pmedpharmФармация и фармакологияPharmacy & Pharmacology2307-92662413-2241Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - branch of Volgograd State Medical Univer10.19163/2307-9266-2023-11-3-211-227pmedpharm-1354Research ArticleОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯRESEARCH ARTICLEНейропротективные свойства ГАМК и её производных при диабетической энцефалопатии у старых животныхNeuroprotective properties of GABA and its derivatives in diabetic encephalopathy in old animalshttps://orcid.org/0000-0001-7574-3923ТюренковИ. Н.TyurenkovI. N.

доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией фармакологии сердечно-сосудистых средств НЦИЛС ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России, член-корреспондент РАН.

400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, д. 1

Doctor of Sciences (Medicine), Professor, Head of the Laboratory of Pharmacology of Cardiovascular Drugs, Scientific Center for Innovative Medicines of Volgograd State Medical University, Corresponding Member of RAS. 

1, Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd, Russia, 400131

fibfuv@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4694-3066БакулинД. А.BakulinD. A.

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории фармакологии сердечно-сосудистых средств НЦИЛС ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России. 

400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, д. 1

Candidate of Sciences (Medicine), Senior Researcher, Laboratory of Pharmacology of Cardiovascular Drugs, Scientific Center for Innovative Medicines of Volgograd State Medical University.

1, Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd, Russia, 400131

mbfdoc@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-5351-6105СмирновА. В.SmirnovA. V.

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой патологической анатомии ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России.

400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, д. 1

 

Doctor of Sciences (Medicine), Professor, Head of the Department of Pathological Anatomy, Volgograd State Medical University.

1, Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd, Russia, 400131

alexeysmirnov.volggmu@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-8655-1441ЭковаМ. Р.EkovaM. R.

кандидат медицинских наук, доцент кафедры патологической анатомии ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России, сотрудник лаборатории морфофармакологии ГБУ ВМНЦ.

400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, д. 1

Candidate of Sciences (Medicine), Associate Professor of the Department of Pathological Anatomy, Volgograd State Medical University, employee of the laboratory of morphopharmacology of Volgograd Medical Research Center.

1, Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd, Russia, 400131

maria.ekova@mail.ruБисинбековаА. И.BisinbekovaA. I.

ординатор по специальности «Патологическая анатомия» ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России; младший научный сотрудник ГБУ ВМНЦ

400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, д. 1

resident in the specialty “Pathological Anatomy”, Volgograd State Medical University; Junior Researcher of Volgograd Medical Research Center.

1, Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd, Russia, 400131

aandm08@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8612-6186СнигурГ. Л.SnigurG. L.

доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой биологии ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России; директор ГБУ ВМНЦ.

400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, д. 1

Doctor of Sciences (Medicine), Associate Professor, Head of the Department of Biology of Volgograd State Medical University; Head of Volgograd Medical Research Center. 

1, Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd, Russia, 400131

sgrigoryl@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2976-6352ВеликороднаяЮ. И.VelikorodnayaYu. I.

заочный аспирант кафедры фармакологии и фармации ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России; научный сотрудник лаборатории патоморфологии ГБУ ВМНЦ.

400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, д. 1

correspondence postgraduate student of the Department of Pharmacology and Pharmacy of Volgograd State Medical University; researcher of Laboratory of Pathomorphology of Volgograd Medical Research Center. 

1, Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd, Russia, 400131

alta-u@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7119-3546МорковинД. В.MorkovinE. I.

кандидат медицинских наук, доцент кафедры фундаментальной медицины и биологии ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России; заведующий лабораторией нейропсихофармакологии НЦИЛС ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России

400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, д. 1

Candidate of Sciences (Medicine), Associate Professor of Department of Fundamental Medicine and Biology of Scientific Center for Innovative Medicines of Volgograd State Medical University; Head of the Laboratory of Neuropsychopharmacology of Volgograd State Medical University.

1, Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd, Russia, 400131

e.i.morkovin@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-6783-1867ВерхолякД. В.VerkholyakD. V.

ассистент кафедры химии ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России.

400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, д. 1

Assistant of the Department of Chemistry of Volgograd State Medical University. 

1, Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd, Russia, 400131

verholyakdima@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0309-1580ВасильеваО. С.VasilyevaO. S.

кандидат химических наук, старший научный сотрудник лаборатории нитросоединений ФГБОУ ВО РГПУ им. А.И. Герцена.

191186, Россия, г. Санкт-Петербург, Наб. р. Мойки, д. 48

Candidate of Sciences (Chemistry), Senior Researcher, Laboratory of Nitro Compounds of Herzen Russian State Pedagogical University.

48, Moika Embankment, St. Petersburg, Russia, 191186

ovasja@gmail.comФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияVolgograd State Medical UniversityRussian Federation1. Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. 2.Государственное бюджетное учреждение «Волгоградский медицинский научный центр».Россия1. Volgograd State Medical University. 2. Volgograd Medical Research Center.Russian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияVolgograd State Medical University.Russian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Российский государственный педагогический университет им. А.И. Герцена»РоссияHerzen Russian State Pedagogical UniversityRussian Federation202320112023113211227Copyright © Тюренков И.Н., Бакулин Д.А., Смирнов А.В., Экова М.Р., Бисинбекова А.И., Снигур Г.Л., Великородная Ю.И., Морковин Д.В., Верхоляк Д.В., Васильева О.С., 20232023Тюренков И.Н., Бакулин Д.А., Смирнов А.В., Экова М.Р., Бисинбекова А.И., Снигур Г.Л., Великородная Ю.И., Морковин Д.В., Верхоляк Д.В., Васильева О.С.Tyurenkov I.N., Bakulin D.A., Smirnov A.V., Ekova M.R., Bisinbekova A.I., Snigur G.L., Velikorodnaya Y.I., Morkovin E.I., Verkholyak D.V., Vasilyeva O.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmpharm.ru/jour/article/view/1354Цель

Цель. Оценить нейропротекторные свойства ГАМК и её структурных аналогов на старых животных после продолжительной гипергликемии (7 мес).

Материалы и методы

Материалы и методы. Сахарный диабет моделировали на белых аутбредных крысах-самцах в возрасте 12 мес посредством введения комбинации стрептозотоцина (65 мг/кг) и никотинамида (230 мг/кг). Через 6 мес для исследования были отобраны животные с уровнем постпрандиальной гликемии между 11 и 18 ммоль/л. После формирования групп, в течение 1 мес животные соответственно получали ГАМК и ГАМК-ергические соединения (композиция МФБА и ФПС), контрольная группа получала физиологический раствор. После лечения был выполнен пероральный тест на толерантность к глюкозе и комплекс поведенческих тестов, направленных на изучение сенсорно-моторных (Открытое поле, Адгезивный тест, Ротарод) и когнитивных функций (Распознавание нового объекта и Водный лабиринт Морриса), а также проведена оценка функционального состояния эндотелия. Далее был произведен забор образцов крови и тканей головного мозга (ГМ) для биохимического и иммуноферментного (уровень глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) в сыворотке и уровень белка Клото, BDNF, Nrf2, NF-κB и малонового диальдегида (МДА) в гомогенатах ГМ), а также для морфологического анализа изменений нейронов СА1 и СА3 зон гиппокампа и соматосенсорной коры.

Результаты

Результаты. ГАМК и композиции с её производными оказали выраженное нейропротекторное действие у старых животных с продолжительной гипергликемией. Гипогликемическое действие исследуемых композиций сопровождалось повышением продукции ГПП-1. У животных с СД после 6 нед введения исследуемых веществ регистрировали более высокие показатели сенсорно-моторных и когнитивных функций и меньшие структурные повреждения сенсорно-моторной коры и гиппокампа головного мозга. Эти эффекты могут быть обусловлены более высоким уровнем белка Клото, Nrf2 и BDNF, а также более низким уровнем NF-κB, что может лежать в основе подавления окислительного стресса, снижения МДА и воспаления (TNF-α).

Заключение

Заключение. ГАМК и её композиции у старых животных (19 мес) после 6 нед введения значительно улучшали сенсорно-моторные и когнитивные функции, уменьшали негативные структурные изменения в гиппокампе и соматосенсорный коре ГМ.

The aim of the work was to evaluate the GABA neuroprotective properties and its structural analogues in old animals after seven months of hyperglycemia.

Materials and methods

Materials and methods. Diabetes mellitus was modeled in white outbred male rats (12 months old) by the administration of a streptozotocin (65 mg/kg) and nicotinamide (230 mg/kg) combination. After 6 months, the animals with a postprandial glycemia level between 11 and 18 mmol/l were selected for the study. After the groups had been formed, the animals were administrated with GABA and GABAergic compounds (Compositions МРВАand PPC), respectively, for 1 month, the control group animals were administrated with saline. After the treatment, an oral glucose tolerance test and a set of behavioral tests aimed at studying sensory-motor (Open Field, Adhesion test, Rotarod) and cognitive functions (New Object Recognition and Morris Water Maze), as well as the functional state evaluation of the endothelium were performed. Further on, sampling of blood and brain tissues for a biochemical and enzyme immunoassay (the level of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and TNF-α in serum and the level of Klotho protein, BDNF, Nrf2, NF-κB and malondialdehyd (MDA) in brain homogenates), as well as a morphological analysis of changes in CA1 and CA3 neurons of the hippocampus and somatosensory cortex, was carried out.

Results

Results. GABA and compositions with its derivatives had a pronounced neuroprotective effect in old animals with prolonged hyperglycemia. The hypoglycemic effect of the studied compositions was accompanied by an increase in the production of GLP-1. In the animals with DM, after 6 weeks of the test substances administration, higher rates of sensory-motor and cognitive functions and a less structural damage to the sensory-motor cortex and the brain hippocampus were recorded. These effects may be due to higher levels of the Klotho proteins, Nrf2 and BDNF, as well as lower levels of NF-κB, which may underlie the suppression of the oxidative stress, the reduction of MDA and inflammation (TNF-α).

Conclusion

Conclusion. After 6 weeks of the administration, GABA and its compositions in old animals (19 months old) significantly improved sensory-motor and cognitive functions, reduced negative structural changes in the hippocampus and somatosensory cerebral cortex.

ГАМКбелок Клотосахарный диабетстрептозотоцинNF-kBNrf2ГПП-1эндотелийгиппокампGABAKlotho proteindiabetes mellitusstreptozotocinNF-kBNrf2GLP-1endotheliumhippocampusРабота выполнена при финансовой поддержке Гранта РНФ от 19.04.2021 № 21-15-00192.The work was supported by the RSF Grant No. 21-15-00192 dated April 19, 2021.ReferencesMagliano D.J., Boyko E.J. IDF Diabetes Atlas 10th edition scientific committee. IDF DIABETES ATLAS [Internet]. 10th ed. Brussels: International Diabetes Federation; 2021. [cited 2023 August 3]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK581934Magliano DJ, Boyko EJ. IDF Diabetes Atlas 10th edition scientific committee. IDF DIABETES ATLAS [Internet]. 10th ed. Brussels: International Diabetes Federation; 2021. [cited 2023 August 10]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK581934Сваровская А.В., Гарганеева А.А. Сахарный диабет 2 типа и сердечная недостаточность — современный взгляд на механизмы развития. Сахарный диабет. – 2022. – Т. 25, № 3. – С. 267–274. DOI: 10.14341/DM12648Svarovskaya AV, Garganeeva AA. Diabetes mellitus and heart failure — a modern look at the mechanisms of development. Diabetes mellitus. 2022;25(3):267–74. DOI: 10.14341/DM12648. RussianБондарь И.А., Демин А.А., Гражданкина Д.В. Сахарный диабет 2 типа: взаимосвязь исходных клинико-лабораторных и эхокардиографических показателей с отдалёнными неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями. Сахарный диабет. – 2022. – Т. 25, № 2. – С. 136–144. DOI: 10.14341/DM12823Bondar IA, Demin AA, Grazhdankina DV. Diabetes mellitus type 2: the relationship of baseline clinical, laboratory and echocardiographic parameters with long-term major adverse cardiovascular events. Diabetes mellitus. 2022;25(2):136–44. DOI: 10.14341/DM12823. Russianvan Duinkerken E., Ryan C.M. Diabetes mellitus in the young and the old: Effects on cognitive functioning across the life span // Neurobiol Dis. – 2020. – Vol. 134. – Art. ID: 104608. DOI: 10.1016/j.nbd.2019.104608van Duinkerken E, Ryan CM. Diabetes mellitus in the young and the old: Effects on cognitive functioning across the life span. Neurobiol Dis. 2020;134:104608. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2019.104608Dao L., Choi S., Freeby M. Type 2 diabetes mellitus and cognitive function: understanding the connections // Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. – 2023. – Vol. 30, No. 1. – P. 7–13. DOI: 10.1097/MED.0000000000000783Dao L, Choi S, Freeby M. Type 2 diabetes mellitus and cognitive function: understanding the connections. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2023;30(1):7–13. DOI: 10.1097/MED.0000000000000783Sebastian M.J., Khan S.K., Pappachan J.M., Jeeyavudeen MS. Diabetes and cognitive function: An evidence-based current perspective // World J Diabetes. – 2023. – Vol. 14, No. 2. – P. 92–109. DOI: 10.4239/wjd.v14.i2.92Sebastian MJ, Khan SK, Pappachan JM, Jeeyavudeen MS. Diabetes and cognitive function: An evidence-based current perspective. World J Diabetes. 2023;14(2):92–109. DOI: 10.4239/wjd.v14.i2.92Xue M., Xu W., Ou Y.N., Cao X.P., Tan M.S., Tan L., Yu J.T. Diabetes mellitus and risks of cognitive impairment and dementia: A systematic review and meta-analysis of 144 prospective studies // Ageing Res Rev. – 2019. – Vol. 55. – Art. ID: 100944. DOI: 10.1016/j.arr.2019.100944Xue M, Xu W, Ou YN, Cao XP, Tan MS, Tan L, Yu JT. Diabetes mellitus and risks of cognitive impairment and dementia: A systematic review and meta-analysis of 144 prospective studies. Ageing Res Rev. 2019;55:100944. DOI: 10.1016/j.arr.2019.100944Barbiellini Amidei C., Fayosse A., Dumurgier J., Machado-Fragua M.D., Tabak A.G., van Sloten T., Kivimäki M., Dugravot A., Sabia S., Singh-Manoux A. Association Between Age at Diabetes Onset and Subsequent Risk of Dementia // JAMA. – 2021. – Vol. 325, No. 16. – P. 1640–1649. DOI: 10.1001/jama.2021.4001Barbiellini Amidei C, Fayosse A, Dumurgier J, Machado-Fragua MD, Tabak AG, van Sloten T, Kivimäki M, Dugravot A, Sabia S, Singh-Manoux A. Association Between Age at Diabetes Onset and Subsequent Risk of Dementia. JAMA. 2021;325(16):1640–9. DOI: 10.1001/jama.2021.4001Selman A., Burns S., Reddy A.P., Culberson J., Reddy P.H. The Role of Obesity and Diabetes in Dementia // Int J Mol Sci. – 2022. – Vol. 23, No. 16. – Art. ID: 9267. DOI: 10.3390/ijms23169267Selman A, Burns S, Reddy AP, Culberson J, Reddy PH. The Role of Obesity and Diabetes in Dementia. Int J Mol Sci. 2022;23(16):9267. DOI: 10.3390/ijms23169267Jiménez-Balado J., Eich T.S. GABAergic dysfunction, neural network hyperactivity and memory impairments in human aging and Alzheimer’s disease // Semin Cell Dev Biol. – 2021. – Vol. 116. – P. 146–159. DOI: 10.1016/j.semcdb.2021.01.005Jiménez-Balado J, Eich TS. GABAergic dysfunction, neural network hyperactivity and memory impairments in human aging and Alzheimer’s disease. Semin Cell Dev Biol. 2021;116:146–59. DOI: 10.1016/j.semcdb.2021.01.005Тюренков И.Н., Файбисович Т.И., Дубровина М.А., Бакулин Д.А., Куркин Д.В. ГАМК-ергическая система в регуляции функционирования бета-клеток поджелудочной железы в условиях нормы и при сахарном диабете // Успехи физиологических наук. – 2023. – Т. 54, № 2. – С. 86–104. DOI: 10.31857/s030117982302008xTyurenkov IN, Faibisovich TI, Dubrovina MA, Bakulin DA, Kurkin DV. GABAergic system in the regulation of the functioning of pancreas beta-cells in normal physiological conditions and in diabetes. Uspekhi fiziologicheskih nauk. 2023;54(2):86–104. DOI: 10.31857/s030117982302008x. RussianPrud’homme G.J., Glinka Y., Kurt M., Liu W., Wang Q. The anti-aging protein Klotho is induced by GABA therapy and exerts protective and stimulatory effects on pancreatic beta cells // Biochem Biophys Res Commun. – 2017. – Vol. 493, No. 4. – P. 1542–1547. DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.10.029Prud’homme GJ, Glinka Y, Kurt M, Liu W, Wang Q. The anti-aging protein Klotho is induced by GABA therapy and exerts protective and stimulatory effects on pancreatic beta cells. Biochem Biophys Res Commun. 2017;493(4):1542–7. DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.10.029Hagan D.W., Ferreira S.M., Santos G.J., Phelps E.A. The role of GABA in islet function // Front Endocrinol (Lausanne). – 2022. – Vol. 13. – Art. ID: 972115. DOI: 10.3389/fendo.2022.972115Hagan DW, Ferreira SM, Santos GJ, Phelps EA. The role of GABA in islet function. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:972115. DOI: 10.3389/fendo.2022.972115Soltani N., Qiu H., Aleksic M., Glinka Y., Zhao F., Liu R., Li Y., Zhang N., Chakrabarti R., Ng T., Jin T., Zhang H., Lu W.Y., Feng Z.P., Prud’homme G.J., Wang Q. GABA exerts protective and regenerative effects on islet beta cells and reverses diabetes // Proc Natl Acad Sci USA. – 2011. – Vol. 108, No. 28. – P. 11692–11697. DOI: 10.1073/pnas.1102715108Soltani N, Qiu H, Aleksic M, Glinka Y, Zhao F, Liu R, Li Y, Zhang N, Chakrabarti R, Ng T, Jin T, Zhang H, Lu WY, Feng ZP, Prud’homme GJ, Wang Q. GABA exerts protective and regenerative effects on islet beta cells and reverses diabetes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(28):11692–7. DOI: 10.1073/pnas.1102715108Кустова М.В., Перфилова В.Н., Завадская В.Е., Варламова С.В., Кучерявенко А.С., Музыко Е.А., Прокофьев И.И., Тюренков И.Н. Влияние соединений РГПУ-238 и РГПУ-260 на вазодилатирующую и антитромботическую функции эндотелия крыс после хронической алкогольной интоксикации. Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2023. – Т. 18, № 1. – С. 54–58. DOI: 10.14300/mnnc.2023.18013Kustova MV, Perfilova VN, Zavadskaya VE, Varlamova SV, Kucheryavenko AS, Muzyko EA, Prokofiev II, Tyurenkov IN. The influence of RSPU-238 and RSPU-260 compounds on vasodilating and antitrombotic functions of rat endothelium after chronic alcoholic intoxication. Medical News of North Caucasus. 2023;18(1):54–8. DOI: 10.14300/mnnc.2023.18013. RussianТюренков И.Н., Бакулин Д.А., Борисов А.В., Абросимова Е.Е., Верхоляк Д.В., Васильева О.С. Эндотелиопротективное действие ГАМК и нового производного ГАМК - композиции МФБА у животных после длительной диабетической гипергликемии. Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2023. – Т. 86, № 7. – С. 13–18. DOI: 10.30906/0869-2092-2023-86-7-13-18Tyurenkov IN, Bakulin DA, Borisov AV, Abrosimova EE, Verkholyak DV, Vasileva OS. Endothelioprotective effect of GABA and its new derivative – the MPBA composition under conditions of prolonged diabetic hyperglycemia in animals. Eksperimental’naia i klinicheskaia farmakologiia. 2023;86(7):13–8. DOI: 10.30906/0869-2092-2023-86-7-13-18 RussianБородкина Л.Е., Багметова В.В., Тюренков И.Н. Сравнительное изучение нейропротекторного и противосудорожного действия циклических аналогов ГАМК пирацетама, фенотропила, фепирона и его композиций с органическими кислотами. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. – 2012. – № 8. – С. 14–20.Borodkina LE, Bagmetova VV, Tyurenkov IN. The comparative study of neuroprotective and anticonvulsive action of cyclic analogs of GABA – pyracetam, phenotropil, phepiron and its compositions with organic acids. Voprosy biologicheskoj, medicinskoj i farmacevticheskoj himii. 2012;(8):14–20. RussianТюренков И.Н., Смирнов А.В., Бакулин Д.А., Великородная Ю.И., Быхалов Л.С. Патоморфоз экспериментальной диабетической кардиомиопатии при фармакологической коррекции сукцикардом. Волгоградский научно-медицинский журнал. – 2023. – Т. 20, № 1. – С. 53–57.Tyurenkov IN, Smirnov AV, Bakulin DA, Velikorodnaya YI, Bykhalov LS. Pathomorphosis of experimental diabetic cardiomyopathy during pharmacological correction with succicard. Volgogradskij nauchno-medicinskij zhurnal. 2023;20(1):53–7. RussianHladovec J. Circulating endothelial cells as a sign of vessel wall lesions. Physiol Bohemoslov. – 1978. – Vol. 27, No. 2. – P. 140–144.Hladovec J. Circulating endothelial cells as a sign of vessel wall lesions. Physiol Bohemoslov. 1978;27(2):140–4.Peng X., Wang X., Fan M., Zhao J., Lin L., Liu J. Plasma levels of von Willebrand factor in type 2 diabetes patients with and without cardiovascular diseases: A meta-analysis // Diabetes Metab Res Rev. – 2020. – Vol. 36, No. 1. – Art. ID: e3193. DOI: 10.1002/dmrr.3193Peng X, Wang X, Fan M, Zhao J, Lin L, Liu J. Plasma levels of von Willebrand factor in type 2 diabetes patients with and without cardiovascular diseases: A meta-analysis. Diabetes Metab Res Rev. 2020;36(1):e3193. DOI: 10.1002/dmrr.3193Hamed S.A. Brain injury with diabetes mellitus: evidence, mechanisms and treatment implications // Expert Rev Clin Pharmacol. – 2017. – Vol. 10, No. 4. – P. 409–428. DOI: 10.1080/17512433.2017.1293521Hamed SA. Brain injury with diabetes mellitus: evidence, mechanisms and treatment implications. Expert Rev Clin Pharmacol. 2017;10(4):409–28. DOI: 10.1080/17512433.2017.1293521van de Vorst I.E., Koek H.L., de Vries R., Bots M.L., Reitsma J.B., Vaartjes I. Effect of Vascular Risk Factors and Diseases on Mortality in Individuals with Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis // J Am Geriatr Soc. – 2016. – Vol. 64, No. 1. – P. 37–46. DOI: 10.1111/jgs.13835van de Vorst IE, Koek HL, de Vries R, Bots ML, Reitsma JB, Vaartjes I. Effect of Vascular Risk Factors and Diseases on Mortality in Individuals with Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Am Geriatr Soc. 2016;64(1):37–46. DOI: 10.1111/jgs.13835Anstey K.J., Ee N., Eramudugolla R., Jagger C., Peters R. A Systematic Review of Meta-Analyses that Evaluate Risk Factors for Dementia to Evaluate the Quantity, Quality, and Global Representativeness of Evidence // J Alzheimers Dis. – 2019. – Vol. 70, No. s1. – P. S165–S186. DOI: 10.3233/JAD-190181Anstey KJ, Ee N, Eramudugolla R, Jagger C, Peters R. A Systematic Review of Meta-Analyses that Evaluate Risk Factors for Dementia to Evaluate the Quantity, Quality, and Global Representativeness of Evidence. J Alzheimers Dis. 2019;70(s1):S165–S186. DOI: 10.3233/JAD-190181Prud’homme G.J., Kurt M., Wang Q. Pathobiology of the Klotho Antiaging Protein and Therapeutic Considerations // Front Aging. – 2022. – Vol. 3. – Art. ID: 931331. DOI: 10.3389/fragi.2022.931331Prud’homme GJ, Kurt M, Wang Q. Pathobiology of the Klotho Antiaging Protein and Therapeutic Considerations. Front Aging. 2022;3:931331. DOI: 10.3389/fragi.2022.931331Abraham C.R., Li A. Aging-suppressor Klotho: Prospects in diagnostics and therapeutics // Ageing Res Rev. – 2022. – Vol. 82. – Art. ID: 101766. DOI: 10.1016/j.arr.2022.101766Abraham CR, Li A. Aging-suppressor Klotho: Prospects in diagnostics and therapeutics. Ageing Res Rev. 2022;82:101766. DOI: 10.1016/j.arr.2022.101766Hanson K., Fisher K., Hooper N.M. Exploiting the neuroprotective effects of α-klotho to tackle ageing- and neurodegeneration-related cognitive dysfunction // Neuronal Signal. – 2021. – Vol. 5, No. 2. – Art. ID: NS20200101. DOI: 10.1042/NS20200101Hanson K, Fisher K, Hooper NM. Exploiting the neuroprotective effects of α-klotho to tackle ageing- and neurodegeneration-related cognitive dysfunction. Neuronal Signal. 2021;5(2):NS20200101. DOI: 10.1042/NS20200101Kim O.Y., Song J. The importance of BDNF and RAGE in diabetes-induced dementia // Pharmacol Res. – 2020. – Vol. 160. – Art. ID: 105083. DOI: 10.1016/j.phrs.2020.105083Kim OY, Song J. The importance of BDNF and RAGE in diabetes-induced dementia. Pharmacol Res. 2020;160:105083. DOI: 10.1016/j.phrs.2020.105083Moosaie F., Mohammadi S., Saghazadeh A., Dehghani Firouzabadi F., Rezaei N. Brain-derived neurotrophic factor in diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis // PLoS One. – 2023. – Vol. 18, No. 2. – Art. ID: e0268816. DOI: 10.1371/journal.pone.0268816Moosaie F, Mohammadi S, Saghazadeh A, Dehghani Firouzabadi F, Rezaei N. Brain-derived neurotrophic factor in diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2023;18(2):e0268816. DOI: 10.1371/journal.pone.0268816Magariños A.M., McEwen B.S. Experimental diabetes in rats causes hippocampal dendritic and synaptic reorganization and increased glucocorticoid reactivity to stress // Proc Natl Acad Sci U S A. – 2000. – Vol. 97, No. 20. – P. 11056–11061. DOI: 10.1073/pnas.97.20.11056Magariños AM, McEwen BS. Experimental diabetes in rats causes hippocampal dendritic and synaptic reorganization and increased glucocorticoid reactivity to stress. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97(20):11056–61. DOI: 10.1073/pnas.97.20.11056Wrighten S.A., Piroli G.G., Grillo C.A., Reagan L.P. A look inside the diabetic brain: Contributors to diabetes-induced brain aging // Biochim Biophys Acta. 2009. – Vol. 1792, No. 5. – P. 444–453. DOI: 10.1016/j.bbadis.2008.10.013Wrighten SA, Piroli GG, Grillo CA, Reagan LP. A look inside the diabetic brain: Contributors to diabetes-induced brain aging. Biochim Biophys Acta. 2009;1792(5):444–53. DOI: 10.1016/j.bbadis.2008.10.013Kiani B., Yarahmadi S., Nabi-Afjadi M., Eskandari H., Hasani M., Abbasian Z., Bahreini E. A Comprehensive Review on the Metabolic Cooperation Role of Nuclear Factor E2-Related Factor 2 and Fibroblast Growth Factor 21 against Homeostasis Changes in Diabetes // Clinical Diabetology, – 2022. – Vol. 11, No. 6. P. – 409–419. DOI: 10.5603/dk.a2022.0051Kiani B, Yarahmadi S, Nabi-Afjadi M, Eskandari H, Hasani M, Abbasian Z, Bahreini E. A Comprehensive Review on the Metabolic Cooperation Role of Nuclear Factor E2-Related Factor 2 and Fibroblast Growth Factor 21 against Homeostasis Changes in Diabetes. Clinical Diabetology, 2022;11(6):409–19. DOI: 10.5603/dk.a2022.0051Chun K.S., Raut P.K., Kim D.H., Surh Y.J. Role of chemopreventive phytochemicals in NRF2-mediated redox homeostasis in humans // Free Radic Biol Med. – 2021. – Vol. 172. – P. 699–715. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2021.06.031Chun KS, Raut PK, Kim DH, Surh YJ. Role of chemopreventive phytochemicals in NRF2-mediated redox homeostasis in humans. Free Radic Biol Med. 2021;172:699–715. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2021.06.031Lee J., Jang J., Park S.M., Yang S.R. An Update on the Role of Nrf2 in Respiratory Disease: Molecular Mechanisms and Therapeutic Approaches // Int J Mol Sci. – 2021. – Vol. 22, No. 16. – Art. ID: 8406. DOI: 10.3390/ijms22168406Lee J, Jang J, Park SM, Yang SR. An Update on the Role of Nrf2 in Respiratory Disease: Molecular Mechanisms and Therapeutic Approaches. Int J Mol Sci. 2021;22(16):8406. DOI: 10.3390/ijms22168406Wang Y.H., Gao X., Tang Y.R., Yu Y., Sun M.J., Chen F.Q., Li Y. The Role of NF-κB/NLRP3 Inflammasome Signaling Pathway in Attenuating Pyroptosis by Melatonin Upon Spinal Nerve Ligation Models // Neurochem Res. – 2022. – Vol. 47, No. 2. – P. 335–346. DOI: 10.1007/s11064-021-03450-7Wang YH, Gao X, Tang YR, Yu Y, Sun MJ, Chen FQ, Li Y. The Role of NF-κB/NLRP3 Inflammasome Signaling Pathway in Attenuating Pyroptosis by Melatonin Upon Spinal Nerve Ligation Models. Neurochem Res. 2022;47(2):335–46. DOI: 10.1007/s11064-021-03450-7van der Horst D., Carter-Timofte M.E., van Grevenynghe J., Laguette N., Dinkova-Kostova A.T., Olagnier D. Regulation of innate immunity by Nrf2 // Curr Opin Immunol. – 2022. – Vol. 78. – Art. ID: 102247. DOI: 10.1016/j.coi.2022.102247van der Horst D, Carter-Timofte ME, van Grevenynghe J, Laguette N, Dinkova-Kostova AT, Olagnier D. Regulation of innate immunity by Nrf2. Curr Opin Immunol. 2022;78:102247. DOI: 10.1016/j.coi.2022.102247Milne N.T., Bucks R.S., Davis W.A., Davis T.M.E., Pierson R., Starkstein S.E., Bruce D.G. Hippocampal atrophy, asymmetry, and cognition in type 2 diabetes mellitus // Brain Behav. – 2017. – Vol. 8, No. 1. – Art. ID: e00741. DOI: 10.1002/brb3.741Milne NT, Bucks RS, Davis WA, Davis TME, Pierson R, Starkstein SE, Bruce DG. Hippocampal atrophy, asymmetry, and cognition in type 2 diabetes mellitus. Brain Behav. 2017;8(1):e00741. DOI: 10.1002/brb3.741Kirshenbaum G.S., Chang C.Y., Bompolaki M., Bradford V.R., Bell J., Kosmidis S., Shansky R.M., Orlandi J., Savage L.M., Harris A.Z., David Leonardo E., Dranovsky A. Adult-born neurons maintain hippocampal cholinergic inputs and support working memory during aging // Mol Psychiatry. – 2023. DOI: 10.1038/s41380-023-02167-zKirshenbaum GS, Chang CY, Bompolaki M, Bradford VR, Bell J, Kosmidis S, Shansky RM, Orlandi J, Savage LM, Harris AZ, David Leonardo E, Dranovsky A. Adult-born neurons maintain hippocampal cholinergic inputs and support working memory during aging. Mol Psychiatry. 2023. DOI: 10.1038/s41380-023-02167-zZhou X., Zhu Q., Han X., Chen R., Liu Y., Fan H., Yin X. Quantitative-profiling of neurotransmitter abnormalities in the disease progression of experimental diabetic encephalopathy rat // Can J Physiol Pharmacol. – 2015. – Vol. 93, No. 11. – P. 1007–10013. DOI: 10.1139/cjpp-2015-0118Zhou X, Zhu Q, Han X, Chen R, Liu Y, Fan H, Yin X. Quantitative-profiling of neurotransmitter abnormalities in the disease progression of experimental diabetic encephalopathy rat. Can J Physiol Pharmacol. 2015;93(11):1007–13. DOI: 10.1139/cjpp-2015-0118Li X., Li Z., Li B., Zhu X., Lai X. Klotho improves diabetic cardiomyopathy by suppressing the NLRP3 inflammasome pathway // Life Sci. – 2019. – Vol. 234. – Art. ID: 116773. DOI: 10.1016/j.lfs.2019.116773Li X, Li Z, Li B, Zhu X, Lai X. Klotho improves diabetic cardiomyopathy by suppressing the NLRP3 inflammasome pathway. Life Sci. 2019;234:116773. DOI: 10.1016/j.lfs.2019.116773Landry T., Shookster D., Huang H. Circulating α-klotho regulates metabolism via distinct central and peripheral mechanisms // Metabolism. – 2021. – Vol. 121. – Art. ID: 154819. DOI: 10.1016/j.metabol.2021.154819Landry T, Shookster D, Huang H. Circulating α-klotho regulates metabolism via distinct central and peripheral mechanisms. Metabolism. 2021;121:154819. DOI: 10.1016/j.metabol.2021.154819Youssef O.M., Morsy A.I., El-Shahat M.A., Shams A.M., Abd-Elhady S.L. The neuroprotective effect of simvastatin on the cerebellum of experimentally-induced diabetic rats through klotho upregulation: An immunohistochemical study // J Chem Neuroanat. – 2020. – Vol. 108. – Art. ID: 101803. DOI: 10.1016/j.jchemneu.2020.101803Youssef OM, Morsy AI, El-Shahat MA, Shams AM, Abd-Elhady SL. The neuroprotective effect of simvastatin on the cerebellum of experimentally-induced diabetic rats through klotho upregulation: An immunohistochemical study. J Chem Neuroanat. 2020;108:101803. DOI: 10.1016/j.jchemneu.2020.101803Yi S.S. Disease predictability review using common biomarkers appearing in diabetic nephropathy and neurodegeneration of experimental animals // Lab Anim Res. – 2022. – Vol. 38, No. 1. – Art. ID: 3. DOI: 10.1186/s42826-022-00113-8Yi SS. Disease predictability review using common biomarkers appearing in diabetic nephropathy and neurodegeneration of experimental animals. Lab Anim Res. 2022;38(1):3. DOI: 10.1186/s42826-022-00113-8Tyurenkov I.N., Perfilova V.N., Nesterova A.A., Glinka Y. Klotho Protein and Cardio-Vascular System // Biochemistry (Mosc). – 2021. – Vol. 86, No. 2. – P. 132–145. DOI: 10.1134/S0006297921020024Tyurenkov IN, Perfilova VN, Nesterova AA, Glinka Y. Klotho Protein and Cardio-Vascular System. Biochemistry (Mosc). 2021;86(2):132–45. DOI: 10.1134/S0006297921020024Нестерова А.А., Глинка Е.Ю., Тюренков И.Н., Перфилова В.Н. Белок Клото – универсальный регулятор физиологических процессов в организме // Успехи физиологических наук. – 2020. – Т. 51, № 2. – С. 88–104. DOI: 10.31857/S0301179820020083Nesterova AA, Glinka EYu, Tyurenkov IN, Perfilova VN. Protein klotho – universal regulator of physiological processes in the organism. Uspekhi fiziologicheskih nauk. 2020;51(2):88–104. DOI: 10.31857/S0301179820020083. Russian

The authors declare that there are no conflicts of interest present.