pmedpharmФармация и фармакологияPharmacy & Pharmacology2307-92662413-2241Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - branch of Volgograd State Medical Univer10.19163/2307-9266-2023-11-3-228-239pmedpharm-1355Research ArticleОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯRESEARCH ARTICLEМодель прогнозирования риска развития лекарственного поражения печени на фоне терапии ремдесивиром: обсервационное проспективное открытое контролируемое исследованиеModel for predicting risk of developing drug-induced liver injury during remdesivir therapy: observational prospective open case-control studyhttps://orcid.org/0000-0003-2289-1900ШевчукЮ. В.ShevchukYu. V.

аспирант кафедры клинической фармакологии и терапии им. академика Б.Е. Вотчала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; врач-клинический фармаколог ГБУЗ «ГКБ № 15 им. О.М. Филатова ДЗМ». 

111539, Россия, г. Москва ул. Вешняковская, д. 23.

123242, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

post-graduate student of the Department of Clinical Pharmacology and Therapy n.a. Academician B.E. Votchal of Russian Medical Academy of Continuing Professional Education; clinical pharmacologist of Moscow Municipal Clinical Hospital No. 15 n.a. O.M. Filatov.

23, Veshnyakovskaya Str., Moscow, Russia, 111539.

Bld. 1, 2/1, Barrikadnaya Str., Moscow, Russia, 125993

ju-viktorovna@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7903-2977КрюковА. В.KryukovA. V.

кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической фармакологии и терапии им. академика Б.Е. Вотчала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; заведующий отделом клинической фармакологии ГБУЗ «ГКБ № 15 им. О.М. Филатова ДЗМ». 

111539, Россия, г. Москва ул. Вешняковская, д. 23.

123242, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Candidate of Sciences (Medicine), Associate Professor of the Department of Clinical Pharmacology and Therapy n.a. Academician B.E. Votchal of Russian Medical Academy of Continuing Professional Education; Head of the Department of Clinical Pharmacology of Moscow Municipal Clinical Hospital No. 15 n.a. O.M. Filatov. 

23, Veshnyakovskaya Str., Moscow, Russia, 111539.

Bld. 1, 2/1, Barrikadnaya Str., Moscow, Russia, 125993

alex.kryukov90@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1242-0833ТемирбулатовИ. И.TemirbulatovI. I.

аспирант кафедры клинической фармакологии и терапии им. академика Б.Е. Вотчала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России. 

123242, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

 

post-graduate student of the Department of Clinical Pharmacology and Therapy n.a. Academician B.E. Votchal of Russian Medical Academy of Continuing Professional Education.

Bld. 1, 2/1, Barrikadnaya Str., Moscow, Russia, 125993

temirbulatov.ilyas@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-0227-2651СычевИ. В.SychevI. V.

аспирант кафедры факультетской терапии ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарева». 

430005, Россия г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68

post-graduate student of Department of Faculty Therapy of National Research Ogarev Mordovia State University. 

68, Bolshevistskaya Str., Saransk, Russia, 430005

sychev_iv@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9307-4994МирзаевК. Б.MirzaevK. B.

доктор медицинских наук, проректор по научной работе и инновациям ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России. 

123242, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Doctor of Sciences (Medicine), Vice-Rector for Research and Innovation of Russian Medical Academy of Continuing Professional Education. 

Bld. 1, 2/1, Barrikadnaya Str., Moscow, Russia, 125993

karin05doc@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3278-5941ДенисенкоН. П.DenisenkoN. P.

кандидат медицинских наук, заместитель директора НИИ молекулярной и персонализированной медицины, заведующий отделением персонализированной медицины Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО. 

123242, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Candidate of Sciences (Medicine), deputy director of the Research Institute of Molecular and Personalized Medicine, Head of the department of personalized medicine, Research Institute of Molecular and Personalized Medicine of Russian Medical Academy of Continuing Professional Education.

Bld. 1, 2/1, Barrikadnaya Str., Moscow, Russia, 125993

natalypilipenko3990@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-9001-1499АбдуллаевШ. П.AbdullaevSh. P.

кандидат биологических наук, заведующий отделом предиктивных и прогностических биомаркеров НИИ молекулярной и персонализированной медицины, ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России. 

123242, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Candidate of Sciences (Biology), Head of the Department of Predictive and Prognostic Biomarkers, Research Institute of Molecular and Personalized Medicine of Russian Medical Academy of Continuing Professional Education. 

Bld. 1, 2/1, Barrikadnaya Str., Moscow, Russia, 125993

abdullaevsp@gmail.comТучковаС. Н.TuchkovaS. N.

младший научный сотрудник НИИ МПМ РМАНПО Минздрава России. 

123242, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

junior researcher at the Research Institute of Russian Medical Academy of Continuing Professional Education. 

Bld. 1, 2/1, Barrikadnaya Str., Moscow, Russia, 125993

svetlana.tuch1998@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-3568-5065ВечоркоВ. И.VechorkoV. I.

доктор медицинских наук, главный врач ГБУЗ «ГКБ № 15 им. О.М. Филатова ДЗМ», профессор кафедры организации здравоохранения и общественного здоровья ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России. 

111539, Россия, г. Москва ул. Вешняковская, д. 23.

123242, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Doctor of Sciences (Medicine), Chief Physician of municipal clinical hospital No. 15 n.a. O.M. Filatov; Professor of the Department of Healthcare Organization and Public Health of Russian Medical Academy of Continuing Professional Education. 

23, Veshnyakovskaya Str., Moscow, Russia, 111539.

Bld. 1, 2/1, Barrikadnaya Str., Moscow, Russia, 125993

gkb15@zdrav.mos.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3010-755XАверковО. В.AverkovO. V.

доктор медицинских наук, профессор, заместитель главного врача, руководитель регионального сосудистого центра ГБУЗ «ГКБ № 15 им. О.М. Филатова ДЗМ». 

111539, Россия, г. Москва ул. Вешняковская, д. 23

Doctor of Sciences (Medicine), Professor, Deputy Chief Physician, Head of the Regional Vascular Center of the city of Moscow Municipal Clinical Hospital No. 15 n.a. O.M. Filatov. 

23, Veshnyakovskaya Str., Moscow, Russia, 111539.

oleg.averkov@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-4496-3680СычевД. А.SychevD. A.

доктор медицинских наук, профессор, ректор, заведующий кафедрой клинической фармакологии и терапии им. академика Б.Е. Вотчала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; академик РАН. 

123242, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Doctor of Sciences (Medicine), Professor, Rector, Head of the Department of Clinical Pharmacology and Therapy n. a. Academician B.E. Votchal of Russian Medical Academy of Continuing Professional Education; Academician of the Russian Academy of Sciences. 

Bld. 1, 2/1, Barrikadnaya Str., Moscow, Russia, 125993

dmitry.alex.sychev@gmail.com1. Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница № 15 имени О.М. Филатова Департамента здравоохранения города Москвы». 2.Федеральное государственное бюджетное общеобразовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации.Россия1.Municipal Clinical Hospital No. 15 named after O.M. Filatov 2.Russian Medical Academy of Continuing Professional EducationRussian FederationФедеральное государственное бюджетное общеобразовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияRussian Medical Academy of Continuing Professional EducationRussian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева»РоссияNational Research Ogarev Mordovia State UniversityRussian Federation1. Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница № 15 имени О.М. Филатова Департамента здравоохранения города Москвы». 2.Федеральное государственное бюджетное общеобразовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссия1.Municipal Clinical Hospital No. 15 named after O.M. Filatov 2.Russian Medical Academy of Continuing Professional EducationRussian FederationГосударственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница № 15 имени О.М. Филатова Департамента здравоохранения города Москвы»РоссияMunicipal Clinical Hospital No. 15 named after O.M. FilatovRussian FederationФедеральное государственное бюджетное общеобразовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияRussian Medical Academy of Continuing Professional EducationRussian Federation202320112023113228239Copyright © Шевчук Ю.В., Крюков А.В., Темирбулатов И.И., Сычев И.В., Мирзаев К.Б., Денисенко Н.П., Абдуллаев Ш.П., Тучкова С.Н., Вечорко В.И., Аверков О.В., Сычев Д.А., 20232023Шевчук Ю.В., Крюков А.В., Темирбулатов И.И., Сычев И.В., Мирзаев К.Б., Денисенко Н.П., Абдуллаев Ш.П., Тучкова С.Н., Вечорко В.И., Аверков О.В., Сычев Д.А.Shevchuk Y.V., Kryukov A.V., Temirbulatov I.I., Sychev I.V., Mirzaev K.B., Denisenko N.P., Abdullaev S.P., Tuchkova S.N., Vechorko V.I., Averkov O.V., Sychev D.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmpharm.ru/jour/article/view/1355

Ремдесивир является препаратом, широко используемым для этиотропной терапии COVID-19. Согласно данным ряда исследований, частота развития нежелательных реакций при терапии ремдесивиром достигает 66%, при этом наиболее частой из них является повышение показателей печеночных проб.

Цель

Цель. Изучение влияния клинико-демографических и фармакогенетических факторов на развитие лекарственного поражения печени при терапии ремдесивиром у пациентов с COVID-19.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование было включено 100 госпитализированных пациентов, получавших лечение препаратом редмесивир. Пациенты были разделены на две группы: группа 1 (n=32), у которой на фоне терапии ремдесивиром развилось повышение уровня печеночных трансаминаз; группа 2 (контроль, n=68), у которых не было выявлено развития упомянутой нежелательной реакции. Пациентам обеих групп было проведено фармакогенетическое исследование, а также  был проведен ретроспективный анализ историй болезни. На основании полученных данных изучена ассоциация клинических, лабораторных, фармакологических и фармакогенетических показателей с развитием лекарственного поражения печени при терапии ремдесивиром.

Результаты

Результаты. В группе пациентов с развитием лекарственного поражения печени достоверно чаще, чем в группе контроля, встречались лица с высоким индексом массы тела (30,7±4,2 кг/м2 в группе 1 против 27,3±5,5 кг/м2 в группе 2, p=0,003), имеющие сахарный диабет в анамнезе (отношение шансов (ОШ)=2,647, 95% доверительный интервал (ДИ)=1,092–6,414, χ2=4,785, p=0,029), более высокий уровень ферритина в крови (724,03±432,27 и 553,19±358,48 мг/моль соответственно, p=0,040), получавшие терапию ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (ОШ=5,440, 95% ДИ=2,160–13,699, χ2=14,027, p=0,000), статинами (ОШ=3,148, 95% ДИ=1,307–7,581, χ2=6,795, p=0,009), а также являющиеся гетерозиготой по полиморфному маркеру rs776746 гена CYP3A5 (ОШ=3,961, 95% ДИ=1,343–11,686, χ2=6,772, p=0,009).

Заключение

Заключение. Высокий индекс массы тела, сахарный диабет в анамнезе, высокий уровень ферритина в крови, сопутствующая терапия ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента и статинами, а также носительство генотипа AG по полиморфному маркеру rs776746 гена CYP3A5 повышают вероятность развития лекарственного поражения печени при терапии ремдесивиром. В связи с этим, необходимо учитывать эти факторы при назначении терапии ремдесивиром, проводить более тщательный мониторинг клинических и лабораторных показателей поражения печени и разрабатывать персонализированные подходы к лечению пациентов с COVID-19.

Remdesivir is a drug widely used for the etiotropic treatment of COVID-19. According to a number of studies, the incidence of adverse reactions during remdesivir therapy reaches 66%, with the most common is an increase in liver function tests.

The aim of the work was to study the influence of clinical, demographic and pharmacogenetic factors on the development of drug-induced liver damage during remdesivir therapy in COVID-19 patients.

Materials and methods

Materials and methods. The study comprised 100 hospitalized patients treated with remdesivir. The patients were divided into two groups: group 1 (n=32) – remdesivir therapy, developed an increase in the level of liver transaminases; group 2 (control, n=68) – did not develop this adverse reaction. The patients in both groups underwent a pharmacogenetic study, and a retrospective analysis of medical records was performed. Based on the data obtained, the association of clinical, laboratory, pharmacological and pharmacogenetic parameters with the development of drug-induced liver damage during remdesivir therapy was studied.

Results

Results. In the group of patients with the development of drug-induced liver damage, people with a high body mass index were significantly more likely than in the control group (30.7±4.2 kg/m2 in group 1 vs. 27.3±5.5 kg/m2 in group 2, p=0.003), with a history of diabetes mellitus (odds ratio (OR)=2.647, 95% confidence interval (CI)=1.092–6.414, χ2=4.785, p=0.029), with higher levels of ferritin in the blood (724.03±432.27 and 553.19±358.48 mg/mol, respectively, p=0.040), receiving therapy with angiotensin-converting enzyme inhibitors (OR=5.440, 95% CI=2.160–13.699, χ2=14.027, p=0.000), statins (OR=3.148, 95% CI=1.307–7.581, χ2=6.795, p=0.009), and also being heterozygous for the polymorphic marker rs776746 of the CYP3A5 gene (OR=3.961, 95% CI=1.343–11.686, χ2=6.772, p=0.009).

Conclusion

Conclusion. A high body mass index, a history of diabetes mellitus, high levels of ferritin in the blood, concomitant therapy with angiotensin-converting enzyme inhibitors and statins, as well as a carriage of the AG genotype for the polymorphic marker rs776746 of the CYP3A5 gene increase the likelihood of developing drug-induced liver damage during remdesivir therapy. In this regard, it is necessary to consider these factors when prescribing remdesivir therapy, conduct a more careful monitoring of clinical and laboratory indicators of liver damage, and develop personalized approaches to the treatment of COVID-19 patients.

COVID-19ремдесивиргепатотоксичностьнежелательные реакциипредикторы нежелательных реакцийфармакогенетическое исследованиеклиническое исследованиеCOVID-19remdesivirhepatotoxicityadverse reactionspredictors of adverse reactionspharmacogenetic studyclinical trialДанная работа выполнена при финансовой поддержке Министерства здравоохранения Российской Федерации тематика государственного задания «Разработка системы поддержки принятия врачебных решений для прогнозирования нежелательных лекарственных реакций у пациентов с COVID-19 на основе фармакогенетического тестирования» (ЕГИСУ НИОКТР №122021800321-2).The present study was carried out with the financial support of the Ministry of Health of the Russian Federation, the subject of the state task was “Development of a medical decision support system for predicting adverse drug reactions in COVID-19 patients based on pharmacogenetic testing” (INIS RTD No. 122021800321-2).ReferencesAlsuhaibani D.S., Edrees H.H., Alshammari T.M. The use and safety risk of repurposed drugs for COVID-19 patients: lessons learned utilizing the Food and Drug Administration’s Adverse Event Reporting System // Saudi Pharm J. – 2023. – Vol. 31, No. 7. – P. 1360–1366. DOI: 10.1016/j.jsps.2023.05.023Alsuhaibani DS, Edrees HH, Alshammari TM. The use and safety risk of repurposed drugs for COVID-19 patients: lessons learned utilizing the Food and Drug Administration’s Adverse Event Reporting System. Saudi Pharm J. 2023 Jul;31(7):1360–6. DOI: 10.1016/j.jsps.2023.05.023Pantazis N., Pechlivanidou E., Antoniadou A., Akinosoglou K., Kalomenidis I., Poulakou G., Milionis H., Panagopoulos P., Marangos M., Katsarolis I., Kazakou P., Dimakopoulou V., Chaliasou AL., Rapti V., Christaki E., Liontos A., Petrakis V., Schinas G., Biros D., Rimpa M.C., Touloumi G. Remdesivir: Effectiveness and Safety in Hospitalized Patients with COVID-19 (ReEs-COVID-19)-Analysis of Data from Daily Practice // Microorganisms. – 2023. – Vol. 11, No. 8. – Art. ID: 1998. DOI: 10.3390/microorganisms11081998Pantazis N, Pechlivanidou E, Antoniadou A, Akinosoglou K, Kalomenidis I, Poulakou G, Milionis H, Panagopoulos P, Marangos M, Katsarolis I, Kazakou P, Dimakopoulou V, Chaliasou AL, Rapti V, Christaki E, Liontos A, Petrakis V, Schinas G, Biros D, Rimpa MC, Touloumi G. Remdesivir: Effectiveness and Safety in Hospitalized Patients with COVID-19 (ReEs-COVID-19)-Analysis of Data from Daily Practice. Microorganisms. 2023 Aug 3;11(8):1998. DOI: 10.3390/microorganisms11081998.Deb S., Reeves A.A., Hopefl R., Bejusca R. ADME and Pharmacokinetic Properties of Remdesivir: Its Drug Interaction Potential // Pharmaceuticals (Basel). – 2021. – Vol. 14, No. 7. – Art. ID: 655. DOI: 10.3390/ph14070655Deb S, Reeves AA, Hopefl R, Bejusca R. ADME and Pharmacokinetic Properties of Remdesivir: Its Drug Interaction Potential. Pharmaceuticals (Basel). 2021 Jul 8;14(7):655. DOI: 10.3390/ph14070655Zhang Q., Melchert P.W., Markowitz J.S. In vitro evaluation of the impact of Covid-19 therapeutic agents on the hydrolysis of the antiviral prodrug remdesivir // Chem Biol Interact. – 2022. – Vol. 365. – Art. ID: 110097. DOI: 10.1016/j.cbi.2022.110097Zhang Q, Melchert PW, Markowitz JS. In vitro evaluation of the impact of Covid-19 therapeutic agents on the hydrolysis of the antiviral prodrug remdesivir. Chem Biol Interact. 2022 Sep 25;365:110097. DOI: 10.1016/j.cbi.2022.110097Pratt V.M., Cavallari L.H., Fulmer M.L., Gaedigk A., Hachad H., Ji Y., Kalman L.V., Ly R.C., Moyer A.M., Scott S.A., van Schaik R.H.N., Whirl-Carrillo M., Weck K.E. CYP3A4 and CYP3A5 Genotyping Recommendations: A Joint Consensus Recommendation of the Association for Molecular Pathology, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, College of American Pathologists, Dutch Pharmacogenetics Working Group of the Royal Dutch Pharmacists Association, European Society for Pharmacogenomics and Personalized Therapy, and Pharmacogenomics Knowledgebase // J Mol Diagn. – 2023. – Vol. 25, No. 9. – P. 619–629. DOI: 10.1016/j.jmoldx.2023.06.008Pratt VM, Cavallari LH, Fulmer ML, Gaedigk A, Hachad H, Ji Y, Kalman LV, Ly RC, Moyer AM, Scott SA, van Schaik RHN, Whirl-Carrillo M, Weck KE. CYP3A4 and CYP3A5 Genotyping Recommendations: A Joint Consensus Recommendation of the Association for Molecular Pathology, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, College of American Pathologists, Dutch Pharmacogenetics Working Group of the Royal Dutch Pharmacists Association, European Society for Pharmacogenomics and Personalized Therapy, and Pharmacogenomics Knowledgebase. J Mol Diagn. 2023 Sep;25(9):619–29. DOI: 10.1016/j.jmoldx.2023.06.008Flockhart D.A., Thacker D., McDonald C., Desta Z. The Flockhart Cytochrome P450 Drug-Drug Interaction Table. Division of Clinical Pharmacology, Indiana University School of Medicine (Updated 2021). – [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://drug-interactions.medicine.iu.edu/.Flockhart DA, Thacker, D., McDonald, C., Desta, Z. The Flockhart Cytochrome P450 Drug-Drug Interaction Table. Division of Clinical Pharmacology, Indiana University School of Medicine (Updated 2021). Available from: https://drug-interactions.medicine.iu.edu/.Whirl-Carrillo M., Huddart R., Gong L., Sangkuhl K., Thorn C.F., Whaley R., Klein T.E. An Evidence-Based Framework for Evaluating Pharmacogenomics Knowledge for Personalized Medicine // Clin Pharmacol Ther. – 2021. – Vol. 110, No. 3. – P. 563–572. DOI: 10.1002/cpt.2350Whirl-Carrillo M, Huddart R, Gong L, Sangkuhl K, Thorn CF, Whaley R, Klein TE. An Evidence-Based Framework for Evaluating Pharmacogenomics Knowledge for Personalized Medicine. Clin Pharmacol Ther. 2021 Sep;110(3):563–72. DOI: 10.1002/cpt.2350Wang Y., Zhang D., Du G., Du R., Zhao J., Jin Y., Fu S., Gao L., Cheng Z., Lu Q., Hu Y., Luo G., Wang K., Lu Y., Li H., Wang S., Ruan S., Yang C., Mei C., Wang Y., Ding D., Wu F., Tang X., Ye X., Ye Y., Liu B., Yang J., Yin W., Wang A., Fan G., Zhou F., Liu Z., Gu X., Xu J., Shang L., Zhang Y., Cao L., Guo T., Wan Y., Qin H., Jiang Y., Jaki T., Hayden FG., Horby PW., Cao B., Wang C. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial // Lancet. – 2020. – Vol. 395, No. 10236. – P. 1569–1578. DOI: 10.1016/S0140-6736, No. 20)31022-9Wang Y, Zhang D, Du G, Du R, Zhao J, Jin Y, Fu S, Gao L, Cheng Z, Lu Q, Hu Y, Luo G, Wang K, Lu Y, Li H, Wang S, Ruan S, Yang C, Mei C, Wang Y, Ding D, Wu F, Tang X, Ye X, Ye Y, Liu B, Yang J, Yin W, Wang A, Fan G, Zhou F, Liu Z, Gu X, Xu J, Shang L, Zhang Y, Cao L, Guo T, Wan Y, Qin H, Jiang Y, Jaki T, Hayden FG, Horby PW, Cao B, Wang C. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2020 May 16;395(10236):1569–78. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31022-9Touafchia A., Bagheri H., Carrié D., Durrieu G., Sommet A., Chouchana L., Montastruc F. Serious bradycardia and remdesivir for coronavirus 2019 (COVID-19. – P. a new safety concerns // Clin Microbiol Infect. – 2021. – Vol. 27, No. 5. – P. 791.e5–8. DOI: 10.1016/j.cmi.2021.02.013Touafchia A, Bagheri H, Carrié D, Durrieu G, Sommet A, Chouchana L, Montastruc F. Serious bradycardia and remdesivir for coronavirus 2019 (COVID-19): a new safety concerns. Clin Microbiol Infect. 2021 Feb 27;27(5):791.e5–8. DOI: 10.1016/j.cmi.2021.02.013Gérard A.O., Laurain A., Fresse A., Parassol N., Muzzone M., Rocher F., Esnault V.L.M,. Drici M.D. Remdesivir and Acute Renal Failure: A Potential Safety Signal From Disproportionality Analysis of the WHO Safety Database // Clin Pharmacol Ther. – 2021. – Vol. 109, No. 4. – P. 1021–1024. DOI: 10.1002/cpt.2145Gérard AO, Laurain A, Fresse A, Parassol N, Muzzone M, Rocher F, Esnault VLM, Drici MD. Remdesivir and Acute Renal Failure: A Potential Safety Signal From Disproportionality Analysis of the WHO Safety Database. Clin Pharmacol Ther. 2021 Apr;109(4):1021–4. DOI: 10.1002/cpt.2145Nazir N., Chopra D., Bhandari B., Sidhu J.K. Adverse Drug Reactions in Corona Virus Disease Patients Admitted to Intensive Care Unit: An Observational Study // Curr Drug Saf. – 2023. – Vol. 18, No. 2. – P. 202–206. DOI: 10.2174/1574886317666220513095618Nazir N, Chopra D, Bhandari B, Sidhu JK. Adverse Drug Reactions in Corona Virus Disease Patients Admitted to Intensive Care Unit: An Observational Study. Curr Drug Saf. 2023;18(2):202–6. DOI: 10.2174/1574886317666220513095618Merad M, Blish CA, Sallusto F, Iwasaki A. The immunology and immunopathology of COVID-19 // Science. – 2022. – Vol. 375, No. 6585. – P. 1122–1127. DOI: 10.1126/science.abm8108Merad M, Blish CA, Sallusto F, Iwasaki A. The immunology and immunopathology of COVID-19. Science. 2022 Mar 11;375(6585):1122–7. DOI: 10.1126/science.abm8108Stavropoulou E., Pircalabioru G.G., Bezirtzoglou E. The Role of Cytochromes P450 in Infection // Front Immunol. 2018. – Vol. 9. – Art. ID: 89. DOI: 10.3389/fimmu.2018.00089Stavropoulou E, Pircalabioru GG, Bezirtzoglou E. The Role of Cytochromes P450 in Infection. Front Immunol. 2018 Jan 31;9:89. DOI: 10.3389/fimmu.2018.00089Morgan E.T. Impact of infectious and inflammatory disease on cytochrome P450-mediated drug metabolism and pharmacokinetics // Clin Pharmacol Ther. – 2009. – Vol. 85, No. 4. – P. 434–438. DOI: 10.1038/clpt.2008.302Morgan ET. Impact of infectious and inflammatory disease on cytochrome P450-mediated drug metabolism and pharmacokinetics. Clin Pharmacol Ther. 2009 Apr;85(4):434–8. DOI: 10.1038/clpt.2008.302Habib H.M., Ibrahim S., Zaim A., Ibrahim W.H. The role of iron in the pathogenesis of COVID-19 and possible treatment with lactoferrin and other iron chelators // Biomed Pharmacother. – 2021. – Vol. 136. – Art. ID: 111228. DOI: 10.1016/j.biopha.2021.111228Habib HM, Ibrahim S, Zaim A, Ibrahim WH. The role of iron in the pathogenesis of COVID-19 and possible treatment with lactoferrin and other iron chelators. Biomed Pharmacother. 2021 Apr;136:111228. DOI: 10.1016/j.biopha.2021.111228Stone J.H., Frigault M.J., Serling-Boyd N.J., Fernandes A.D., Harvey L., Foulkes A.S., Horick N.K., Healy B.C., Shah R., Bensaci A.M., Woolley A.E., Nikiforow S., Lin N., Sagar M., Schrager H., Huckins D.S., Axelrod M., Pincus M.D., Fleisher J., Sacks C.A., Dougan M., North C.M., Halvorsen Y.D., Thurber T.K., Dagher Z., Scherer A., Wallwork R.S., Kim A.Y., Schoenfeld S., Sen P., Neilan T.G., Perugino C.A., Unizony S.H., Collier D.S., Matza M.A., Yinh J.M., Bowman K.A., Meyerowitz E., Zafar A., Drobni Z.D., Bolster M.B., Kohler M., D’Silva K.M., Dau J., Lockwood M.M., Cubbison C., Weber B.N., Mansour M.K; BACC Bay Tocilizumab Trial Investigators. Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19 // N Engl J Med. – 2020. – Vol. 383, No. 24. – P. 2333–2344. DOI: 10.1056/NEJMoa2028836.Stone JH, Frigault MJ, Serling-Boyd NJ, Fernandes AD, Harvey L, Foulkes AS, Horick NK, Healy BC, Shah R, Bensaci AM, Woolley AE, Nikiforow S, Lin N, Sagar M, Schrager H, Huckins DS, Axelrod M, Pincus MD, Fleisher J, Sacks CA, Dougan M, North CM, Halvorsen YD, Thurber TK, Dagher Z, Scherer A, Wallwork RS, Kim AY, Schoenfeld S, Sen P, Neilan TG, Perugino CA, Unizony SH, Collier DS, Matza MA, Yinh JM, Bowman KA, Meyerowitz E, Zafar A, Drobni ZD, Bolster MB, Kohler M, D’Silva KM, Dau J, Lockwood MM, Cubbison C, Weber BN, Mansour MK; BACC Bay Tocilizumab Trial Investigators. Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19. N Engl J Med. 2020 Dec 10;383(24):2333–44. DOI: 10.1056/NEJMoa2028836.Perrone F., Piccirillo M.C., Ascierto PA., Salvarani C., Parrella R., Marata A.M., Popoli P., Ferraris L., Marrocco-Trischitta M.M., Ripamonti D., Binda F., Bonfanti P., Squillace N., Castelli F., Muiesan M.L., Lichtner M., Calzetti C., Salerno N.D., Atripaldi L., Cascella M., Costantini M., Dolci G., Facciolongo N.C., Fraganza F., Massari M., Montesarchio V., Mussini C., Negri E.A., Botti G., Cardone C., Gargiulo P., Gravina A., Schettino C., Arenare L., Chiodini P., Gallo C.;TOCIVID-19 investigators, Italy. Tocilizumab for patients with COVID-19 pneumonia. The single-arm TOCIVID-19 prospective trial // J Transl Med. – 2020. – Vol. 18, No. 1. – Art. ID: 405. DOI: 10.1186/s12967-020-02573-9.Perrone F, Piccirillo MC, Ascierto PA, Salvarani C, Parrella R, Marata AM, Popoli P, Ferraris L, Marrocco-Trischitta MM, Ripamonti D, Binda F, Bonfanti P, Squillace N, Castelli F, Muiesan ML, Lichtner M, Calzetti C, Salerno ND, Atripaldi L, Cascella M, Costantini M, Dolci G, Facciolongo NC, Fraganza F, Massari M, Montesarchio V, Mussini C, Negri EA, Botti G, Cardone C, Gargiulo P, Gravina A, Schettino C, Arenare L, Chiodini P, Gallo C; TOCIVID-19 investigators, Italy. Tocilizumab for patients with COVID-19 pneumonia. The single-arm TOCIVID-19 prospective trial. J Transl Med. 2020 Oct 21;18(1):405. DOI: 10.1186/s12967-020-02573-9Lescure F.X., Honda H., Fowler R.A., Lazar J.S., Shi G., Wung P., Patel N., Hagino O.; Sarilumab COVID-19 Global Study Group. Sarilumab in patients admitted to hospital with severe or critical COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial // Lancet Respir Med. – 2021. – Vol. 9, No. 5. – P. 522–532. DOI: 10.1016/S2213-2600(21)00099-0Lescure FX, Honda H, Fowler RA, Lazar JS, Shi G, Wung P, Patel N, Hagino O; Sarilumab COVID-19 Global Study Group. Sarilumab in patients admitted to hospital with severe or critical COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021 May;9(5):522–32. DOI: 10.1016/S2213-2600(21)00099-0Hermine O., Mariette X., Porcher R., Resche-Rigon M., Tharaux P.L., Ravaud P.; CORIMUNO-19 Collaborative Group. Effect of interleukin-6 receptor antagonists in critically ill adult patients with COVID-19 pneumonia: two randomised controlled trials of the CORIMUNO-19 Collaborative Group // Eur Respir J. – 2022. – Vol. 60, No. 2. – Art. ID: 2102523. DOI: 10.1183/13993003.02523-2021Hermine O, Mariette X, Porcher R, Resche-Rigon M, Tharaux PL, Ravaud P; CORIMUNO-19 Collaborative Group. Effect of interleukin-6 receptor antagonists in critically ill adult patients with COVID-19 pneumonia: two randomised controlled trials of the CORIMUNO-19 Collaborative Group. Eur Respir J. 2022 Aug 10;60(2):2102523. DOI: 10.1183/13993003.02523-2021Cavalli G., De Luca G., Campochiaro C., Della-Torre E., Ripa M., Canetti D., Oltolini C., Castiglioni B., Tassan Din C., Boffini N., Tomelleri A., Farina N., Ruggeri A., Rovere-Querini P., Di Lucca G., Martinenghi S., Scotti R., Tresoldi M., Ciceri F., Landoni G., Zangrillo A., Scarpellini P., Dagna L. Interleukin-1 blockade with high-dose anakinra in patients with COVID-19, acute respiratory distress syndrome, and hyperinflammation: a retrospective cohort study // Lancet Rheumatol. – 2020. – Vol. 2, No. 6. – P. e325-e331. DOI: 10.1016/S2665-9913(20)30127-2Cavalli G, De Luca G, Campochiaro C, Della-Torre E, Ripa M, Canetti D, Oltolini C, Castiglioni B, Tassan Din C, Boffini N, Tomelleri A, Farina N, Ruggeri A, Rovere-Querini P, Di Lucca G, Martinenghi S, Scotti R, Tresoldi M, Ciceri F, Landoni G, Zangrillo A, Scarpellini P, Dagna L. Interleukin-1 blockade with high-dose anakinra in patients with COVID-19, acute respiratory distress syndrome, and hyperinflammation: a retrospective cohort study. Lancet Rheumatol. 2020 Jun;2(6):e325–e331. DOI: 10.1016/S2665-9913(20)30127-2Kyriazopoulou E., Poulakou G., Milionis H., Metallidis S., Adamis G., Tsiakos K., Fragkou A., Rapti A., Damoulari C., Fantoni M., Kalomenidis I., Chrysos G., Angheben A., Kainis I., Alexiou Z., Castelli F., Serino FS., Tsilika M., Bakakos P., Nicastri E., Tzavara V., Kostis E., Dagna L., Koufargyris P., Dimakou K., Savvanis S., Tzatzagou G., Chini M., Cavalli G., Bassetti M., Katrini K., Kotsis V., Tsoukalas G., Selmi C., Bliziotis I., Samarkos M., Doumas M., Ktena S., Masgala A., Papanikolaou I., Kosmidou M., Myrodia DM., Argyraki A., Cardellino CS., Koliakou K., Katsigianni E.I., Rapti V., Giannitsioti E., Cingolani A., Micha S., Akinosoglou K., Liatsis-Douvitsas O., Symbardi S., Gatselis N., Mouktaroudi M., Ippolito G., Florou E., Kotsaki A., Netea M.G., Eugen-Olsen J., Kyprianou M., Panagopoulos P., Dalekos G.N., Giamarellos-Bourboulis E.J. Early treatment of COVID-19 with anakinra guided by soluble urokinase plasminogen receptor plasma levels: a double-blind, randomized controlled phase 3 trial // Nat Med. – 2021. – Vol. 27, No. 10. – P. 1752–1760. DOI: 10.1038/s41591-021-01499-zKyriazopoulou E, Poulakou G, Milionis H, Metallidis S, Adamis G, Tsiakos K, Fragkou A, Rapti A, Damoulari C, Fantoni M, Kalomenidis I, Chrysos G, Angheben A, Kainis I, Alexiou Z, Castelli F, Serino FS, Tsilika M, Bakakos P, Nicastri E, Tzavara V, Kostis E, Dagna L, Koufargyris P, Dimakou K, Savvanis S, Tzatzagou G, Chini M, Cavalli G, Bassetti M, Katrini K, Kotsis V, Tsoukalas G, Selmi C, Bliziotis I, Samarkos M, Doumas M, Ktena S, Masgala A, Papanikolaou I, Kosmidou M, Myrodia DM, Argyraki A, Cardellino CS, Koliakou K, Katsigianni EI, Rapti V, Giannitsioti E, Cingolani A, Micha S, Akinosoglou K, Liatsis-Douvitsas O, Symbardi S, Gatselis N, Mouktaroudi M, Ippolito G, Florou E, Kotsaki A, Netea MG, Eugen-Olsen J, Kyprianou M, Panagopoulos P, Dalekos GN, Giamarellos-Bourboulis EJ. Early treatment of COVID-19 with anakinra guided by soluble urokinase plasminogen receptor plasma levels: a double-blind, randomized controlled phase 3 trial. Nat Med. 2021 Oct;27(10):1752–60. DOI: 10.1038/s41591-021-01499-zHuet T., Beaussier H., Voisin O., Jouveshomme S., Dauriat G., Lazareth I., Sacco E., Naccache J.M., Bézie Y., Laplanche S., Le Berre A., Le Pavec J., Salmeron S., Emmerich J., Mourad J.J., Chatellier G., Hayem G. Anakinra for severe forms of COVID-19: a cohort study // Lancet Rheumatol. – 2020. – Vol. 2, No. 7. – P. e393–e400. DOI: 10.1016/S2665-9913(20)30164-8Huet T, Beaussier H, Voisin O, Jouveshomme S, Dauriat G, Lazareth I, Sacco E, Naccache JM, Bézie Y, Laplanche S, Le Berre A, Le Pavec J, Salmeron S, Emmerich J, Mourad JJ, Chatellier G, Hayem G. Anakinra for severe forms of COVID-19: a cohort study. Lancet Rheumatol. 2020 Jul;2(7):e393–e400. DOI: 10.1016/S2665-9913(20)30164-8Lomakin N.V., Bakirov B.A., Protsenko D.N., Mazurov V.I., Musaev G.H., Moiseeva O.M., Pasechnik E.S., Popov V.V., Smolyarchuk E.A., Gordeev I.G., Gilyarov M.Y., Fomina D.S., Seleznev A.I., Linkova Y.N., Dokukina E.A., Eremeeva A.V., Pukhtinskaia P.S., Morozova M.A., Zinkina-Orikhan A.V., Lutckii A.A. The efficacy and safety of levilimab in severely ill COVID-19 patients not requiring mechanical ventilation: results of a multicenter randomized double-blind placebo-controlled phase III CORONA clinical study // Inflamm Res. – 2021. – Vol. 70, No. 10–12. – P. 1233–1246. DOI: 10.1007/s00011-021-01507-5Lomakin NV, Bakirov BA, Protsenko DN, Mazurov VI, Musaev GH, Moiseeva OM, Pasechnik ES, Popov VV, Smolyarchuk EA, Gordeev IG, Gilyarov MY, Fomina DS, Seleznev AI, Linkova YN, Dokukina EA, Eremeeva AV, Pukhtinskaia PS, Morozova MA, Zinkina-Orikhan AV, Lutckii AA. The efficacy and safety of levilimab in severely ill COVID-19 patients not requiring mechanical ventilation: results of a multicenter randomized double-blind placebo-controlled phase III CORONA clinical study. Inflamm Res. 2021 Dec;70(10–12):1233–46. DOI: 10.1007/s00011-021-01507-5Jorgensen S.C.J., Tse C.L.Y., Burry L., Dresser L.D. Baricitinib: A Review of Pharmacology, Safety, and Emerging Clinical Experience in COVID-19 // Pharmacotherapy. – 2020. – Vol. 40, No. 8. – P. 843–856. DOI: 10.1002/phar.2438Jorgensen SCJ, Tse CLY, Burry L, Dresser LD. Baricitinib: A Review of Pharmacology, Safety, and Emerging Clinical Experience in COVID-19. Pharmacotherapy. 2020 Aug;40(8):843–56. DOI: 10.1002/phar.2438Blair H.A. Remdesivir: A Review in COVID-19 // Drugs. – 2023. – Vol. 83, No. 13. – P. 1215–1237. DOI: 10.1007/s40265-023-01926-0Blair HA. Remdesivir: A Review in COVID-19. Drugs. 2023 Aug 17;83(13):1215–37. DOI: 10.1007/s40265-023-01926-0

The authors declare that there are no conflicts of interest present.