pmedpharmФармация и фармакологияPharmacy & Pharmacology2307-92662413-2241Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - branch of Volgograd State Medical Univer10.19163/2307-9266-2024-12-4-281-294pmedpharm-1659Research ArticleОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯRESEARCH ARTICLEАнализ антиоксидантных свойств производных дибензилиденацетона с использованием квантовохимических параметров молекулAnalysis of antioxidant properties of dibenzylideneacetone derivatives using quantum chemical parameters of the moleculehttps://orcid.org/0000-0002-2756-9382ОганесянЭ. Т.OganesyanE. T.

доктор фармацевтических наук, профессор, заведующий кафедрой органической химии ПМФИ – филиала ФБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России.

357532, Россия, Пятигорск, пр-кт Калинина, д. 11

Doctor of Sciences (Pharmacy), Professor, Head of the Department of Organic Chemistry, Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute – branch of Volgograd State Medical University.

11, Kalinin Ave., Pyatigorsk, Russia, 357532

edwardov@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4104-9217РуковицинаВ. М.RukovitsinaV. M.

кандидат фармацевтических наук, старший преподаватель кафедры органической химии ПМФИ – филиала ФБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России.

357532, Россия, Пятигорск, пр-кт Калинина, д. 11

Candidate of Sciences (Pharmacy), Senior lecturer at the Department of Organic Chemistry, Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute – branch of Volgograd State Medical University. 

11, Kalinin Ave., Pyatigorsk, Russia, 357532

rukovitsina.vika@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5595-8182ПоздняковД. И.PozdnyakovD. I.

кандидат фармацевтических наук, доцент, заведующий кафедрой фармакологи с курсом клинической фармакологии ПМФИ – филиала ФБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России. 

357532, Россия, Пятигорск, пр-кт Калинина, д. 11

Candidate of Sciences (Pharmacy), Associate Professor, Head of the Department of Pharmacology with a course in Clinical Pharmacology, Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute – branch of Volgograd State Medical University. 

11, Kalinin Ave., Pyatigorsk, Russia, 357532

pozdniackow.dmitry@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9685-1384АджиахметоваС. Л.AdzhiakhmetovaS. L.

кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры органической химии ПМФИ – филиала ВолгГМУ Минздрава России.

357532, Россия, Пятигорск, пр-кт Калинина, д. 11

Candidate of Sciences (Pharmacy), Senior lecturer at the Department of Organic Chemistry, Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute – branch of Volgograd State Medical University. 

11, Kalinin Ave., Pyatigorsk, Russia, 357532

similla503@mail.ruПятигорский медико-фармацевтический институт – филиал федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РоссииРоссияPyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute – branch of Volgograd State Medical UniversityRussian Federation202429062025124281294Copyright © Оганесян Э.Т., Руковицина В.М., Поздняков Д.И., Аджиахметова С.Л., 20252025Оганесян Э.Т., Руковицина В.М., Поздняков Д.И., Аджиахметова С.Л.Oganesyan E.T., Rukovitsina V.M., Pozdnyakov D.I., Adzhiakhmetova S.L.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmpharm.ru/jour/article/view/1659

Изучена антиоксидантная активность 10 синтетических производных дибензилиденацетона (ДБА), молекула которого представляет собой (1Е, 4Е)-1,5-дифенилпента-1,4-диен-3-он. За исключением родоначального соединения, остальные содержат в ароматических фрагментах электронодорные заместители — ОН, ОСН3. Формально молекулу можно рассматривать как систему, содержащую циннамоильный фрагмент, связанный с остатком замещённого стирола.

Цель

Цель. Изучение антиоксидантных свойств синтезированных производных ДБА и их квантовохимических параметров с целью выявления закономерностей взаимосвязи «структура–активность».

Материалы и методы

Материалы и методы. Для атомов углерода анализируемых соединений определены Малликеновские заряды (а.е.), связевые числа (Nμ), индекс ненасыщенности (IUA), индекс свободной валентности (Fμ), теоретическая валентность (Vμ) и электронная плотность. Все расчёты осуществлены на рабочей станции с процессором IntelXeonE5-1620 3,5 ГГц, 20 Гб оперативной памяти с использованием полуэмпирического метода РМ7 (программа WinMopac 2016). Для изучаемых соединений по программе WinMopac 7.21. был рассчитан показатель энергии ионизации. Для оценки возможной фармакологической активности использовалась прогностическая программа Way2Drug PASS Online. Антиоксидантную активность анализируемых соединений оценивали in vitro (DPPH и ABTS тесты), а также in vivo (определение активности супероксиддисмутазы (СОД) и концентрации активных продуктов, реагирующих с 2-тиобарбитуровой кислотой (ТБК-АП) у крыс линии Wistar без патологии).

Результаты

Результаты. Предварительно был осуществлён анализ возможных видов биологической активности синтезированных производных ДБА по программе Way2Drug PASS Online который показал, что для всех структур характерна противоопухолевая активность, что, по-видимому, обусловлено в том числе и антиоксидантными свойствами. Данный вид активности экспериментально определялся по 4 тестам — DPPH и ABTS (in vitro) и по влиянию на СОД и ТБК-АП (на животных). Анализ полученных данных позволил установить, что наиболее активными антиоксидантами являются соединения 5, 6 и 8, содержащие фенольные гидроксигруппы. В структуре 8 гидроксигруппа с обеих сторон окружена ОСН3-радикалами, то есть она является пространственно затруднённой и, следовательно, образуемый им феноксильный радикал наиболее устойчив. Сопоставление значений найденных квантовохимических параметров показывает, что наиболее информативными с точки зрения изучения взаимосвязи «структура–активность» являются Малликеновские заряды (а.е.), электронная плотность на атомах углерода, а также индексы IUA и Fμ.

Заключение

Заключение. Структурные особенности полученных производных 1,5-дифенилпента-1,4-диен-3-она, а также природа образуемых свободных радикалов в использованных биологических тестах однозначно свидетельствуют о том, что анализируемый класс соединений можно считать перспективными антиоксидантами.

The antioxidant activity of 10 synthetic dibenzylideneacetone (DBA) derivatives has been studied. Except for the base compound, all other derivatives contain electron-bearing substituents, such as OH and OCH3, on aromatic fragments. Formally, DBA can be considered a system containing a cinnamoyl moiety linked to a substituted styrene residue.

The aim of the study was to investigate antioxidant properties of the synthesized DBA derivatives and to analyze their quantum chemical parameters revealing the regularities of the «structure–activity» relationship.

Materials and methods

Materials and methods. For the carbon atoms of the analyzed compounds, Mulliken charges (AUs), bond numbers (Nms), an unsaturation index (IUA), a free valence index (Fr), a theoretical valence (TV) and the electron density were determined. All calculations were performed on a workstation with an Intel Xeon E5-1620 3.5GHz processor and 20GB RAM using a semi-empirical RM7 method and the WinMopac 2016 software. Ionization energies were calculated using the WinMopac 7.21 software for the studied compounds. The Way2Drug PASS Online predictive program was used to evaluate their possible pharmacological activity. The antioxidant activity was evaluated both in vitro (using DPPH and ABTS assays) and in vivo (by measuring a superoxide dismutase (SOD) activity and the concentration of products reacting with 2-thiobarbituric acid (TBA-AP) in Wistar rats without pathology).

Results

Results. A preliminary analysis of the possible types of the biological activity of the synthesized DBA derivatives was performed using the Way2Drug PASS Online program. This analysis showed that all the structures have an antitumor activity, which is apparently due to their antioxidant properties. This type of activity was experimentally confirmed by four tests: by DPPH and ABTS in vitro and the effect on SOD and by the TBA-AP in animals. The analysis of the data allowed us to determine that the most active antioxidants are compounds 5, 6, and 8, which contain phenolic hydroxyl groups. In these compounds, the 8-hydroxy group is surrounded by OCH3 radicals on both sides, making it spatially blocked and, therefore, the phenoxyl radical it forms is the most stable. A comparison of the values of the quantum chemical parameters found shows that the most informative for studying the structure–activity relationship are the Mulliken charges (AUs), electron density on carbon atoms, and also their IUA and Fr.

Conclusion

Conclusion. The structural features of the 1,5-diphenylpent-1,4-diene-3-one derivatives and the nature of free radicals formed during biological tests indicate that this class of compounds can be considered promising as antioxidants.

квантовохимические параметрыантиоксидантыпроизводные 15-дифенилпента-14-диен-3-онапротивоопухолевые свойстваquantum chemical parametersantioxidants15-diphenylpent-14-dien-3-one derivativesantitumor propertiesДанное исследование не имело финансовой поддержки от сторонних организаций.This study had no financial support from outside organizations.Referencesde Almeida A.J.P.O., de Oliveira J.C.P.L., da Silva Pontes L.V., de Souza Júnior J.F., Gonçalves T.A.F., Dantas S.H., de Almeida Feitosa M.S., Silva A.O., de Medeiros I.A. ROS: Basic Concepts, Sources, Cellular Signaling, and its Implications in Aging Pathways // Oxid Med Cell Longev. – 2022. – Vol. 2022. – P. 1225578. DOI: 10.1155/2022/1225578de Almeida AJPO, de Oliveira JCPL, da Silva Pontes LV, de Souza Júnior JF, Gonçalves TAF, Dantas SH, de Almeida Feitosa MS, Silva AO, de Medeiros IA. ROS: Basic Concepts, Sources, Cellular Signaling, and its Implications in Aging Pathways. Oxid Med Cell Longev. 2022;2022:1225578. DOI: 10.1155/2022/1225578Liu T., Sun L., Zhang Y., Wang Y., Zheng J. Imbalanced GSH/ROS and sequential cell death // J Biochem Mol Toxicol. – 2022. – Vol. 36, No. 1. – P. e22942. DOI: 10.1002/jbt.22942Liu T, Sun L, Zhang Y, Wang Y, Zheng J. Imbalanced GSH/ROS and sequential cell death. J Biochem Mol Toxicol. 2022;36(1):e22942. DOI: 10.1002/jbt.22942Lin Y., Qiao J., Sun Y., Dong H. The profound review of Fenton process: What’s the next step? // J Environ Sci (China). – 2025. – Vol. 147. – P. 114–130. DOI: 10.1016/j.jes.2023.10.005Lin Y, Qiao J, Sun Y, Dong H. The profound review of Fenton process: What’s the next step? J Environ Sci (China). 2025;147:114–30. DOI: 10.1016/j.jes.2023.10.005Goodhead D.T., Weinfeld M. Clustered DNA Damage and its Complexity: Tracking the History // Radiat Res. – 2024. – Vol. 202, No. 2. – P. 385–407. DOI: 10.1667/RADE-24-00017.1Goodhead DT, Weinfeld M. Clustered DNA Damage and its Complexity: Tracking the History. Radiat Res. 2024;202(2):385–407. DOI: 10.1667/RADE-24-00017.1Endale H.T., Tesfaye W., Mengstie T.A. ROS induced lipid peroxidation and their role in ferroptosis // Front Cell Dev Biol. – 2023. – Vol. 11. – P. 1226044. DOI: 10.3389/fcell.2023.1226044Endale HT, Tesfaye W, Mengstie TA. ROS induced lipid peroxidation and their role in ferroptosis. Front Cell Dev Biol. 2023;11:1226044. DOI: 10.3389/fcell.2023.1226044Zaric B.L., Macvanin M.T., Isenovic E.R. Free radicals: Relationship to Human Diseases and Potential Therapeutic applications // Int J Biochem Cell Biol. – 2023. – Vol. 154. – P. 106346. DOI: 10.1016/j.biocel.2022.106346Zaric BL, Macvanin MT, Isenovic ER. Free radicals: Relationship to Human Diseases and Potential Therapeutic applications. Int J Biochem Cell Biol. 2023;154:106346. DOI: 10.1016/j.biocel.2022.106346Zhao Z. Hydroxyl radical generations form the physiologically relevant Fenton-like reactions // Free Radic Biol Med. – 2023. – Vol. 208. – P. 510–515. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2023.09.013Zhao Z. Hydroxyl radical generations form the physiologically relevant Fenton-like reactions. Free Radic Biol Med. 2023;208:510–5. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2023.09.013Оганесян Э.Т., Шатохин С.С., Глушко А.А. Использование квантово-химических параметров для прогнозирования антирадикальной (НО•)активности родственных структур, содержащих циннамоильный фрагмент. I. Производные коричной кислоты, халкона и флаванона // Фармация и фармакология. – 2019 – Т. 7, № 1. – С. 53–66. DOI: 10.19163/2307-9266-2019-7-1-53-66Oganesyan ET, Shatokhin SS, Glushko AA. Using quantum-chemical parameters for predicting anti-radical (HO•)activity of related structures containing a cinnamic mold fragment. I. Derivatives of cinnamic acid, chalcon and flavanon. Pharmacy & Pharmacology. 2019;7(1):53–66. DOI: 10.19163/2307-9266-2019-7-1-53-66Оганесян Э.Т., Шатохин С.С. Использование квантово-химических параметров для прогнозирования антирадикальной (НО•) активности родственных структур, содержащих циннамоильный фрагмент. II. Производные 2’,4’-дигидроксихалкона, а также флаванона и флавона, содержащие гидроксигруппу в положении 7 // Фармация и фармакология. – 2020. – Т. 8, № 2. – С. 112–123. DOI: 10.19163/2307-9266-2020-8-2-112-123Oganesyan ET, Shatokhin SS. The use of quantum chemical parameters to predict the antiradical (HO•) activity of related structures containing a cinnamoyl fragment. II. Derivatives of 2’,4’-dihydroxychalcone, as well as flavanone and flavone containing a hydroxy group at position 7. Pharmacy & Pharmacology. 2020;8(2):112–23. DOI: 10.19163/2307-9266-2020-8-2-112-123Оганесян Э.Т., Шатохин С.С. Использование квантово-химических параметров для прогнозирования антирадикальной (НО•) активности родственных структур, содержащих циннамоильный фрагмент. III. Халконы, флаваноны и флавоны с флороглюциновым типом кольца «А» // Фармация и фармакология. – 2020. – Т. 8, № 6. – С. 446–455. DOI: 10.19163/2307-9266-2020-8-6-446-455Oganesyan ET, Shatokhin SS. The use of quantum chemical parameters to predict the antiradical (HO•) activity of related structures containing a cinnamoyl fragment. III. Chalcones, flavanones, and flavones with the phloroglucin ring type “A”. Pharmacy & Pharmacology. 2020;8(6):446–55. DOI: 10.19163/2307-9266-2020-8-6-446-455Оганесян Э.Т., Шатохин С.С. Использование квантово-химических параметров для прогнозирования антирадикальной (НО•) активности родственных структур, содержащих циннамоильный фрагмент. IV. Взаимосвязь структура-активность между индексами ненасыщенности и производными флавона с флороглюциновым кольцом «А» // Фармация и фармакология. – 2021. – Т. 9, № 2. – С. 161–169. DOI: 10.19163/2307-9266-2021-9-2-161-1691Oganesyan ET, Shatokhin SS. The use of quantum chemical parameters to predict the antiradical (HO•) activity of related structures containing a cinnamoyl fragment. IV. The structure-activity relationship between the unsaturation indices and flavone derivatives with the phloroglucin ring “A”. Pharmacy & Pharmacology. 2021;9(2):161–169. DOI: 10.19163/2307-9266-2021-9-2-161-1691Ahmadipour B., Kalantar M., Abaszadeh S., Hassanpour H. Antioxidant and antihyperlipidemic effects of hawthorn extract (Crataegus oxyacantha) in broiler chickens // Vet Med Sci. – 2024. – Vol. 10, No. 3. – P. e1414. DOI: 10.1002/vms3.1414Ahmadipour B, Kalantar M, Abaszadeh S, Hassanpour H. Antioxidant and antihyperlipidemic effects of hawthorn extract (Crataegus oxyacantha) in broiler chickens. Vet Med Sci. 2024;10(3):e1414. DOI: 10.1002/vms3.1414Ilyasov I.R., Beloborodov V.L., Selivanova I.A., Terekhov R.P. ABTS/PP Decolorization Assay of Antioxidant Capacity Reaction Pathways // Int J Mol Sci. – 2020. – Vol. 21, No. 3. – P. 1131. DOI: 10.3390/ijms21031131Ilyasov IR, Beloborodov VL, Selivanova IA, Terekhov RP. ABTS/PP Decolorization Assay of Antioxidant Capacity Reaction Pathways. Int J Mol Sci. 2020;21(3):1131. DOI: 10.3390/ijms21031131Zhou X., Tang X., Li T., Li D., Gong Z., Zhang X., Li Y., Zhu J., Wang Y., Zhang B. Inhibition of VDAC1 Rescues Aβ1-42-Induced Mitochondrial Dysfunction and Ferroptosis via Activation of AMPK and Wnt/β-Catenin Pathways // Mediators Inflamm. – 2023. – P. 6739691. DOI: 10.1155/2023/6739691Zhou X, Tang X, Li T, Li D, Gong Z, Zhang X, Li Y, Zhu J, Wang Y, Zhang B. Inhibition of VDAC1 Rescues Aβ1-42-Induced Mitochondrial Dysfunction and Ferroptosis via Activation of AMPK and Wnt/β-Catenin Pathways. Mediators Inflamm. 2023:6739691. DOI: 10.1155/2023/6739691Aguilar Diaz De Leon J., Borges C.R. Evaluation of Oxidative Stress in Biological Samples Using the Thiobarbituric Acid Reactive Substances Assay // J Vis Exp. – 2020. – No. 159. – P. 10.3791/61122. DOI: 10.3791/61122Aguilar Diaz De Leon J, Borges CR. Evaluation of Oxidative Stress in Biological Samples Using the Thiobarbituric Acid Reactive Substances Assay. J Vis Exp. 2020;(159):10.3791/61122. DOI: 10.3791/61122Panos G.D., Boeckler F.M. Statistical Analysis in Clinical and Experimental Medical Research: Simplified Guidance for Authors and Reviewers // Drug Des Devel Ther. – 2023. – Vol. 17. – P. 1959–1961. DOI: 10.2147/DDDT.S427470Panos GD, Boeckler FM. Statistical Analysis in Clinical and Experimental Medical Research: Simplified Guidance for Authors and Reviewers. Drug Des Devel Ther. 2023;17:1959–61. DOI: 10.2147/DDDT.S427470Neha K., Haider M.R., Pathak A., Yar M.S. Medicinal prospects of antioxidants: A review. Eur J Med Chem. – 2019. – Vol. 178. – Р. 687–704. DOI: 10.1016/j.ejmech.2019.06.010Neha K, Haider MR, Pathak A, Yar MS. Medicinal prospects of antioxidants: A review. Eur J Med Chem. 2019;178:687–704. DOI: 10.1016/j.ejmech.2019.06.010Terao J. Revisiting carotenoids as dietary antioxidants for human health and disease prevention // Food Funct. – 2023. – Vol. 14, No. 17. – P. 7799–7824. DOI: 10.1039/d3fo02330cTerao J. Revisiting carotenoids as dietary antioxidants for human health and disease prevention. Food Funct. 2023;14(17):7799–824. DOI: 10.1039/d3fo02330cNoguchi N., Niki E. Vitamin E nomenclature. Is RRR-α-tocopherol the only vitamin E? // Free Radic Biol Med. – 2024. – Vol. 221. – P. 257–260. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2024.05.027Noguchi N, Niki E. Vitamin E nomenclature. Is RRR-α-tocopherol the only vitamin E? Free Radic Biol Med. 2024;221:257–60. DOI: 10.1016/J.freeradbiomed.2024.05.027Агаджанаян В.С., Оганесян Э.Т. Применение квантово-химических методов анализа для интерпретации антирадикальной активности в ряду гидроксипроизводных коричной кислоты // Химико-фармацевтический журнал. – 2008. – Т. 42, № 11. – С. 12–17. EDN: TMQUURAgajanyan VS, Oganesyan ET. Application of quantum chemical analysis methods for the interpretation of antiradical activity in a number of hydroxy derivatives of cinnamic acid. Chemical and Pharmaceutical Journal. 2008;42(11):12–7. EDN: TMQUURPople J.A., Gordon M. Molecular orbital theory of the electronic structure of organic compounds. I. Substituent effects and dipole moments // J. Am Chem Soc. – 1967. – Vol. 89, No. 17. – P. 4253–4261. DOI: 10.1021/ja00993a001Pople JA, Gordon M. Molecular orbital theory of the electronic structure of organic compounds. I. Substituent effects and dipole moments. J. Am Chem Soc. 1967;89(17):4253–61. DOI: 10.1021/ja00993a001.Jee D.W., Myung J., Little R.D., Han S., Lee H.Y. Alkylidene Carbene from Silyl Vinyl Iodide Provides Mechanistic Insights on Trimethylenemethane Diyl-Mediated Tandem Cyclizations // Org Lett. – 2022. – Vol. 24, No. 24. – P. 4399–4403. DOI: 10.1021/acs.orglett.2c01622Jee DW, Myung J, Little RD, Han S, Lee HY. Alkylidene Carbene from Silyl Vinyl Iodide Provides Mechanistic Insights on Trimethylenemethane Diyl-Mediated Tandem Cyclizations. Org Lett. 2022;24(24):4399–403. DOI: 10.1021/acs.orglett.2c01622.Kuhn H. Chemical bonding and states of molecular electrons // Experientia. – 1953. – Vol. 9, No. 2. – P. 41–61. DOI: 10.1007/BF02155127Kuhn H. Chemical bonding and states of molecular electrons. Experientia. 1953;Feb;15;9(2):41–61. DOI: 10.1007/BF02155127.Reynolds W.F., Mezey P.G., Hehre W.J., Topsom R.D., Taft R.W. The relationship between substituent effects on energy and on charge from ab initio molecular orbital theory // J Am Chem Soc. – 1977. – Vol. 99. – P. 5821–5822. DOI: 10.1002/Chin.197747063Reynolds WF, Mezey PG, Hehre WJ, Topsom RD, Taft RW. The relationship between substituent effects on energy and on charge from ab initio molecular orbital theory. J. Am Chem Soc. 1977;99:5821–2. DOI: 10.1002/Chin.197747063Оганесян Э.Т., Руковицина В.М., Абаев В.Т., Поздняков Д.И. Исследование закономерностей взаимосвязи структура-активность в ряду производных хромона, содержащих заместители в положении с-3 // Медицинский вестник Башкортостана. – 2023. – Т. 18, № 2(104). – С. 44–47. EDN: DIKVZLOganesyan ЕТ, Rukovitsina VM, Abaev VT, Pozdnyakov DI. Investigation of the patterns of the structure-activity relationship in a number of chromone derivatives containing substituents at the c-3 position.Medical Bulletin of Bashkortostan. 2023;18(2(104)):44–7. EDN: DIKVZL

The authors declare that there are no conflicts of interest present.