pmedpharmФармация и фармакологияPharmacy & Pharmacology2307-92662413-2241Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - branch of Volgograd State Medical Univer10.19163/2307-9266-2023-11-1-89-100pmedpharm-1261Research ArticleФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ И ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХИМИЯPHARMACEUTICAL AND TOXICOLOGICAL CHEMISTRYСинтез 2-фенил- и 2-бензилпроизводных хиназолин-4(3Н)-она, обладающих анальгезирующей активностьюSynthesis of 2-phenyl- and 2-benzyl derivatives of 4(3Н)-quinazolinone with analgesic activityhttps://orcid.org/0000-0003-1333-3472КодонидиИ. П.KodonidiI. P.

доктор фармацевтических наук, профессор кафедры органической химии ПМФИ – филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России.

357732, Россия, г. Пятигорск, пр-т Калинина, д. 11

Doctor of Sciences (Pharmacy), Professor of the Department of Organic Chemistry of Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute – branch of Volgograd State Medical University.

11, Kalinin Ave., Pyatigorsk, Russia, 357532

kodonidiip@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2034-409XБичеровА. В.BicherovA. V.

кандидат химических наук, научный сотрудник НИИ ФОХ ФГАОУ ВО ЮФУ.

344090, Россия, г. Ростов-на-Дону, пр-т Стачки, д. 194/2

Candidate of Sciences (Chemistry), Researcher at Research Institute of Physical and Organic Chemistry, Southern Federal University.

Bld. 2, 192, Stachki Ave., Rostov-on-Don, Russia, 344090

avbicherov@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6936-0192МанвелянЭ. А.ManvelyanE. A.

доктор фармацевтических наук, профессор кафедры фармацевтической химии и технологии лекарств ФГАОУ ВО СКФУ.

355017, Россия, г. Ставрополь, ул. Пушкина, д. 1

Doctor of Sciences (Pharmacy), Professor of the Department of Pharmaceutical Chemistry and Drug Technology, North Caucasus Federal University. 

1, Pushkin Str., Stavropol, Russia, 355017

e_manveljan@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0485-7223КолодинаА. А.KolodinaA. A.

кандидат химических наук, старший научный сотрудник лаборатории фитохимии НИИ ФОХ ФГАОУ ВО ЮФУ.

344090, Россия, г. Ростов-на-Дону, пр-т Стачки, д. 194/2

Candidate of Sciences (Chemistry), Senior Researcher, Laboratory of Phytochemistry, Research Institute of Physical and Organic Chemistry, Southern Federal University. 

Bld. 2, 192, Stachki Ave., Rostov-on-Don, Russia, 344090

akolodina@sfedu.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8058-5149БичеровА. А.BicherovA. A.

младший научный сотрудник НИИ ФОХ ФГАОУ ВО ЮФУ.

344090, Россия, г. Ростов-на-Дону, пр-т Стачки, д. 194/2

Researcher, Research Institute of Physical and Organic Chemistry, Southern Federal University. 

Bld. 2, 192, Stachki Ave., Rostov-on-Don, Russia, 344090

aabicherov@yandex.ruМанвелянМ. М.ManvelyanM. M.

аспирант кафедры клинической фармакологии с курсом дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО СтГМУ Минздрава России. 

355017, Россия, г. Ставрополь, ул. Мира, д. 310

postgraduate student of the Department of Clinical Pharmacology with a course of additional professional education, Stavropol State Medical University. 

310, Mirа Str., Stavropol, Russia, 355017

mik.manvelyan@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9339-498XИвченкоА. В.IvchenkoA. V.

кандидат фармацевтических наук, доцент, доцент кафедры органической химии ПМФИ – филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России. 

357732, Россия, г. Пятигорск, пр-т Калинина, д. 11

Candidate of Sciences (Pharmacy), Associate Professor, Associate Professor of the Department of Organic Chemistry, Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute – branch of Volgograd State Medical University. 

11, Kalinin Ave., Pyatigorsk, Russia, 357532

a.v.ivchenko@pmedpharm.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6425-4315Вдовенко-МартыноваН. Н.Vdovenko-MartynovaN. N.

кандидат фармацевтических наук, доцент, доцент кафедры фармакогнозии, ботаники и технологии фитопрепаратов ПМФИ – филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России. 

357732, Россия, г. Пятигорск, пр-т Калинина, д. 11

Candidate of Sciences (Pharmacy), Associate Professor, Associate Professor of the Department of Pharmacognosy, Botany and Technology of Phytopreparations, Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute, a branch of Volgograd State Medical University.

11, Kalinin Ave., Pyatigorsk, Russia, 357532

martynovann@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8011-4849НавалиеваА. Т.NavalievaA. T.

независимый исследователь

independent scientist. 

navalievaaida@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0008-9864-0765МанвелянМ. М.ManvelyanM. M.

студентка 2-го курса лечебного факультета ФГБОУ ВО СтГМУ Минздрава России. 

355017, Россия, г. Ставрополь, ул. Мира, д. 310

2nd year student of the Medicine Faculty, Stavropol State Medical University

310, Mirа Str., Stavropol, Russia, 355017

manvelyn_masha@mail.ruПятигорский медико-фармацевтический институт – филиал федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияPyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute – a branch of Volgograd State Medical UniversityRussian FederationНаучно-исследовательский институт физической и органической химии федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Южный федеральный университет»РоссияResearch Institute of Physical and Organic Chemistry, Southern Federal UniversityRussian FederationФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Северо-Кавказский федеральный университет»РоссияNorth Caucasian Federal UniversityRussian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ставропольский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияStavropol State Medical UniversityRussian Federationнезависимый исследовательРоссияindependent scientistRussian Federation20233004202311189100Copyright © Кодониди И.П., Бичеров А.В., Манвелян Э.А., Колодина А.А., Бичеров А.А., Манвелян М.М., Ивченко А.В., Вдовенко-Мартынова Н.Н., Навалиева А.Т., Манвелян М.М., 20232023Кодониди И.П., Бичеров А.В., Манвелян Э.А., Колодина А.А., Бичеров А.А., Манвелян М.М., Ивченко А.В., Вдовенко-Мартынова Н.Н., Навалиева А.Т., Манвелян М.М.Kodonidi I.P., Bicherov A.V., Manvelyan E.A., Kolodina A.A., Bicherov A.A., Manvelyan M.M., Ivchenko A.V., Vdovenko-Martynova N.N., Navalieva A.T., Manvelyan M.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmpharm.ru/jour/article/view/1261

Известно, что производные хиназолин-4(3Н)-она обладают широким спектром фармакологических свойств, среди которых наиболее значимым является выраженное влияние на центральную нервную систему. В связи с этим нами выполнено молекулярное конструирование биологически активных соединений, обладающих анальгезирующей активностью за счет образования лиганд-рецепторных комплексов с ноцицептивными и дофаминовыми рецепторами.

Цель

Цель. Молекулярное конструирование и последующий целенаправленный синтез 2-фенил- и 2-бензилпроизводных хиназолин-4(3Н)-она, обладающих анальгезирующей активностью, а также создание математической модели с целью выявления значимых молекулярных дескрипторов.

Материалы и методы

Материалы и методы. Молекулярное конструирование проводилось с помощью логико-структурного подхода посредством программы PASS с выявлением биологической активности прогнозируемых структур, а также расчетом энергии лиганд-рецепторного взаимодействия. Синтез 2-фенилпроизводных хиназолин-4(3Н)-она осуществляли взаимодействием 2-аминобензамида с ароматическими альдегидами в полифосфорной кислоте при нагревании, а 2-бензилпроизводных – сплавлением амидов антраниловой и гомовератровой кислот с последующим сульфированием серной кислотой. Анальгезирующую активность синтезированных соединений изучали на моделях ноцицептивных реакций, вызванных химическими стимулами (формалиновый тест и «уксусные корчи»).

Результаты

Результаты. Молекулярное конструирование позволило выявить перспективные структуры в ряду производных хиназолин-4(3Н)-она, влияющие на ноцицептивные и дофаминовые рецепторы и обладающие анальгезирующей активностью. Осуществлена модификация синтеза 2-фенил- и 2-бензилпроизводных хиназолин-4(3Н)-она с целью повышения выхода целевых продуктов посредством более простого и экономически выгодного способа. Прогнозируемые соединения синтезированы циклоконденсацией амида антраниловой кислоты с ароматическими альдегидами или с амидом гомовератровой кислоты. Из результатов первичных фармакологических исследований следует, что синтезированные вещества перспективны с точки зрения создания на их основе обезболивающих средств. Выявлена взаимосвязь структура-активность между молекулярными дескрипторами, в значительной степени отвечающими за анальгезирующую активность, и результатами биологических тестов.

Заключение

Заключение. Использование компьютерного моделирования позволило выявить аминокислотные остатки, участвующие в образовании лиганд-рецепторного комплекса с ноцицептивным рецептором и построить математическую модель, позволяющую объяснить обезболивающую активность 2-фенил- и 2-бензилпроизводных хиназолин-4(3Н)-она. Предлагаются модифицированные методики синтеза целевых соединений. Полученные коэффициенты аппроксимации между теоретическими значениями и данными фармакологического эксперимента позволяют констатировать достаточную достоверность проведенных исследований.

Quinazolin-4(3Н)-one derivatives are characterized by a wide range of pharmacological properties, among which the most significant one is a pronounced effect on the central nervous system. In this regard, a molecular design of biologically active compounds that have an analgesic activity due to the formation of ligand-receptor complexes with nociceptive and dopamine receptors, has been performed.

The aim of the study was a molecular design and a subsequent targeted synthesis of 2-phenyl- and 2-benzyl derivatives of 4(3H)-quinazolinone with an analgesic activity, as well as the creation of a mathematical model in order to identify significant molecular descriptors.

Materials and methods

Materials and methods. A molecular design was carried out by a logical-structural approach using the PASS program with the identification of the biological activity of the predicted structures, as well as the energy calculation of the ligand-receptor interaction. The synthesis of 2-phenyl derivatives of 4(3H)-quinazolinone was carried out by the reaction of 2-aminobenzamide with aromatic aldehydes in polyphosphoric acid when heated, while the 2-benzyl derivatives were synthesized by fusing amides of anthranilic and homoveratric acids followed by sulfonation with sulfuric acid. The analgesic activity of the synthesized compounds was studied in the models of nociceptive reactions induced by chemical stimuli (a formalin test and “acetic acid writhings”).

Results

Results. A molecular design made it possible to identify promising structures in the series of 4(3H)-quinazolinone derivatives that affect nociceptive and dopamine receptors and have an analgesic activity. A modification was made to the synthesis of 2-phenyl- and 2-benzyl derivatives of 4(3H)-quinazolinone in order to increase the yield of the target products by a simpler and more cost-effective method. The predicted compounds were synthesized by cyclocondensation of anthranilic acid amide with aromatic aldehydes or with homoveraic acid amide. It follows from the primary pharmacological studies results that the synthesized substances are promising from the point of view of creating painkillers based on them. A structure-activity relationship between the molecular descriptors, which are largely responsible for the analgesic activity, and the results of biological tests, has been revealed.

Conclusion

Conclusion. The use of computer modelling made it possible to identify the amino acid residues involved in the formation of the ligand-receptor complex with the nociceptive receptor, and to construct a mathematical model to explain the analgesic activity of 2-phenyl- and 2-benzyl derivatives of 4(3H)-quinazolinone. Modified procedures for the synthesis of target compounds have been proposed. The obtained coefficients of the approximation between the theoretical values and the data of the pharmacological experiment make it possible to state a sufficient reliability of the carried out studies.

молекулярное конструированиепроизводные хиназолин-4(3Н)-онадофаминергические соединенияноцицептивные рецепторыанальгезирующая активностьреакция циклоконденсацииантраниламидароматические альдегидыамид гомовератровой кислотымолекулярные дескрипторыmolecular designquinazolin-4(3Н)-one derivativesdopaminergic compoundsnociceptive receptorsanalgesic activitycyclocondensationanthranilamidearomatic aldehydeshomoveratric acid amidemolecular descriptorsИсследование выполнено при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (государственное задание в области научной деятельности Южного федерального университета на 2020 год, проект № FENW-2020-0031 (0852-2020-0031)The study was financially supported by the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation (a state task in the field of the scientific activity of Southern Federal University for 2020, Project No. FENW-2020-0031 (0852-2020-0031).ReferencesAmrutkar R.D., Ranawat M.S. Microwave Assisted Synthesis and Molecular Docking Studies of Some 4-(3H)-quinazolinone Derivatives as Inhibitors of Human Gamma- Aminobutyric Acid Receptor, the GABA (A)R-BETA3 Homopentamer // Med. Chem. – 2021. – Vol. 17, No. 5. – P. 453–461. DOI: 10.2174/1573406416666191216121442Amrutkar RD, Ranawat MS. Microwave Assisted Synthesis and Molecular Docking Studies of Some 4-(3H)-quinazolinone Derivatives as Inhibitors of Human Gamma- Aminobutyric Acid Receptor, the GABA (A)R-BETA3 Homopentamer. Med Chem. 2021;17(5):453–61. DOI: 10.2174/1573406416666191216121442Chiriapkin A.S., Kodonidi I.P., Pozdnyakov D.I. Synthesis and evaluation of cerebroprotective activity of novel 6,7-dimethoxyquinazolin-4(3H)-one derivatives containing residues of amino acids and dipeptides // Chimica Techno Acta. – 2022. – Vol. 9, No. 2. – Art. ID: 20229212. DOI: 10.15826/chimtech.2022.9.2.12Chiriapkin AS, Kodonidi IP, Pozdnyakov DI. Synthesis and evaluation of cerebroprotective activity of novel 6,7-dimethoxyquinazolin-4(3H)-one derivatives containing residues of amino acids and dipeptides. Chimica Techno Acta. 2022;9(2):20229212. DOI: 10.15826/chimtech.2022.9.2.12El-Badry Y.A., El-Hashash M.A., Al-Ali K. Synthesis of bioactive quinazolin-4(3H)-one derivatives via microwave activation tailored by phase-transfer catalysis // Acta Pharm. – 2020. – Vol. 70, No. 2. – P. 161–178. DOI: 10.2478/acph-2020-0001El-Badry YA, El-Hashash MA, Al-Ali K. Synthesis of bioactive quinazolin-4(3H)-one derivatives via microwave activation tailored by phase-transfer catalysis. Acta Pharm. 2020 Jun 1;70(2):161–178. DOI: 10.2478/acph-2020-0001He J., Wang X., Zhao X., Liang Y., He H., Fu L. Synthesis and antitumor activity of novel quinazoline derivatives containing thiosemicarbazide moiety // Eur. J. Med. Chem. – 2012. – Vol. 54. – P. 925–930. DOI: 10.1016/j.ejmech.2012.06.003He J, Wang X, Zhao X, Liang Y, He H, Fu L. Synthesis and antitumor activity of novel quinazoline derivatives containing thiosemicarbazide moiety. Eur J Med Chem. 2012 Aug;54:925–30. DOI: 10.1016/j.ejmech.2012.06.003Haffner C.D., Becherer J.D., Boros E.E., Cadilla R., Carpenter T., Cowan D., Deaton D.N., Guo Y., Harrington W., Henke B.R., Jeune M.R., Kaldor I., Milliken N., Petrov K.G., Preugschat F., Schulte C., Shearer B.G., Shearer T., Smalley T.L. Jr., Stewart E.L., Stuart J.D., Ulrich J.C. Discovery, Synthesis, and Biological Evaluation of Thiazoloquin(az)olin(on)es as Potent CD38 Inhibitors // J. Med. Chem. – 2015. – Vol. 58, No. 8. – P. 3548–3571. DOI: 10.1021/jm502009hHaffner CD, Becherer JD, Boros EE, Cadilla R, Carpenter T, Cowan D, Deaton DN, Guo Y, Harrington W, Henke BR, Jeune MR, Kaldor I, Milliken N, Petrov KG, Preugschat F, Schulte C, Shearer BG, Shearer T, Smalley TL Jr, Stewart EL, Stuart JD, Ulrich JC. Discovery, Synthesis, and Biological Evaluation of Thiazoloquin(az)olin(on)es as Potent CD38 Inhibitors. J Med Chem. 2015 Apr 23;58(8):3548–71. DOI: 10.1021/jm502009hSheorey R.V., Thangathiruppathy A., Alagarsamy V. Synthesis and pharmacological evaluation of 3-propyl-2-substitutedamino-3h-quinazolin-4-ones as analgesic and anti-inflammatory agents // J. Heterocyclic Chem. 2016. – Vol. 53, No. 5. – P. 1371–1377. DOI: 10.1002/jhet.1973Sheorey RV, Thangathiruppathy A, Alagarsamy V. Synthesis and pharmacological evaluation of 3-propyl-2-substitutedamino-3h-quinazolin-4-ones as analgesic and anti-inflammatory agents. J Heterocyclic Chem. 2016;53(5):1371–7. DOI: 10.1002/jhet.1973Hrast M., Rožman K., Jukič M., Patin D., Gobec S., Sova M. Synthesis and structure-activity relationship study of novel quinazolinone-based inhibitors of MurA // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2017. – Vol. 27, No. 15. – P. 3529–3533. DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.05.064Hrast M, Rožman K, Jukič M, Patin D, Gobec S, Sova M. Synthesis and structure-activity relationship study of novel quinazolinone-based inhibitors of MurA. Bioorg Med Chem Lett. 2017 Aug 1;27(15):3529-3533. DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.05.064Obafemi G.A., Fadare O.A., Jasinski J.P., Millikan S.P., Obuotor E.M., Iwalewa E.O., Famuyiwa S.O., Sanusi K., Yilmaz Y., Ceylan U. Microwave-assisted synthesis, structural characterization, DFT studies, antibacterial and antioxidant activity of 2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-2-carboxylic acid // J. Molecul. Structur. – 2018. – Vol. 1155. – P. 610–622. DOI: 10.1016/j.molstruc.2017.11.018Obafemi GA, Fadare OA, Jasinski JP, Millikan SP, Obuotor EM, Iwalewa EO, Famuyiwa SO, Sanusi K, Yilmaz Y, Ceylan U. Microwave-assisted synthesis, structural characterization, DFT studies, antibacterial and antioxidant activity of 2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-2-carboxylic acid. J Molecul Structur. 2018;1155:610–22. DOI: 10.1016/j.molstruc.2017.11.018Hieu D.T., Anh D.T., Tuan N.M., Hai P.T., Huong L.T., Kim J., Kang J.S., Vu T.K., Dung P.T.P., Han S.B., Nam N.H., Hoa N.D. Design, synthesis and evaluation of novel N-hydroxybenzamides/N-hydroxypropenamides incorporating quinazolin-4(3H)-ones as histone deacetylase inhibitors and antitumor agents // Bioorg. Chem. – 2018. – Vol. 76. – P. 258–267. DOI: 10.1016/j.bioorg.2017.12.007Hieu DT, Anh DT, Tuan NM, Hai PT, Huong LT, Kim J, Kang JS, Vu TK, Dung PTP, Han SB, Nam NH, Hoa ND. Design, synthesis and evaluation of novel N-hydroxybenzamides/N-hydroxypropenamides incorporating quinazolin-4(3H)-ones as histone deacetylase inhibitors and antitumor agents. Bioorg Chem. 2018 Feb;76:258–267. DOI: 10.1016/j.bioorg.2017.12.007El-Badry Y.A., Anter N.A., El-Sheshtawy H.S. Synthesis and evaluation of new polysubstituted quinazoline derivatives as potential antimicrobial agents // DetPharmaChemica. – 2012. – Vol. 4, No. 3. – P. 1361–1370.El-Badry YA, Anter NA, El-Sheshtawy HS. Synthesis and evaluation of new polysubstituted quinazoline derivatives as potential antimicrobial agents. DetPharmaChemica. 2012;4(3):1361–70.Ma J., Li P., Li X., Shi Q., Wan Z., Hu D., Jin L., Song B. Synthesis and antiviral bioactivity of novel 3-((2-((1E,4E)-3-oxo-5-arylpenta-1,4-dien-1-yl)phenoxy)methyl)-4(3H)-quinazolinone derivatives // J. Agric. Food Chem. – 2014. – Vol. 62, No. 36. – P. 8928–8934. DOI: 10.1021/jf502162yMa J, Li P, Li X, Shi Q, Wan Z, Hu D, Jin L, Song B. Synthesis and antiviral bioactivity of novel 3-((2-((1E,4E)-3-oxo-5-arylpenta-1,4-dien-1-yl)phenoxy)methyl)-4(3H)-quinazolinone derivatives. J Agric Food Chem. 2014 Sep 10;62(36):8928–34. DOI: 10.1021/jf502162yОвакимян А.Г. Бичеров А.А., Кодониди И.П., Оганесян Э.Т., Манвелян Э.А., Бичеров А.В., Зайченко С.Б., Тюрин Р.В., Манвелян М.М. Прогноз, синтез и изучение дофаминергической активности гидрокси- и метоксифенильных производных 4-(3)хиназолинона // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 2–2.Ovakimyan AG, Bicherov AA, Kodonidi IP, Oganesyan ET, Manvelyan EA, Bicherov AV, Tyurin RV, Zaychenko SB, Manvelyan MM. Prediction, synthesis and study of dophaminergic activity of hydroxy- and methoxyphenyl derivatives of 4-(3)quinazolinone. Modern problems of science and education. 2015;2(Part 2):517. RussianSarfraz M., Sultana N., Rashid U., Akram M.S., Sadiq A., Tariq M.I. Synthesis, biological evaluation and docking studies of 2,3-dihydroquinazolin-4(1H)-one derivatives as inhibitors of cholinesterases // Bioorg. Chem. – 2017. – Vol. 70. – P. 237–244. DOI: 10.1016/j.bioorg.2017.01.004Sarfraz M, Sultana N, Rashid U, Akram MS, Sadiq A, Tariq MI. Synthesis, biological evaluation and docking studies of 2,3-dihydroquinazolin-4(1H)-one derivatives as inhibitors of cholinesterases. Bioorg Chem. 2017 Feb;70:237–44. DOI: 10.1016/j.bioorg.2017.01.004Chiriapkin A., Kodonidi I., Pozdnyakov D. Targeted Synthesis and Study of Anti-tyrosinase Activity of 2-Substituted Tetrahydrobenzo[4,5]Thieno[2,3-d]Pyrimidine-4(3H)-One // Iran J. Pharm. Res. – 2022. – Vol. 21, No. 1. – Art. ID: e126557. DOI: 10.5812/ijpr-126557Chiriapkin A, Kodonidi I, Pozdnyakov D. Targeted Synthesis and Study of Anti-tyrosinase Activity of 2-Substituted Tetrahydrobenzo[4,5]Thieno[2,3-d]Pyrimidine-4(3H)-One. Iran J Pharm Res. 2022 May 13;21(1):e126557. DOI: 10.5812/ijpr-126557Chiriapkin A.S., Kodonidi I.P., Pozdnyakov D.I., Zolotych D.S. Synthesis and QSAR of new azomethine derivatives as agents for the treatment of Alzheimer’s disease // Pharmacologyonline. – 2021. – Vol 3. – P. 563–584.Chiriapkin AS, Kodonidi IP, Pozdnyakov DI, Zolotych DS. Synthesis and QSAR of new azomethine derivatives as agents for the treatment of Alzheimer’s disease. Pharmacologyonline. 2021;3:563–84.Чиряпкин А.С., Кодониди И.П., Ларский М.В. Целенаправленный синтез и анализ биологически активных азометиновых производных 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоксамида // Разработка и регистрация лекарственных средств. – 2021. – Т. 10, № 2. – С. 19–25. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-2-00-00.Chiriapkin AS, Kodonidi IP, Larsky MV. Targeted Synthesis and Analysis of Biologically Active Azomethine Derivatives of 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamide. Drug development & registration. 2021;10(2):25–31. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-2-25-31. RussianChiriapkin A.S., Kodonidi I.P., Pozdnyakov D.I., Glushko A.A. Synthesis, in vitro and docking studies of 2-substituted 5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine-4(3H)-one derivatives as agents for the treatment of Alzheimer’s disease // Chimica Techno Acta. – 2022. – Vol. 9, No. 2. – P. 20229204. DOI: 10.15826/chimtech.2022.9.2.04Chiriapkin AS, Kodonidi IP, Pozdnyakov DI, Glushko AA. Synthesis, in vitro and docking studies of 2-substituted 5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine-4(3H)-one derivatives as agents for the treatment of Alzheimer’s disease. Chimica Techno Acta. 2022;9(2):20229204. DOI: 10.15826/chimtech.2022.9.2.04Mansour M.A., AboulMagd A.M., Abdel-Rahman H.M. Quinazoline-Schiff base conjugates: in silico study and ADMET predictions as multi-target inhibitors of coronavirus (SARS-CoV-2) proteins // RSC Adv. – 2020. –Vol. 10. – P. 34033–34045. DOI: 10.1039/d0ra06424fMansour MA, AboulMagd AM, Abdel-Rahman HM. Quinazoline-Schiff base conjugates: in silico study and ADMET predictions as multi-target inhibitors of coronavirus (SARS-CoV-2) proteins. RSC Adv. 2020 Sep 15;10(56):34033–34045. DOI: 10.1039/d0ra06424fDutta T., Chowdhury S.K., Ghosh N.N., Das M., Chattopadhyay A.P., Mandal V. Green synthesis of antimicrobial silver nanoparticles using fruit extract of Glycosmis pentaphylla and its theoretical explanations // Journal of Molecular Structure. – 2022. – Vol. 1247. – Art. ID: 131361. P. 131361. DOI:10.1016/j.molstruc.2021.131361Dutta T, Chowdhury SK, Ghosh NN, Das M, Chattopadhyay AP, Mandal V. Green synthesis of antimicrobial silver nanoparticles using fruit extract of Glycosmis pentaphylla and its theoretical explanations. Journal of Molecular Structure. 2022;1247:131361. DOI: 10.1016/j.molstruc.2021.131361Ismail E.M.O.A., Shantier S.W., Mohammed M.S., Musa H.H., Osman W., Mothana R.A. Quinoline and Quinazoline Alkaloids against COVID-19: An In Silico Multitarget Approach // Journal of Chemistry. – 2021. – Vol. 2021. – P. 3613268. DOI: 10.1155/2021/3613268Ismail EMOA, Shantier SW, Mohammed MS, Musa HH, Osman W, Mothana RA. Quinoline and Quinazoline Alkaloids against COVID-19: An In Silico Multitarget Approach. Journal of Chemistry. 2021;2021:3613268. DOI: 10.1155/2021/3613268Xing Z., Wu W., Miao Y., Tang Y., Zhou Y., Zheng L., Fu Y., Song Z., Peng Y. Recent advances in quinazolinones as an emerging molecular platform for luminescent materials and bioimaging // Organic Chemistry Frontiers. – 2021. – Vol. 8. – P. 1867–1889. DOI: 10.1039/D0QO01425GXing Z, Wu W, Miao Y, Tang Y, Zhou Y, Zheng L, Fu Y, Song Z, Peng Y. Recent advances in quinazolinones as an emerging molecular platform for luminescent materials and bioimaging. Organic Chemistry Frontiers. 2021;8:1867–89. DOI: 10.1039/D0QO01425GTabrizi L., Yang W. S., Chintha C., Morrison L., Samali A., Ramos J. W., Erxleben A. Gold (I) Complexes with a Quinazoline Carboxamide Alkynyl Ligand: Synthesis, Cytotoxicity, and Mechanistic Studies // European Journal of Inorganic Chemistry. – 2021. – Vol. 20. – P. 1921–1928. DOI: 10.1002/ejic.202100120Tabrizi L, Yang WS, Chintha C, Morrison L, Samali A, Ramos JW, Erxleben A. Gold(I) Complexes with a Quinazoline Carboxamide Alkynyl Ligand: Synthesis, Cytotoxicity, and Mechanistic Studies. Eur J Inorg Chem. 2021 May 26;2021(20):1921–28. DOI: 10.1002/ejic.202100120Kazemnejadi M., Nasseri M.A., Sheikh S., Rezazadeh Z., Gol S.A.A. Fe3O4@Sap/Cu(II): an efficient magnetically recoverable green nanocatalyst for the preparation of acridine and quinazoline derivatives in aqueous media at room temperature // RSC Adv. – 2021. – Vol. 11, No. 26. – P. 15989–16003. DOI: 10.1039/d1ra01373dKazemnejadi M, Nasseri MA, Sheikh S, Rezazadeh Z, Alavi Gol SA. Fe3O4@Sap/Cu(II): an efficient magnetically recoverable green nanocatalyst for the preparation of acridine and quinazoline derivatives in aqueous media at room temperature. RSC Adv. 2021 Apr 29;11(26):15989–6003. DOI: 10.1039/d1ra01373dФилимонов Д.А., Поройков В.В. Прогноз спектров биологической активности органических соединений // Рос. хим. журн. – 2006. – Т. 50, № 2. – С. 66–75.Filimonov DA, Porojkov VV. Forecast of spectra of biological activity of organic compounds. Russ Chem J. 2006;50(2):66–75. RussianКодониди И.П, Оганесян Э.Т., Рябухин Ю.И., Смирнова Л.П., Лысенко Т.А., Кулешова С.А., Жогло Е.Н., Ивашев М.Н. Синтез и биологическая активность N-гетероциклических производных 1,4-дигидро-4-оксопиримидина // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. – 2012. – № 4. – С. 19–27.Kodonidi IP, Oganesyan ET, Ryabukhin YuI., Smirnova LP, Lysenko TA, Kuleshova SA, Zhoglo EN, Ivashev MN. Synthesis and biological activity of 1,4-dihydro-4-oxopyrimidine n-heterocyclic derivatives. Problem Biological, Medical and Pharmaceutical Chemistry. 2012;(4):19–27. RussianHunskaar S., Hole K. The formalin test in mice: dissociation between inflammatory and non-inflammatory pain // Pain. – 1987. – Vol. 30, No. 1. – P. 103–114. DOI: 10.1016/0304-3959(87)90088-1Hunskaar S, Hole K. The formalin test in mice: dissociation between inflammatory and non-inflammatory pain. Pain. 1987 Jul;30(1):103–14. DOI:10.1016/0304-3959(87)90088-1Берестовицкая В.М., Васильева О.С., Остроглядов Е.С., Александрова С.М., Тюренков И.Н., Меркушенкова О.В., Багметова В.В. Синтез и нейропсихотропная активность индолсодержащих производных γ-аминомасляной кислоты // Химико-фармацевтический журнал. – 2018. – Т. 52, № 5. – С. 10–14. DOI: 10.30906/0023-1134-2018-52-5-10-14.Berestovitskaya VM, Vasil’eva1 OS, Ostroglyadov ES, Aleksandrova SM, Tyurenkov IN, Merkushenkova OV, Bagmetova VV. Synthesis and neuropsychotropic activity of indole-containing derivatives of gamma-aminobutyric acid. Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal. 2018;52(5):10–4. DOI: 10.30906/0023-1134-2018-52-5-10-14Галенко-Ярошевский А.П., Анисимова В.А., Минкин В.И., Толпыгин И.Е., Варлашкина И.А., Футорянская Т.Н., Подтынных Е.В., Алферова Г.А. Средство, обладающее местноанестезирующим действием. Патент № 2313341 C1, A61K 31/4188 2006140600/15. Заявл. 16.11.2006; Опубл. 27.12.2007.Galenko-Jaroshevskij AP, Anisimova VA, Minkin VI, Tolpygin IE, Varlashkina IA, Futorjanskaja TN, Podtynnykh EV, Alferova GA. Agent possessing topical anesthetic effect. Russian Federation Patent RUS 2313341 C1. 2007 Dec 27. RussianConnolly D.J., Cusack D., O’Sullivan T.P., Guiry P.J. Synthesis of quinazolinones and quinazolines // Tetrahedron. – 2005. – Vol. 61. – P. 10153–10202. DOI: 10.1002/CHIN.200603235Connolly DJ, Cusack D, O’Sullivan TP, Guiry PJ. Synthesis of quinazolinones and quinazolines. Tetrahedron. 2005;61:10153–202. DOI: 10.1002/CHIN.200603235Martin T.M., Harten P., Venkatapathy R., Das S., Young D.M. A hierfrchial clustering methodology for the estimation of toxicology // Toxic. Mech. Methods. – 2008. – Vol. 18, No. 2. – P. 251–266. DOI: 10.1080/15376510701857353Martin TM, Harten P, Venkatapathy R, Das S, Young DM. A hierarchical clustering methodology for the estimation of toxicity. Toxicol Mech Methods. 2008;18(2–3):251–66. DOI: 10.1080/15376510701857353Манвелян М.М., Призова Е.Ю., Семенова И.А., Шевцова Ю.А., Стоногина Т.А., Манвелян Э.А. Влияние производных хиназолинона-4 на свертывающую способность крови // Материалы I научно-практической конференции с международным участием «Дезадаптация различного генеза и пути ее фармакологической коррекции» (2–3 ноября 2015 г., г. Пятигорск). Фармация и фармакология. – 2015. – Т. 3, № 5s. – С. 70–71. DOI: 10.19163/2307-9266-2015-3-5s-1-128Manvelyan MM, Prizova EYu, Semionova IA, Shevtsova YuA, Stonogina TA, Manvelyan EA. Influence of quinazolinone-4 derivatives on a blood coagulability. Materials of the I Scientific and Practical Conference with International Participation “The Exclusion of Various Genesis and Ways of its Pharmacological Correction” (2–3 Nov 2015, Pyatigorsk). Pharmacy & Pharmacology. 2015;3(5s):1–128. DOI: 10.19163/2307-9266-2015-3-5s-1-128. RussianMelnikov F., Kostal J., Voutchkova-Kostal A., Zimmerman J.B., Anastas P.T. Assessment of predictive models for estimating the acute aquatic toxicity of organic chemicals // Green Chem. – 2016. – Vol. 18. – P. 4432–4445. DOI: 10.1039/C6GC00720AMelnikov F, Kostal J, Voutchkova-Kostal A, Zimmerman JB, Anastas PT. Assessment of predictive models for estimating the acute aquatic toxicity of organic chemicals. Green Chem. 2016;18:4432–45. DOI: 10.1039/C6GC00720A.McNamara C.R., Mandel-Brehm J., Bautista D.M., Siemens J., Deranian K.L., Zhao M., Hayward N.J., Chong J.A., Julius D., Moran M.M., Fanger C.M. TRPA1 mediates formalin-induced pain // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. – 2007. – Vol. 104, No. 33. – P. 13525–13530. DOI: 10.1073/pnas.0705924104McNamara CR, Mandel-Brehm J, Bautista DM, Siemens J, Deranian KL, Zhao M, Hayward NJ, Chong JA, Julius D, Moran MM, Fanger CM. TRPA1 mediates formalin-induced pain. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Aug 14;104(33):13525–30. DOI: 10.1073/pnas.0705924104Yao K., Dou B., Zhang Y., Chen Z., Li Y., Fan Z., Ma Y., Du S., Wang J., Xu Z., Liu Y., Lin X., Wang S., Guo Y. Inflammation-the role of TRPA1 channel // Front Physiol. 2023. – Vol. 14. – Art. ID: 1093925. DOI: 10.3389/fphys.2023.1093925Yao K, Dou B, Zhang Y, Chen Z, Li Y, Fan Z, Ma Y, Du S, Wang J, Xu Z, Liu Y, Lin X, Wang S, Guo Y. Inflammation-the role of TRPA1 channel. Front Physiol. 2023 Feb 16;14:1093925. DOI: 10.3389/fphys.2023.1093925Li J., Zhang H., Du Q., Gu J., Wu J., Liu Q., Li Z., Zhang T., Xu J., Xie R. Research Progress on TRPA1 in Diseases // J. Membr. Biol. – 2023. DOI: 10.1007/s00232-023-00277-xLi J, Zhang H, Du Q, Gu J, Wu J, Liu Q, Li Z, Zhang T, Xu J, Xie R. Research Progress on TRPA1 in Diseases. J Membr Biol. 2023 Apr 11. DOI: 10.1007/s00232-023-00277-xNilius B., Owsianik G., Voets T., Peters J.A. Transient receptor potential cation channels in disease // Physiol. Rev. – 2007. – Vol. 87, No. 1. – P. 165–217. DOI: 10.1152/physrev.00021.2006Nilius B, Owsianik G, Voets T, Peters JA. Transient receptor potential cation channels in disease. Physiol Rev. 2007 Jan;87(1):165–217. DOI: 10.1152/physrev.00021.2006Hunskaar S., Berge O.G., Hole K. Dissociation between antinociceptive and anti-inflammatory effects of acetylsalicylic acid and indomethacin in the formalin test // Pain. – 1986. – Vol. 25, No. 1. – P. 125–132. DOI: 10.1016/0304-3959(86)90014-XHunskaar S, Berge OG, Hole K. Dissociation between antinociceptive and anti-inflammatory effects of acetylsalicylic acid and indomethacin in the formalin test. Pain. 1986 Apr;25(1):125–32. DOI:10.1016/0304-3959(86)90014-XJølsen A., Berge O. G., Hunskaar S., Rosland J. H., Hole K. The formalin test: an evaluation of the method // Pain. – 1992. – Vol. 51, No. 1. – P. 5–17. DOI: 10.1016/0304-3959(92)90003-TTjølsen A, Berge OG, Hunskaar S, Rosland JH, Hole K. The formalin test: an evaluation of the method. Pain. 1992 Oct;51(1):5–17. DOI: 10.1016/0304-3959(92)90003-TКатунина Е.А., Титова Н.В., Бездольный Ю.Н., Шиккеримов Р.К., Гасанов М.Г., Бурд С.Г., Лебедева А.В., Бойко А.Н. Агонисты дофаминовых рецепторов: новые формы и новые возможности в лечении болезни Паркинсона // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2015. – Т. 115, № 5. – С. 34–40. DOI: 10.17116/jnevro20151155134-40Katunina EA, Titova NV, Bezdol’nyĭ IuN, Shykkerimov RK, Gasanov MG, Burd SG, Lebedeva AV, Boĭko AN. Dopamine receptor agonists: new forms and new possibilities in the treatment of Parkinson’s disease // Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2015;115(5):34–40. DOI: 10.17116/jnevro20151155134-40. RussianКолотилова О.И., Коренюк И.И., Хусаинов Д.Р., Черетаев И.В. Дофаминергическая система мозга // Вестник Брянского государственного университета. – 2014. – № 4. – C. 97–106.Kolotilova OI, Korenyuk II, Khusainov DR, Cheretaev IV. Dopaminergic system of the brain. The Bryansk State University Herald. 2014;(4):97–106. Russian

The authors declare that there are no conflicts of interest present.