wang J. The history, mechanism, and perspectives of nirmatrelvir (PF-07321332): an orally bioavailable main protease inhibitor used in combination with ritonavir to reduce COVID-19-related hospitalizations. Med Chem Res. 2022;31(10):1637–46. DOI:10.1007/s00044-022-02951-6Vangeel L., Chiu W., De Jonghe S., Maes P., Slechten B., Raymenants J., André E., Leyssen P., Neyts J., Jochmans D. Remdesivir, Molnupiravir and Nirmatrelvir remain active against SARS-CoV-2 Omicron and other variants of concern // Antiviral. Res. – 2022. – Vol. 198. – Art. ID: 105252. DOI:10.1016/j.antiviral.2022.105252Vangeel L, Chiu W, De Jonghe S, Maes P, Slechten B, Raymenants J, André E, Leyssen P, Neyts J, Jochmans D. Remdesivir, Molnupiravir and Nirmatrelvir remain active against SARS-CoV-2 Omicron and other variants of concern. Antiviral Res. 2022 Feb;198:105252. DOI:10.1016/j.antiviral.2022.105252Marzi M., Vakil M.K., Bahmanyar M., Zarenezhad E. Paxlovid: Mechanism of Action, Synthesis, and In Silico Study // Biomed. Res. Int. – 2022. – Vol. 2022. – Art. ID: 7341493. DOI:10.1155/2022/7341493Marzi M, Vakil MK, Bahmanyar M, Zarenezhad E. Paxlovid: Mechanism of Action, Synthesis, and In Silico Study. Biomed Res Int. 2022 Jul 7;2022:7341493. DOI:10.1155/2022/7341493Singh R.S.P., Toussi S.S., Hackman F., Chan P.L., Rao R., Allen R., Van Eyck L., Pawlak S., Kadar E.P., Clark F., Shi H., Anderson A.S., Binks M., Menon S., Nucci G., Bergman A. Innovative Randomized Phase I Study and Dosing Regimen Selection to Accelerate and Inform Pivotal COVID-19 Trial of Nirmatrelvir // Clin. Pharmacol. Ther. – 2022. – Vol. 112, No. 1. – P. 101–111. DOI:10.1002/cpt.2603Singh RSP, Toussi SS, Hackman F, Chan PL, Rao R, Allen R, Van Eyck L, Pawlak S, Kadar EP, Clark F, Shi H, Anderson AS, Binks M, Menon S, Nucci G, Bergman A. Innovative Randomized Phase I Study and Dosing Regimen Selection to Accelerate and Inform Pivotal COVID-19 Trial of Nirmatrelvir. Clin Pharmacol Ther. 2022 Jul;112(1):101–11. DOI:10.1002/cpt.2603Vangeel L., Chiu W., De Jonghe S., Maes P., Slechten B., Raymenants J., André E., Leyssen P., Neyts J., Jochmans D. Remdesivir, Molnupiravir and Nirmatrelvir remain active against SARS-CoV-2 Omicron and other variants of concern // Antiviral. Res. – 2022. – Vol. 198. – Art. ID: 105252. DOI:10.1016/j.antiviral.2022.105252Vangeel L, Chiu W, De Jonghe S, Maes P, Slechten B, Raymenants J, André E, Leyssen P, Neyts J, Jochmans D. Remdesivir, Molnupiravir and Nirmatrelvir remain active against SARS-CoV-2 Omicron and other variants of concern. Antiviral Res. 2022 Feb;198:105252. DOI:10.1016/j.antiviral.2022.105252Catlin N.R., Bowman C.J., Campion S.N., Cheung J.R., Nowland W.S., Sathish J.G., Stethem C.M., Updyke L., Cappon G.D. Reproductive and developmental safety of nirmatrelvir (PF-07321332), an oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor in animal models // Reprod. Toxicol. – 2022. – Vol. 108. – P. 56–61. DOI:10.1016/j.reprotox.2022.01.006Catlin NR, Bowman CJ, Campion SN, Cheung JR, Nowland WS, Sathish JG, Stethem CM, Updyke L, Cappon GD. Reproductive and developmental safety of nirmatrelvir (PF-07321332), an oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor in animal models. Reprod Toxicol. 2022 Mar;108:56–61. DOI:10.1016/j.reprotox.2022.01.006Jeong J.H., Chokkakula S., Min S.C., Kim B.K., Choi W.S., Oh S., Yun Y.S., Kang D.H., Lee O.J., Kim E.G., Choi J.H., Lee J.Y., Choi Y.K., Baek Y.H., Song M.S. Combination therapy with nirmatrelvir and molnupiravir improves the survival of SARS-CoV-2 infected mice // Antiviral. Res. – 2022. – Vol. 208. – Art. ID: 105430. DOI:10.1016/j.antiviral.2022.105430Jeong JH, Chokkakula S, Min SC, Kim BK, Choi WS, Oh S, Yun YS, Kang DH, Lee OJ, Kim EG, Choi JH, Lee JY, Choi YK, Baek YH, Song MS. Combination therapy with nirmatrelvir and molnupiravir improves the survival of SARS-CoV-2 infected mice. Antiviral Res. 2022 Dec;208:105430. DOI:10.1016/j.antiviral.2022.105430Greasley S.E., Noell S., Plotnikova O., Ferre R., Liu W., Bolanos B., Fennell K., Nicki J., Craig T., Zhu Y., Stewart A.E., Steppan C.M. Structural basis for the in vitro efficacy of nirmatrelvir against SARS-CoV-2 variants // J. Biol. Chem. – 2022. – Vol. 298, No. 6. – Art. ID: 101972. DOI:10.1016/j.jbc.2022.101972Greasley SE, Noell S, Plotnikova O, Ferre R, Liu W, Bolanos B, Fennell K, Nicki J, Craig T, Zhu Y, Stewart AE, Steppan CM. Structural basis for the in vitro efficacy of nirmatrelvir against SARS-CoV-2 variants. J Biol Chem. 2022 Jun;298(6):101972. DOI:10.1016/j.jbc.2022.101972Owen D.R., Allerton C.M.N., Anderson A.S., Aschenbrenner L., Avery M., Berritt S., Boras B., Cardin R.D., Carlo A., Coffman K.J., Dantonio A., Di L., Eng H., Ferre R., Gajiwala K.S., Gibson S.A., Greasley S.E., Hurst B.L., Kadar E.P., Kalgutkar A.S., Lee J.C., Lee J., Liu W., Mason S.W., Noell S., Novak J.J., Obach R.S., Ogilvie K., Patel N.C., Pettersson M., Rai D.K., Reese M.R., Sammons M.F., Sathish J.G., Singh R.S.P., Steppan C.M., Stewart A.E., Tuttle J.B., Updyke L., Verhoest P.R., Wei L., Yang Q., Zhu Y. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19 // Science. – 2021. – Vol. 374, No. 6575. – P. 1586–1593. DOI:10.1126/science.abl4784Owen DR, Allerton CMN, Anderson AS, Aschenbrenner L, Avery M, Berritt S, Boras B, Cardin RD, Carlo A, Coffman KJ, Dantonio A, Di L, Eng H, Ferre R, Gajiwala KS, Gibson SA, Greasley SE, Hurst BL, Kadar EP, Kalgutkar AS, Lee JC, Lee J, Liu W, Mason SW, Noell S, Novak JJ, Obach RS, Ogilvie K, Patel NC, Pettersson M, Rai DK, Reese MR, Sammons MF, Sathish JG, Singh RSP, Steppan CM, Stewart AE, Tuttle JB, Updyke L, Verhoest PR, Wei L, Yang Q, Zhu Y. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19. Science. 2021 Dec 24;374(6575):1586–93. DOI:10.1126/science.abl4784Wen W., Chen C., Tang J., Wang C., Zhou M., Cheng Y., Zhou X., Wu Q., Zhang X., Feng Z., Wang M., Mao Q. Efficacy and safety of three new oral antiviral treatment (molnupiravir, fluvoxamine and Paxlovid) for COVID-19: a meta-analysis // Ann. Med. – 2022. – Vol. 54, No. 1. – P. 516–523. DOI:10.1080/07853890.2022.2034936Wen W, Chen C, Tang J, Wang C, Zhou M, Cheng Y, Zhou X, Wu Q, Zhang X, Feng Z, Wang M, Mao Q. Efficacy and safety of three new oral antiviral treatment (molnupiravir, fluvoxamine and Paxlovid) for COVID-19:a meta-analysis. Ann Med. 2022 Dec;54(1):516–23. DOI:10.1080/07853890.2022.2034936Drożdżal S., Rosik J., Lechowicz K., Machaj F., Szostak B., Przybyciński J., Lorzadeh S., Kotfis K., Ghavami S., Łos M.J. An update on drugs with therapeutic potential for SARS-CoV-2 (COVID-19) treatment // Drug Resist. Updat. – 2021. – Vol. 59. – Art. ID: 100794. DOI:10.1016/j.drup.2021.100794Drożdżal S, Rosik J, Lechowicz K, Machaj F, Szostak B, Przybyciński J, Lorzadeh S, Kotfis K, Ghavami S, Łos MJ. An update on drugs with therapeutic potential for SARS-CoV-2 (COVID-19) treatment. Drug Resist Updat. 2021 Dec;59:100794. DOI:10.1016/j.drup.2021.100794Hammond J., Leister-Tebbe H., Gardner A., Abreu P., Bao W., Wisemandle W., Baniecki M., Hendrick V.M., Damle B., Simón-Campos A., Pypstra R., Rusnak J.M.; EPIC-HR Investigators. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19 // N. Engl. J. Med. – 2022. – Vol. 386, No. 15. – P. 1397–1408. DOI:10.1056/NEJMoa2118542Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, Abreu P, Bao W, Wisemandle W, Baniecki M, Hendrick VM, Damle B, Simón-Campos A, Pypstra R, Rusnak JM; EPIC-HR Investigators. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med. 2022 Apr 14;386(15):1397–408. DOI:10.1056/NEJMoa2118542Wong C.K.H., Au I.C.H., Lau K.T.K., Lau E.H.Y., Cowling B.J., Leung G.M. Real-world effectiveness of molnupiravir and nirmatrelvir plus ritonavir against mortality, hospitalisation, and in-hospital outcomes among community-dwelling, ambulatory patients with confirmed SARS-CoV-2 infection during the omicron wave in Hong Kong: an observational study // Lancet. – 2022. – Vol. 400, No. 10359. – P. 1213–1222. DOI:10.1016/S0140-6736(22)01586-0Wong CKH, Au ICH, Lau KTK, Lau EHY, Cowling BJ, Leung GM. Real-world effectiveness of molnupiravir and nirmatrelvir plus ritonavir against mortality, hospitalisation, and in-hospital outcomes among community-dwelling, ambulatory patients with confirmed SARS-CoV-2 infection during the omicron wave in Hong Kong: an observational study. Lancet. 2022 Oct 8;400(10359):1213–22. DOI:10.1016/S0140-6736(22)01586-0Wong C.K.H., Au I.C.H., Lau K.T.K., Lau E.H.Y., Cowling B.J., Leung G.M. Real-world effectiveness of early molnupiravir or nirmatrelvir-ritonavir in hospitalised patients with COVID-19 without supplemental oxygen requirement on admission during Hong Kong’s omicron BA.2 wave: a retrospective cohort study // Lancet Infect. Dis. – 2022. – Vol. 22, No. 12. – P. 1681–1693. DOI:10.1016/S1473-3099, No. 22)00507-2Wong CKH, Au ICH, Lau KTK, Lau EHY, Cowling BJ, Leung GM. Real-world effectiveness of early molnupiravir or nirmatrelvir-ritonavir in hospitalised patients with COVID-19 without supplemental oxygen requirement on admission during Hong Kong’s omicron BA.2 wave: a retrospective cohort study. Lancet Infect Dis. 2022 Dec;22(12):1681–93. DOI:10.1016/S1473-3099(22)00507-2Najjar-Debbiny R., Gronich N., Weber G., Khoury J., Amar M., Stein N., Goldstein L.H., Saliba W. Effectiveness of Paxlovid in Reducing Severe Coronavirus Disease 2019 and Mortality in High-Risk Patients // Clin. Infect. Dis. – 2023. – Vol. 76, No. 3. – P. 342–349. DOI:10.1093/cid/ciac443. Erratum in: Clin Infect Dis. – 2023. – Vol. 76, No. 6. – P. 1158–1159.Najjar-Debbiny R, Gronich N, Weber G, Khoury J, Amar M, Stein N, Goldstein LH, Saliba W. Effectiveness of Paxlovid in Reducing Severe Coronavirus Disease 2019 and Mortality in High-Risk Patients. Clin Infect Dis. 2023 Feb 8;76(3):e342–e349. DOI:10.1093/cid/ciac443. Erratum in: Clin Infect Dis. 2023 Mar 21;76(6):1158–1159.Dryden-Peterson S., Kim A., Kim A.Y., Caniglia E.C., Lennes I.T., Patel R., Gainer L., Dutton L., Donahue E., Gandhi R.T., Baden L.R., Woolley A.E. Nirmatrelvir Plus Ritonavir for Early COVID-19 in a Large U.S. Health System: A Population-Based Cohort Study // Ann. Intern. Med. – 2023. – Vol. 176, No. 1. – P. 77–84. DOI:10.7326/M22-2141Dryden-Peterson S, Kim A, Kim AY, Caniglia EC, Lennes IT, Patel R, Gainer L, Dutton L, Donahue E, Gandhi RT, Baden LR, Woolley AE. Nirmatrelvir Plus Ritonavir for Early COVID-19 in a Large U.S. Health System: A Population-Based Cohort Study. Ann Intern Med. 2023 Jan;176(1):77–84. DOI:10.7326/M22-2141Yuan Y., Jiao B., Qu L., Yang D., Liu R. The development of COVID-19 treatment // Front. Immunol. – 2023. – Vol. 14. – Art. ID: 1125246. DOI:10.3389/fimmu.2023.1125246Yuan Y, Jiao B, Qu L, Yang D, Liu R. The development of COVID-19 treatment. Front Immunol. 2023 Jan 26;14:1125246. DOI:10.3389/fimmu.2023.1125246Zhang J.J., Dong X., Liu G.H., Gao Y.D. Risk and Protective Factors for COVID-19 Morbidity, Severity, and Mortality // Clin. Rev. Allergy Immunol. – 2023. – Vol. 64, No. 1. – P. 90–107. DOI:10.1007/s12016-022-08921-5Zhang JJ, Dong X, Liu GH, Gao YD. Risk and Protective Factors for COVID-19 Morbidity, Severity, and Mortality. Clin Rev Allergy Immunol. 2023 Feb;64(1):90–107. DOI:10.1007/s12016-022-08921-5Lipsitch M., Krammer F., Regev-Yochay G., Lustig Y., Balicer R.D. SARS-CoV-2 breakthrough infections in vaccinated individuals: measurement, causes and impact // Nat. Rev. Immunol. – 2022. – Vol. 22, No. 1. – P. 57–65. DOI:10.1038/s41577-021-00662-4Lipsitch M, Krammer F, Regev-Yochay G, Lustig Y, Balicer RD. SARS-CoV-2 breakthrough infections in vaccinated individuals: measurement, causes and impact. Nat Rev Immunol. 2022 Jan;22(1):57–65. DOI:10.1038/s41577-021-00662-4Reis S., Metzendorf M.I., Kuehn R., Popp M., Gagyor I., Kranke P., Meybohm P., Skoetz N., Weibel S. Nirmatrelvir combined with ritonavir for preventing and treating COVID-19 // Cochrane Database Syst. Rev. – 2022. – Vol. 9, No. 9. – Art. ID: CD015395. DOI:10.1002/14651858.CD015395.pub2Reis S, Metzendorf MI, Kuehn R, Popp M, Gagyor I, Kranke P, Meybohm P, Skoetz N, Weibel S. Nirmatrelvir combined with ritonavir for preventing and treating COVID-19. Cochrane Database Syst Rev. 2022 Sep 20;9(9):CD015395. DOI:10.1002/14651858.CD015395.pub2Große-Michaelis I., Proestel S., Rao R.M., Dillman B.S., Bader-Weder S., Macdonald L., Gregory W. MedDRA Labeling Groupings to Improve Safety Communication in Product Labels // Ther. Innov. Regul. Sci. – 2023. – Vol. 57, No. 1. – P. 1–6. DOI:10.1007/s43441-022-00393-1Große-Michaelis I, Proestel S, Rao RM, Dillman BS, Bader-Weder S, Macdonald L, Gregory W. MedDRA Labeling Groupings to Improve Safety Communication in Product Labels. Ther Innov Regul Sci. 2023 Jan;57(1):1–6. DOI:10.1007/s43441-022-00393-1Joyce R.P., Hu V.W., Wang J. The history, mechanism, and perspectives of nirmatrelvir (PF-07321332): an orally bioavailable main protease inhibitor used in combination with ritonavir to reduce COVID-19-related hospitalizations // Med. Chem. Res. – 2022. – Vol. 31, No. 10. – P. 1637–1646. DOI:10.1007/s00044-022-02951-6Joyce RP, Hu VW, Wang J. The history, mechanism, and perspectives of nirmatrelvir (PF-07321332): an orally bioavailable main protease inhibitor used in combination with ritonavir to reduce COVID-19-related hospitalizations. Med Chem Res. 2022;31(10):1637-1646. DOI:10.1007/s00044-022-02951-6Ullrich S., Nitsche C. The SARS-CoV-2 main protease as drug target // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2020. – Vol. 30, No. 17. – Art. ID: 127377. DOI:10.1016/j.bmcl.2020.127377Ullrich S, Nitsche C. The SARS-CoV-2 main protease as drug target. Bioorg Med Chem Lett. 2020 Sep 1;30(17):127377. DOI:10.1016/j.bmcl.2020.127377Eng H., Dantonio A.L., Kadar E.P., Obach R.S., Di L., Lin J., Patel N.C., Boras B., Walker G.S., Novak J.J., Kimoto E., Singh R.S.P., Kalgutkar A.S. Disposition of Nirmatrelvir, an Orally Bioavailable Inhibitor of SARS-CoV-2 3C-Like Protease, across Animals and Humans // Drug Metab. Dispos. – 2022. – Vol. 50, No. 5. – P. 576–590. DOI:10.1124/dmd.121.000801Eng H, Dantonio AL, Kadar EP, Obach RS, Di L, Lin J, Patel NC, Boras B, Walker GS, Novak JJ, Kimoto E, Singh RSP, Kalgutkar AS. Disposition of Nirmatrelvir, an Orally Bioavailable Inhibitor of SARS-CoV-2 3C-Like Protease, across Animals and Humans. Drug Metab Dispos. 2022 May;50(5):576–90. DOI:10.1124/dmd.121.000801Loos N.H.C., Beijnen J.H., Schinkel A.H. The Mechanism-Based Inactivation of CYP3A4 by Ritonavir: What Mechanism? // Int. J. Mol. Sci. – 2022. – Vol. 23, No. 17. – Art. ID: 9866. DOI:10.3390/ijms23179866Loos NHC, Beijnen JH, Schinkel AH. The Mechanism-Based Inactivation of CYP3A4 by Ritonavir: What Mechanism? Int J Mol Sci. 2022 Aug 30;23(17):9866. DOI:10.3390/ijms23179866

The authors declare that there are no conflicts of interest present.