pmedpharmФармация и фармакологияPharmacy & Pharmacology2307-92662413-2241Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - branch of Volgograd State Medical Univer10.19163/2307-9266-2024-12-2-92-104pmedpharm-1543Research ArticleОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯRESEARCH ARTICLEВлияние полиморфизма C-344T гена альдостерон синтазы на вариабельность антигипертензивной терапии блокаторами рецептора ангиотензина II: открытое рандомизированное контролируемое клиническое исследованиеEffect of C-344T polymorphism of aldosterone synthase gene on variability of antihypertensive therapy with angiotensin II receptor blockers: open randomized controlled clinical trialhttps://orcid.org/0000-0002-4374-9754РеброваЕ. В.RebrovaE. V.

кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет).

119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.

Candidate of Sciences (Medicine), Associate Professor, Associate Professor of the Department of Clinical Pharmacology and Propaedeutics of Internal Diseases, Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University).

Bld. 2, 8, Trubetskaya Str., Moscow, Russia, 119991

katrina1987@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6589-7654ШихЕ. В.ShikhE. V.

доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет). 

119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.

Doctor of Sciences (Medicine), Professor, Head of the Department of Clinical Pharmacology and Propaedeutics of Internal Diseases, Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). 

Bld. 2, 8, Trubetskaya Str., Moscow, Russia, 119991

chih@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6528-1585ЛазареваН. Б.LazarevaN. B.

доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет).

119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.

Doctor of Sciences (Medicine), Associate Professor, Professor of the Department of Clinical Pharmacology and Propaedeutics of Internal Medicine, Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University).

Bld. 2, 8, Trubetskaya Str., Moscow, Russia, 119991

natalia.lazareva@gmail.comФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)РоссияSechenov First Moscow State Medical UniversityRussian Federation20242511202412292104Copyright © Реброва Е.В., Ших Е.В., Лазарева Н.Б., 20242024Реброва Е.В., Ших Е.В., Лазарева Н.Б.Rebrova E.V., Shikh E.V., Lazareva N.B.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmpharm.ru/jour/article/view/1543

Эффективность антигипертензивной терапии может быть ассоциирована с генетическими факторами, которые влияют не только на степень повышения артериального давления, но и предопределяют межиндивидуальную вариабельность ответа на антигипертензивное лечение.

Цель

Цель. Изучить фармакодинамические показатели эффективности терапии блокаторами рецепторов  ангиотензина II в виде монотерапии и в составе комбинированных препаратов у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) в зависимости от генетических особенностей пациентов – полиморфизма гена, кодирующего альдостерон синтазу, или C-344T полиморфизм.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование включено 179 пациентов Московского региона с впервые выявленной АГ  1–2 степени (141 (78,8%) женщина и 38 (21,2%) мужчин) в возрасте от 32 до 69 лет, которые были случайным образом распределены по группам лечения ирбесартаном и валсартаном в виде моно- или комбинированной терапии с гидрохлортиазидом методом простой рандомизации. Через 3 недели фармакотерапии определяли наличие генетического полиморфизма rs1799998 (C-344T) гена альдостерон синтазы CYP11B2 и определения минимальной равновесной концентрации блокаторов рецептора ангиотензина II (БРА).

Результаты

Результаты. Гомозиготы TT в группе ирбесартана характеризовались более низким уровнем достижения целевых цифр артериального давления (АД) через 3 недели фармакотерапии и более высокой частотой возникновения необходимости интенсификации антигипертензивной терапии по сравнению с генотипами CT и ТТ. Среди пациентов, принимавших валсартан, носители генотипа ТТ характеризовались более высокой частотой достижения целевых цифр АД через 3 недели фармакотерапии по сравнению с генотипами СС (p <0,001) и СТ (p=0,084). При этом достижение целевых цифр АД по результатам показателей измерения офисного АД и суточного мониторирования АД (СМАД) на момент окончания исследования не было достоверно взаимосвязано с генотипом CYP11B2 C-344T как при назначении ирбесартана (p >0,999), так и валсартана (p=0,149). Выявлена тенденция к несколько более выраженному уменьшению дневной ЧСС у гетерозигот, принимавших ирбесартан, в среднем на 1,9 уд/мин по сравнению с гомозиготами СС (p=0,059). Гетерозиготы СТ, принимавшие валсартан, характеризовались менее выраженным уменьшением ЧСС в среднем на 1,4 уд/мин по сравнению с гомозиготами ТТ (p=0,045). При этом минимальная концентрация препарата не была статистически значимым медиатором эффектов (p=0,484 и p=0,736 соответственно).

Заключение

Заключение. При персонализации терапии АГ пациентам Московского региона, носителям генотипа TT по C-344T гена CYP11B2 для оптимизации достижения целевых цифр АД целесообразно рекомендовать в качестве стартовой терапии БРА валсартан в виде моно- или двухкомпонентной терапии в зависимости от степени АГ.

The effectiveness of the antihypertensive therapy may be associated with genetic factors that affect not only the degree of a blood pressure elevation but also predetermine an interindividual variability in response to the antihypertensive treatment.

The aim of the work was to study pharmacodynamic indices of the effectiveness of therapy with angiotensin II receptor blockers (ARBs) in the form of monotherapy and as a part of combined drugs in patients with an arterial hypertension (AH) depending on genetic features of patients – a polymorphism of the gene encoding aldosterone synthase, the C-344T polymorphism.

Materials and methods

Materials and methods. The study included 179 patients of the Moscow region with a newly diagnosed 1–2-degree AH (141 (78.8%) women and 38 (21.2%) men) aged from 32 to 69 years who had been randomly allocated to treatment groups with irbesartan and valsartan in the form of the mono- or combined therapy with hydrochlorthiazide by simple randomization. After 3 weeks of pharmacotherapy, the presence of the genetic rs1799998 (C-344T) polymorphism of the aldosterone synthase gene, CYP11B2, and the minimum equilibrium concentration of angiotensin receptor blockers (ARBs) were determined.

Results

Results. TT homozygotes in the irbesartan group were characterized by a lower level of the blood pressure (BP) target achievement after 3 weeks of pharmacotherapy and a higher frequency of the need to intensify the antihypertensive therapy compared with CT and TT genotypes. Among the patients taking valsartan, the carriers of the TT genotype were characterized by a higher frequency of achieving the target BP after 3 weeks of pharmacotherapy compared to the CC (p <0.001) and CT genotypes (p=0.084). Herewith, at the end of the study, according to the results of the office BP measurement and daily BP monitoring (DBPM), the achievement of the target BP values was not significantly associated with CYP11B2 C-344T genotype in both irbesartan (p >0.999) and valsartan (p=0.149). There was a trend toward a slightly more pronounced decrease in the daytime HR in the heterozygotes receiving irbesartan by a mean of 1.9 bpm compared to the CC homozygotes (p=0.059). The CT heterozygotes taking valsartan, were characterized by a less pronounced decrease in the HR by a mean of 1.4 bpm compared to the TT homozygotes (p=0.045). Moreover, the minimum drug concentration was not a statistically significant mediator of the effects (p=0.484 and p=0.736, respectively).

Conclusion

Conclusion. When personalizing the AH therapy in the patients of the Moscow region, to optimize the achievement of the target BP, the carriers of the TT genotype C-344T on the CYP11B2 gene should be recommend valsartan as the starting therapy of ARBs in the form of the mono- or bicomponent therapy depending on the AH degree.

артериальная гипертензияальдостерон синтазаCYP11B2C-344T полиморфизмarterial hypertensionaldosterone synthaseCYP11B2C-344T polymorphismДанное исследование не имело финансовой поддержки от сторонних организацийThis study had no financial support from outside organizations.ReferencesRysz J., Franczyk B., Rysz-Górzyńska M., Gluba-Brzózka A. Pharmacogenomics of hypertension treatment // Int J Mol Sci. – 2020. – Vol. 21, No. 13. – P. 4709. DOI: 10.3390/ijms21134709Rysz J, Franczyk B, Rysz-Górzyńska M, Gluba-Brzózka A. Pharmacogenomics of hypertension treatment. Int J Mol Sci. 2020;21(13):4709. DOI: 10.3390/ijms21134709van Oort S., Beulens J.W.J., van Ballegooijen A.J., Grobbee D.E., Larsson S.C. Association of cardiovascular risk factors and lifestyle behaviors with hypertension: a mendelian randomization study // Hypertension. – 2020. – Vol. 76, No. 6. – P. 1971–1979. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15761van Oort S, Beulens JWJ, van Ballegooijen AJ, Grobbee DE, Larsson SC. Association of cardiovascular risk factors and lifestyle behaviors with hypertension: A mendelian randomization study. Hypertension. 2020;76(6):1971–9. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15761Hengel F.E., Sommer C., Wenzel U. Arterielle Hypertonie – Eine Übersicht für den ärztlichen Alltag [Arterial Hypertension] // Dtsch Med Wochenschr. – 2022. – Vol. 147, No. 7. – P. 414–428. German. DOI: 10.1055/a-1577-8663Hengel FE, Sommer C, Wenzel U. Arterielle Hypertonie – Eine Übersicht für den ärztlichen Alltag [Arterial Hypertension]. Dtsch Med Wochenschr. 2022;147(7):414–28. German. DOI: 10.1055/a-1577-8663Siedlinski M., Carnevale L., Xu X., Carnevale D., Evangelou E., Caulfield M.J., Maffia P., Wardlaw J., Samani N.J., Tomaszewski M., Lembo G., Holmes M.V., Guzik T.J. Genetic analyses identify brain structures related to cognitive impairment associated with elevated blood pressure // Eur Heart J. – 2023. – Vol. 44, No. 23. – P. 2114–2125. DOI: 10.1093/eurheartj/ehad101Siedlinski M, Carnevale L, Xu X, Carnevale D, Evangelou E, Caulfield MJ, Maffia P, Wardlaw J, Samani NJ, Tomaszewski M, Lembo G, Holmes MV, Guzik TJ. Genetic analyses identify brain structures related to cognitive impairment associated with elevated blood pressure. Eur Heart J. 2023;44(23):2114–25. DOI: 10.1093/eurheartj/ehad101Laffin L.J., Rodman D., Luther J.M., Vaidya A., Weir M.R., Rajicic N., Slingsby B.T., Nissen S.E.; Target-HTN Investigators. Aldosterone synthase inhibition with lorundrostat for uncontrolled hypertension: The Target-HTN randomized clinical trial // JAMA. – 2023. – Vol. 330, No. 12. – P. 1140–1150. DOI: 10.1001/jama.2023.16029Laffin LJ, Rodman D, Luther JM, Vaidya A, Weir MR, Rajicic N, Slingsby BT, Nissen SE; Target-HTN Investigators. Aldosterone synthase inhibition with lorundrostat for uncontrolled hypertension: The Target-HTN Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;330(12):1140–50. DOI: 10.1001/jama.2023.16029Xie M., Tang T., Liang H. Efficacy of single-pill combination in uncontrolled essential hypertension: A systematic review and network meta-analysis // Clin Cardiol. – 2023. – Vol. 46, No. 8. – P. 886–898. DOI: 10.1002/clc.24082Xie M, Tang T, Liang H. Efficacy of single-pill combination in uncontrolled essential hypertension: A systematic review and network meta-analysis. Clin Cardiol. 2023;46(8):886–98. DOI: 10.1002/clc.24082Zhu M.L., Sun R.L., Zhang H.Y., Zhao F.R., Pan G.P., Zhang C., Song P., Li P., Xu J., Wang S., Yin Y.L. Angiotensin II type 1 receptor blockers prevent aortic arterial stiffness in elderly patients with hypertension // Clin Exp Hypertens. – 2019. – Vol. 41, No. 7. – P. 657–661. DOI: 10.1080/10641963.2018.1529781Zhu ML, Sun RL, Zhang HY, Zhao FR, Pan GP, Zhang C, Song P, Li P, Xu J, Wang S, Yin YL. Angiotensin II type 1 receptor blockers prevent aortic arterial stiffness in elderly patients with hypertension. Clin Exp Hypertens. 2019;41(7):657–61. DOI: 10.1080/10641963.2018.1529781Zennaro M.C., Boulkroun S., Fernandes-Rosa F.L. Pathogenesis and treatment of primary aldosteronism // Nat Rev Endocrinol. – 2020. – Vol. 16, No. 10. – P. 578–589. DOI: 10.1038/s41574-020-0382-4Zennaro MC, Boulkroun S, Fernandes-Rosa FL. Pathogenesis and treatment of primary aldosteronism. Nat Rev Endocrinol. 2020;16(10):578–89. DOI: 10.1038/s41574-020-0382-4Naito T., Inoue K., Sonehara K., Baba R., Kodama T., Otagaki Y., Okada A., Itcho K., Kobuke K., Kishimoto S., Yamamoto K.; BioBank Japan; Morisaki T., Higashi Y., Hinata N., Arihiro K., Hattori N., Okada Y., Oki K. Genetic risk of primary aldosteronism and its contribution to hypertension: A cross-ancestry meta-analysis of genome-wide association studies // Circulation. – 2023. – Vol. 147, No. 14. – P. 1097–1109. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.062349Naito T, Inoue K, Sonehara K, Baba R, Kodama T, Otagaki Y, Okada A, Itcho K, Kobuke K, Kishimoto S, Yamamoto K; BioBank Japan; Morisaki T, Higashi Y, Hinata N, Arihiro K, Hattori N, Okada Y, Oki K. Genetic risk of primary aldosteronism and its contribution to hypertension: A cross-ancestry meta-analysis of genome-wide association studies. Circulation. 2023;147(14):1097–109. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.062349Shah W.A., Jan A., Khan M.A., Saeed M., Rahman N., Zakiullah., Afridi M.S., Khuda F., Akbar R. Association between aldosterone synthase (CYP11B2) gene polymorphism and hypertension in pashtun ethnic population of khyber Pakhtunkwha, Pakistan // Genes (Basel). – 2023. – Vol. 14, No. 6. – P. 1184. DOI: 10.3390/genes14061184Shah WA, Jan A, Khan MA, Saeed M, Rahman N, Zakiullah, Afridi MS, Khuda F, Akbar R. Association between Aldosterone Synthase (CYP11B2) Gene Polymorphism and Hypertension in Pashtun Ethnic Population of Khyber Pakhtunkwha, Pakistan. Genes (Basel). 2023;14(6):1184. DOI: 10.3390/genes14061184Vamsi U.M., Swapna N., Padma G., Vishnupriya S., Padma T. Haplotype association and synergistic effect of human aldosterone synthase (CYP11B2) gene polymorphisms causing susceptibility to essential hypertension in Indian patients // Clinical and Experimental Hypertension. – 2016. – Vol. 38, No. 8. – P. 659–665.Vamsi UM, Swapna N, Padma G, Vishnupriya S, Padma T. Haplotype association and synergistic effect of human aldosterone synthase (CYP11B2) gene polymorphisms causing susceptibility to essential hypertension in Indian patients. Clinical and Experimental Hypertension. 2016;38(8):659–65.Bezerra K.R.V., Tanaka S.C.S.V., Silva V.R.S., Paschoinni M.C., Grecco R.L.D.S., Soardi F.C., Balarin, M.A.S. Contribution of rs1799998 polymorphism in CYP11B2 gene in susceptibility to preeclampsia // Revista Brasileira de Saúde Materno Infantil. – 2020. – Vol. 20, No. 2. – P. 467–471. DOI: 10.1590/1806-93042020000200008Bezerra KRV, Tanaka SCSV, Silva VRS, Paschoinni MC, Grecco RLDS, Soardi FC, Balarin MAS. Contribution of rs1799998 polymorphism in CYP11B2 gene in susceptibility to preeclampsia. Revista Brasileira de Saúde Materno Infantil. 2020;20(2):467–71. DOI: 10.1590/1806-93042020000200008Bantis C., Heering P.J., Siekierka-Harreis M., Kouri N.M., Schwandt C., Rump L.C., Ivens K. Impact of aldosterone synthase gene C-344T polymorphism on IgA nephropathy // Ren Fail. – 2011. – Vol. 33, No. 4. – P. 393–397. DOI: 10.3109/0886022X.2011.568135Bantis C, Heering PJ, Siekierka-Harreis M, Kouri NM, Schwandt C, Rump LC, Ivens K. Impact of aldosterone synthase gene C-344T polymorphism on IgA nephropathy. Ren Fail. 2011;33(4):393–7. DOI: 10.3109/0886022X.2011.568135Shalaeva E.V., Messerli F.H. What is resistant arterial hypertension? // Blood Press. – 2023. – Vol. 32, No. 1. – P. 2185457. DOI: 10.1080/08037051.2023.2185457Shalaeva EV, Messerli FH. What is resistant arterial hypertension? Blood Press. 2023;32(1):2185457. DOI: 10.1080/08037051.2023.2185457Al Ghorani H., Götzinger F., Böhm M., Mahfoud F. Arterial hypertension - Clinical trials update 2021 // Nutr Metab Cardiovasc Dis. – 2022. – Vol. 32, No. 1. – P. 21–31. DOI: 10.1016/j.numecd.2021.09.007Al Ghorani H, Götzinger F, Böhm M, Mahfoud F. Arterial hypertension – Clinical trials update 2021. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2022;32(1):21–31. DOI: 10.1016/j.numecd.2021.09.007Ott C., Schmieder R.E. Diagnosis and treatment of arterial hypertension 2021 // Kidney Int. – 2022. – Vol. 101, No. 1. – P. 36–46. DOI: 10.1016/j.kint.2021.09.026Ott C, Schmieder RE. Diagnosis and treatment of arterial hypertension 2021. Kidney Int. 2022;101(1):36–46. DOI: 10.1016/j.kint.2021.09.026Padmanabhan S, Dominiczak AF. Genomics of hypertension: the road to precision medicine // Nat Rev Cardiol. – 2021. – Vol. 18, No. 4. – P. 235–250. DOI: 10.1038/s41569-020-00466-4Padmanabhan S, Dominiczak AF. Genomics of hypertension: the road to precision medicine. Nat Rev Cardiol. 2021;18(4):235–50. DOI: 10.1038/s41569-020-00466-4Wang Z., Hou J., Zheng H., Wang D., Tian W., Zhang D., Yan J. Genetic and phenotypic frequency distribution of ACE, ADRB1, AGTR1, CYP2C9*3, CYP2D6*10, CYP3A5*3, NPPA and factors associated with hypertension in Chinese Han hypertensive patients. Medicine (Baltimore). – 2023. – Vol. 102, No. 10. – P. e33206. DOI: 10.1097/MD.0000000000033206Wang Z, Hou J, Zheng H, Wang D, Tian W, Zhang D, Yan J. Genetic and phenotypic frequency distribution of ACE, ADRB1, AGTR1, CYP2C9*3, CYP2D6*10, CYP3A5*3, NPPA and factors associated with hypertension in Chinese Han hypertensive patients. Medicine (Baltimore). 2023;102(10):e33206. DOI: 10.1097/MD.0000000000033206Li X., Xie P., He J., Cai H., Yang R., Zhang Q., Li B., Qi W., Ma H. CYP11B2 gene polymorphism and essential hypertension among Tibetan, Dongxiang and Han populations from northwest of China // Clin Exp Hypertens. – 2016. – Vol. 38, No. 4. – P. 375–380. DOI: 10.3109/10641963.2015.1131287Li X, Xie P, He J, Cai H, Yang R, Zhang Q, Li B, Qi W, Ma H. CYP11B2 gene polymorphism and essential hypertension among Tibetan, Dongxiang and Han populations from northwest of China. Clin Exp Hypertens. 2016;38(4):375–80. DOI: 10.3109/10641963.2015.1131287Yakimenko O., Chernyshova K., Bondar V., Klochko V., Kolomiets S., Tbilieli V. Aldosterone synthase gene С-344Т polymorphism as a risk factor of early left ventricular remodeling in young hypertensive patients with obesity // Georgian Med News. – 2021. – No. 320. – P. 77–85.Yakimenko O, Chernyshova K, Bondar V, Klochko V, Kolomiets S, Tbilieli V. Aldosterone synthase gene С-344Т polymorphism as a risk factor of early left ventricular remodeling in young hypertensive patients with obesity. Georgian Med News. 2021;(320):77–85.Реброва Е.В., Ших Е.В. Влияние генетического полиморфизма генов, кодирующих мишень действия, на эффективность антигипертензивной терапии // Клиническая фармакология и терапия. – 2024. – Т. 33, № 1. – С. 59–66. DOI: 10.32756/0869-5490-2024-1-59-66Rebrova EV, Shikh EV. The effect of genetic polymorphism of genes encoding the target of action on the variability of the response to antihypertensive therapy. Clin Pharmacol Ther 2024;33(1):59–66. DOI: 10.32756/0869-5490-2024-1-59-66Реброва Е.В., Ших Е.В. Влияние инсерционно-делеционного полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента на эффективность антигипертензивной терапии блокаторов рецептора ангиотензина II // Фармация и фармакология. – 2023. – Т. 11, № 6. – С. 494–508. DOI: 10.19163/2307-9266-2023-11-6-494-508Rebrova EV, Shikh EV. Effect of insertion/deletion polymorphism of angiotensin-converting enzyme gene on efficacy of antihypertensive therapy with angiotensin II receptor blockers. Pharmacy & Pharmacology. 2023;11(6):494–508. DOI: 10.19163/2307-9266-2023-11-6-494-508Ji X, Qi H, Li DB, et al. Associations between human aldosterone synthase CYP11B2 (-344T/C) gene polymorphism and antihypertensive response to valsartan in Chinese patients with essential hypertension // Int J Clinl Exp Med. – 2015. – Vol. 8, No. 1. – P. 1173–1177.Ji X, Qi H, Li DB, Liu RK, Zheng Y, Chen HL, Guo JC. Associations between human aldosterone synthase CYP11B2 (-344T/C) gene polymorphism and antihypertensive response to valsartan in Chinese patients with essential hypertension. Int J Clin Exp Med. 2015;8(1):1173–7.Kurland L, Melhus H, Karlsson J, Kahan T, Malmqvist K, Ohman P, Nyström F, Hägg A, Lind L. Aldosterone synthase (CYP11B2)–344 CT polymorphism is related to antihypertensive response: result from the Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation versus Atenolol (SILVHIA) trial // Am J Hypertens. – 2002. – Vol. 15, No. 5. – P. 389–393. DOI: 10.1016/s0895-7061(02)02256-2Kurland L, Melhus H, Karlsson J, Kahan T, Malmqvist K, Ohman P, Nyström F, Hägg A, Lind L. Aldosterone synthase (CYP11B2)–344 CT polymorphism is related to antihypertensive response: result from the Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation versus Atenolol (SILVHIA) trial. Am J Hypertens. 2002;15(5):389–93. DOI: 10.1016/s0895-7061(02)02256-2Ortlepp JR, Hanrath P, Mevissen V, Kiel G, Borggrefe M, Hoffmann R. Variants of the CYP11B2 gene predict response to therapy with candesartan // Eur J Pharmacol. – 2002. – Vol. 445, No. 1–2. – P. 151–152. DOI: 10.1016/s0014-2999(02)01766-1Ortlepp JR, Hanrath P, Mevissen V, Kiel G, Borggrefe M, Hoffmann R. Variants of the CYP11B2 gene predict response to therapy with candesartan. Eur J Pharmacol. 2002;445(1-2):151–2. DOI: 10.1016/s0014-2999(02)01766-1Курбанова Д.Р., Срожидинова Н.З., Турсунова Н.Б., Елисеева М.Р. Фармакогенетические аспекты терапии эпросартаном у больных эссенциальной гипертонией узбекской национальности с учетом полиморфных маркеров генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2009. – Т. 8, № 3. – С. 41–46.Kurbanova DR, Srozhidinova NZ, Tursunova NB, Eliseeva MR. Pharmacogenetic aspects of eprosartan therapy and polymorphic markers of renin-angiotensin-aldosterone system genes in Uzbek patients with essential arterial hypertension. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2009;8(3):41–6.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.