pmedpharmФармация и фармакологияPharmacy & Pharmacology2307-92662413-2241Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - branch of Volgograd State Medical Univer10.19163/2307-9266-2025-13-1-31-44pmedpharm-1674Research ArticleОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯRESEARCH ARTICLEОценка аллергизирующих и иммунотоксичных свойств рекомбинантной неиммуногенной стафилокиназы в доклинических и клинических исследованияхAssessment of the allergenic and immunotoxic properties of the recombinant non-immunogenic staphylokinase in preclinical and clinical trialshttps://orcid.org/0000-0002-0242-0282МаркинC. С.MarkinS. S.

доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник ФГБНУ «Научно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича». 

1. Россия, 119435, г. Москва, ул. Погодинская, д. 10 стр. 8.

2. Россия, 119270, г. Москва, Лужнецкая наб., д. 6 стр. 1. 

Doctor of Sciences (Medicine), Professor, senior research associate of Institute of Biomedical Chemistry. 

1. 10 Pogodinskaya Str., bldg 8, Moscow, Russia, 119435.

2.  6 Luzhnetskaya Emb., bldg 1, Moscow, Russia, 119270. 

 

phospholipovit@ibmc.msk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0438-9108ИвановС. В.IvanovS. V.

кандидат биологических наук, старший научный сотрудник ФГБНУ «Научно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича». 

1. Россия, 119435, г. Москва, ул. Погодинская, д. 10 стр. 8.

2. Россия, 119270, г. Москва, Лужнецкая наб., д. 6 стр. 1. 

Candidate of Sciences (Biology), senior research associate of Institute of Biomedical Chemistry. 

1. 10 Pogodinskaya Str., bldg 8, Moscow, Russia, 119435.

2.  6 Luzhnetskaya Emb., bldg 1, Moscow, Russia, 119270. 

 

ivanov-sv-tver@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0248-1840БелецкийИ. П.BeletskyI. P.

доктор биологических наук, профессор по кафедре, директор ФГБУН «Институт теоретической и экспериментальной биофизики» РАН. 

Россия, 142290, г. Пущино, ул. Институтская, д. 3 

Doctor of Sciences (Biology), department professor, director of Institute of Theoretical and Experimental Biophysics of Russian Academy of Sciences. 

3 Institutskaya Str., Pushino, Russia, 142290.

ipbeletsky@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-0158-7088ЗахароваМ. В.ZakharovaM. V.

кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник ФГБУН «Институт биохимии и физиологии микроорганизмов им. Г.К. Скрябина».

Россия, 142290, г. Пущино, пр. Науки, д. 5.

Candidate of Sciences (Biology), leading researcher Skryabin Institute of Biochemistry and Physiology of Microorganisms of Russian Academy of Sciences. 

5 Nauki Ave., Pushino, Russia, 142290.

zemskovam@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8391-6193ПономаревЭ. А.PonomarevE. A.

доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной хирургии ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России; заместитель главного врача по хирургической помощи ГУЗ «ГКБ СМП № 25». 

1. Россия, 400138, г. Волгоград, ул. им. Землячки, д. 74.

2. 400066, Россия, г. Волгоград, площадь Павших Борцов, д. 1. 

Doctor of Sciences (Medicine), Professor of Department of Hospital Surgery Volgograd State Medical University; Deputy Chief Physician for Surgical Care City Clinical Hospital of Emergency Medicine No. 25 (Volgograd, Russia). 

1. 74 Zemlyachki Str., Volgograd, Russia, 400138.

2. 1, Pavshikh Bortcov Sq., Volgograd, Russia, 400066.

ponomarev.ea@kb25.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1270-3067АрзамасцевЕ. В.ArzamascevE. V.

доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории лекарственной токсикологии НИИЭК им. академика В.Н. Смирнова, ФГБУ «НМИЦК им. академика Е.И. Чазова» Минздрава России. 

Россия, 121552, г. Москва, ул. Академика Чазова, д. 15а

Doctor of Sciences (Medicine), Professor, Head of the Smirnov Laboratory of Medicinal Toxicology of National Medical Research Center of Cardiology named after Academician E.I. Chazov.

15a Academician Chazov Str., Moscow, Russia, 121552. 

arz4146931@yandex.ru1. Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича». 2. Общество с ограниченной ответственностью «СупраГен».Россия1. Institute of Biomedical Chemistry. 2. SuperGene.Russian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наукРоссияInstitute of Theoretical and Experimental Biophysics of Russian Academy of SciencesRussian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биохимии и физиологии микроорганизмов им. Г.К. Скрябина Российской академии наукРоссияSkryabin Institute of Biochemistry and Physiology of MicroorganismsRussian Federation1. Государственное учреждение здравоохранения «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 25». 2. Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.Россия1. City Clinical Hospital of Emergency Medicine No. 25. 2. Volgograd State Medical University.Russian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии имени академика Е.И. Чазова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияNational Medical Research Center of Cardiology named after Academician E.I. ChazovRussian Federation2025110720251313144Copyright © Маркин C.С., Иванов С.В., Белецкий И.П., Захарова М.В., Пономарев Э.А., Арзамасцев Е.В., 20252025Маркин C.С., Иванов С.В., Белецкий И.П., Захарова М.В., Пономарев Э.А., Арзамасцев Е.В.Markin S.S., Ivanov S.V., Beletsky I.P., Zakharova M.V., Ponomarev E.A., Arzamascev E.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmpharm.ru/jour/article/view/1674Цель

Цель. Изучить возможные аллергизирующие и иммунотоксичные свойства молекулы рекомбинантной неиммуногенной стафилокиназы с заменой аминокислот Lys74, Glu75 и Arg77 на аланин в доклинических и клинических исследованиях.

Материалы и методы

Материалы и методы. Исследование аллергизирующих и иммунотоксических свойств препарата рекомбинантной неиммуногенной стафилокиназы проведено по стандартным методикам в соответствии с требованиями Руководства по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ на морских свинках (n=15) и мышах (n=45) в дозах, в 5, 10 и 20 раз превышающих терапевтические (для человека). Клиническое исследование проведено у 100 пациентов с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST после однократного внутривенного введения препарата. Исследование включало определение титров специфических антител к рекомбинантной неиммуногенной стафилокиназе и оценку нейтрализующей активности плазмы.

Результаты

Результаты. При проведении полного комплекса доклинических исследований было установлено, что препарат не влияет на клеточный и гуморальный иммунный ответ у морских свинок и мышей в дозах, кратно превышающих терапевтические для человека. Установлено, что препарат не вызывал реакцию гиперчувствительности немедленного типа (индекс по Weigle 0) и замедленного типа (0 баллов по С.В. Суворову) у морских свинок, а также не влиял на клеточность подколенных лимфоузлов (индекс реакции 0,91) и число ядросодержащих и антителообразующих клеток в селезёнке мышей. В результате клинического исследования рекомбинантной неиммуногенной стафилокиназы аллергических реакций не зарегистрировано. Оценка нейтрализующей активности плазмы крови пациентов, которым вводилась рекомбинантная неиммуногенная стафилокиназа, показало, что пробы 70% пациентов не обладают нейтрализующей активностью: 30% проб пациентов характеризовались минимальной нейтрализующей активностью 0,33±0,02 мкг/мл, что в 30–310 раз ниже, чем после применения нативной стафилокиназы. Эти значения в 7,8 раз ниже определяемой концентрации рекомбинантной неиммуногенной стафилокиназфы в крови (2,59 мкг/мл). Таким образом, препарат не приводит к образованию антител, способных нейтрализовать его действие при повторном введении.

Заключение

Заключение. По результатам проведённых исследований доказано отсутствие аллергизирующих и иммунотоксичных свойств рекомбинантной неиммуногенной стафилокиназы и ее безопасность в отношении иммунной системы.

The aim

The aim. To study possible allergenic and immunotoxic properties of the recombinant non-immunogenic staphylokinase molecule with the amino acids replacement Lys74, Glu75 and Arg77 with alanine in preclinical and clinical studies.

Materials and methods

Materials and methods. The allergenic and immunotoxic properties of the recombinant non-immunogenic staphylokinase drug were studied using standard methods in accordance with the Guidelines for the Preclinical Study of New Substances in guinea pigs (n=15) and mice (n=45) at doses 5, 10 and 20 times higher than therapeutic (for humans). A clinical study was conducted in 100 patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction after a single intravenous injection of the drug. The study included the determination of titers of specific antibodies to recombinant non-immunogenic staphylokinase and the study of plasma neutralizing activity.

Results

Results. During the complete set of preclinical studies, it was found that the drug does not affect the cellular and humoral immune response in guinea pigs and mice at doses many times higher than therapeutic doses for humans. It was found that the drug did not cause an immediate-type of hypersensitivity reaction (Weigle index 0) and a delayed type IV (0 points according to S.V. Suvorov) in guinea pigs, did not affect the cellular capacity of popliteal lymph nodes (reaction index 0.91), did not affect the number of nucleated and antibody-forming cells in the spleen of mice. As a result of a clinical study of recombinant non-immunogenic staphylokinase, no allergic reactions were registered. Assessment of the neutralizing activity of the plasma of patients who were administered recombinant non-immunogenic staphylokinase showed that 70% samples did not have neutralizing activity: 30% of the patients’ samples were characterized by a minimum neutralizing activity of 0.33±0.02 μg/mL, which is 30–310 times lower than after the use of native staphylokinase. These values are 7.8 times lower than the determined concentration of recombinant non-immunogenic staphylokinase  in the blood (2.59 μg/mL). Thus, the drug does not lead to the anti-staphylokinase neutralizing antibodies formation capable to neutralize its effect upon repeated administration.

Conclusion

Conclusion. According to the results of the trials, the absence of allergenic and immunotoxic properties of the recombinant non-immunogenic staphylokinase and its safety in relation to the immune system have been proven.

тромболизисрекомбинантная неиммуногенная стафилокиназааллергические реакцииисследования иммунотоксичностиthrombolysisrecombinant non-immunogenic staphylokinaseallergyimmunotoxic studiesРабота выполнена в рамках Программы фундаментальных научных исследований Российской Федерации на долгосрочный период (2021–2030 гг.) (№ 122030100170-5). Неиммуногенная рекомбинантная стафилокиназа предоставлена ООО «СупраГен» (Россия).The work was carried out within the framework of the Program of Fundamental Scientific Research of the Russian Federation for the long-term period (2021–2030) (No. 122030100170-5). Non-immunogenic recombinant staphylokinase was provided by SuperGene LLC (Russia).ReferencesGBD 2019 Diseases and Injuries Collaborators. Global burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories, 1990–2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019 // Lancet. – 2020. – Vol. 396, No. 10258. – P. 1204–1222. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30925-9. Erratum in: Lancet. – 2020. – Vol. 396, No. 10262. – P. 1562. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32226-1GBD 2019 Diseases and Injuries Collaborators. Global burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet. 2020;396(10258):1204–22. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30925-9. Erratum in: Lancet. 2020;396(10262):1562. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32226-1Collen D. Staphylokinase: a potent, uniquely fibrin-selective thrombolytic agent // Nature Medicine. – 1998. – Vol. 4, No. 3. – P. 279–284. DOI: 10.1038/nm0398-279Collen D. Staphylokinase: a potent, uniquely fibrin-selective thrombolytic agent. Nature Medicine. 1998;4(3):279–84. DOI: 10.1038/nm0398-279Christener R.B., Boyle M.D. Role of Staphylokinase in the acquisition of plasmin-(ogen) dependent enzymatic activity by Staphylococci // J Infect Dis. – 1986. – Vol. 173, No. 1. – P. 104–112. DOI: 10.1093/infdis/173.1.104Christener RB, Boyle MD. Role of Staphylokinase in the acquisition of plasmin-(ogen) dependent enzymatic activity by Staphylococci. J Infect Dis. 1986;173(1):104–12. DOI: 10.1093/infdis/173.1.104Verstraete M. Third-Generation Thrombolytic Drugs // Am J Med. 2000. – Vol. 109, No. 1. – P. 52–58. DOI: 10.1016/s0002-9343(00)00380-6Verstraete M. Third-Generation Thrombolytic Drugs. Am J Med. 2000;109(1):52–8. DOI: 10.1016/s0002-9343(00)00380-6Toul M., Nikitin D., Marek M., Damborsky J., Prokop Z. Extended mechanism of the plasminogen activator staphylokinase revealed by global kinetic analysis: 1000-fold higher catalytic activity than that of clinically used alteplase // ACS Catalysis. – 2022. – Vol. 12. – P. 3807–3814. DOI: 10.1021/acscatal.1c05042Toul M, Nikitin D, Marek M, Damborsky J, Prokop Z. Extended mechanism of the plasminogen activator staphylokinase revealed by global kinetic analysis: 1000-fold higher catalytic activity than that of clinically used alteplase. ACS Catalysis. 2022;12:3807–14. DOI: 10.1021/acscatal.1c05042Маркин С.С., Семенов А.М., Марков В.А., Низов А.А., Пономарев Э.А., Лебедев П.А. Клиническое исследование отечественного фибринселективного тромболитического препарата Фортелизин® (III фаза) // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. – 2012. – № 1. – C. 105–110. EDN: OPPLCHMarkin SS, Semenov AM, Markov VA, Nizov AA, Ponomarev EA, Lebedev PA. Clinical trial of fibrinselective thrombolytic pharmaceutical agent “Fortelyzin®” (III phase). RUDN Journal of Medicine. 2012;(1):105–10. EDN: OPPLCHWeigle W.O., Cochrane C.G., Dixon F.J. Anaphylactogenic properties of soluble antigen-antibody complexes in guinea pig and rabbit // Journal of Immunology. – 1960. – Vol. 85. – P. 469–477.Weigle WO, Cochrane CG, Dixon FJ. Anaphylactogenic properties of soluble antigen-antibody complexes in guinea pig and rabbit. Journal of Immunology. 1960;85:469–77.Descotes J., Verdier F. Popliteal lymph node assay. In: Methods in Immunotoxicology, Volume 1. Wiley-Liss, Inc., 1995.Descotes J, Verdier F. Popliteal lymph node assay. In: Methods in Immunotoxicology; Volume 1. Wiley-Liss, Inc.; 1995.Jerne N.K., Nordin A.A., Plaque formation in agar by single antibody-producing cells // Science. – 1963. – Vol. 140, No. 3565. – P. 405.Jerne NK, Nordin AA. Plaque formation in agar by single antibody-producing cells. Science. 1963;140(3565):405.Марков В.А., Дупляков Д.В., Константинов С.Л., Клейн Г.В., Аксентьев С.Б., Платонов Д.Ю., Вышлов Е.В., Пономарев Э.А., Рабинович Р.М., Макаров Е.Л., Кулибаба Е.В., Юневич Д.С., Крицкая О.В., Баранов Е.А., Талибов О.Б., Герасимец Е.А. Фортелизин® в сравнении с Метализе® при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST: однолетние результаты и клинические исходы многоцентрового рандомизированного исследования ФРИДОМ1 // Российский кардиологический журнал. – 2018. – № 11. – С. 110–116. DOI: 10.15829/1560-4071-2018-11-110-116Markov VA, Duplyakov DV, Konstantinov SL, Klein GV, Aksentev SB, Platonov DYu, Vyshlov EV, Ponomarev EA, Rabinovich RM, Makarov EL, Kulibaba EV, Yunevich DS, Kritskaia OV, Baranov EA, Talibov OB, Gerasimets EA. Fortelyzin® in comparison with Metalyse® for ST-elevated myocardial infarction: one-year results and clinical outcomes of a multicenter randomized study FRIDOM1. Russian Journal of Cardiology. 2018;(11):110–16. DOI: 10.15829/1560-4071-2018-11-110-116Марков В.А., Дупляков Д.В., Константинов С.Л., Клейн Г.В., Аксентьев С.Б., Платонов Д.Ю., Вышлов Е.В., Пономарев Э.А., Рабинович Р.М., Макаров Е.Л., Кулибаба Е.В., Юневич Д.С., Крицкая О.В., Баранов Е.А., Талибов О.Б., Куценко В.А., Орловский А.А., Вязова Н.Л., Колединский А.Г., Семенов А.М., Семенов М.П., Яровая Е.Б., Ускач Т.М., Шахнович Р.М., Терещенко С.Н., Маркин С.С. Расширенные результаты применения лекарственного препарата Фортелизин® в исследовании ФРИДОМ1 и реальной клинической практике // Российский кардиологический журнал. – 2022. – Т. 27, № 8. – С. 5178. DOI: 10.15829/1560-4071-2022-5178Markov VA, Duplyakov DV, Konstantinov SL, Klein GV, Aksentiev SB, Platonov DYu, Vyshlov EV, Ponomarev ЕA, Rabinovich RM, Makarov EL, Kulibaba EV, Yunevich DS, Kritskaya OV, Baranov EA, Talibov OB, Kutsenko VA, Orlovsky AA, Vyazova NL, Koledinsky AG, Semenov AM, Semenov MP, Yarovaya EB, Uskach TM, Shakhnovich RM, Tereshchenko SN, Markin SS. Advanced results of Fortelyzin® use in the FRIDOM1 study and real clinical practice. Russian Journal of Cardiology. 2022;27(8):5178. DOI: 10.15829/1560-4071-2022-5178Lequin R.M. Enzyme immunoassay (EIA)/enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) // Clinical Chemistry. – 2005. – Vol. 51, No. 12. – P. 2415–2418. DOI: 10.1373/clinchem.2005.051532Lequin RM. Enzyme immunoassay (EIA)/enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Clinical Chemistry. 2005;51(12):2415–8. DOI: 10.1373/clinchem.2005.051532Collen D., Moreau H., Stockx L., Vanderschueren S. Recombinant staphylokinase variants with altered immunoreactivity. II. Thrombolytic properties and antibody induction // Circulation. – 1996. – Vol. 94. – P. 207–216.Collen D, Moreau H, Stockx L, Vanderschueren S. Recombinant staphylokinase variants with altered immunoreactivity. II. Thrombolytic properties and antibody induction. Circulation. 1996;94:207–16.Маркин С.С., Семенов А.М., Арзамасцев Е.В., Марков В.А., Вышлов Е.В., Низов А.А., Аксентьев С.Б., Пономарев Э.А., Гридасов Г.Н., Лебедев П.А., Барбараш О.Л., Кашталап В.В. Доклинические и клиническое исследование фибринселективного тромболитического препарата Фортелизин® // Медицинский академический журнал. – 2012. – Т. 12, № 1. – C. 80–86. EDN: QBXHQBMarkin SS, Semenov AM, Arzamascev EV, Markov VA, Vyshlov EV, Nizov AA, Aksent’ev SB6, Ponomarev EA, Gridasov GN, Lebedev PA, Barbarash OL, Kashtalap VV. Fortelyzin in patients with acute myocardial infarction. Medical Academic Journal. 2012;12(1):80–6. EDN: QBXHQBCollen D., Stockx L., Lacroix H., Suy R. Vanderschueren S. Recombinant Staphylokinase Variants With Altered Immunoreactivity IV. Identification of variants with reduced antibody induction but intact potency // Circulation. – 1997. – Vol. 95, No. 2. – P. 463–472.Collen D, Stockx L, Lacroix H, Suy R. Vanderschueren S. Recombinant Staphylokinase Variants With Altered Immunoreactivity IV. Identification of variants with reduced antibody induction but intact potency. Circulation. 1997;95(2):463–72.Laroche Y., Heymans S., Capaert S., De Cock F., Demarsin E., Collen D. Recombinant staphylokinase variants with reduced antigenicity due to elimination of B-lymphocyte epitopes // Blood. – 2000. – Vol. 96, No. 4. – P. 1425–1432.Laroche Y, Heymans S, Capaert S, De Cock F, Demarsin E, Collen D. Recombinant staphylokinase variants with reduced antigenicity due to elimination of B-lymphocyte epitopes. Blood. 2000;96(4):1425–32.Markin S.S., Lapshin R.D., Baskina O.S., Korotchenko S.A., Mukhina I.V., Ivanov S.V., Semenov M.P., Beregovykh V.V., Semenov A.M.. Nebulized Non-Immunogenic Staphylokinase in the Mice Acute Lung Injury Model // Int J Mol Sci. – 2022. – Vol. 23, No. 16. – P. 9307. DOI: 10.3390/ijms23169307.Markin SS, Lapshin RD, Baskina OS, Korotchenko SA, Mukhina IV, Ivanov SV, Semenov MP, Beregovykh VV, Semenov AM. Nebulized Non-Immunogenic Staphylokinase in the Mice Acute Lung Injury Model. Int J Mol Sci. 2022;23(16):9307. DOI: 10.3390/ijms23169307Терещенко С.Н., Багненко С.Ф., Марков В.А., Мирошниченко А.Г., Серебренников И.И., Крылов С.О., Лищенко А.Н., Горбачева С.М., Кузнецов В.В., Остроумова Л.А., Ихаев А.Б., Дупляков Д.В., Чефранова Ж.Ю., Константинов С.Л., Вышлов Е.В., Пономарев Э.А., Рабинович Р.М., Петрушин М.А., Куценко В.А., Колединский А.Г., Вязова Н.Л., Стрябкова Г.И., Ускач Т.М., Миннуллин И.П., Гапонова Н.И., Труханова И.Г., Прохасько Л.В., Мухин С.И., Костылев В.В., Краузе О.В., Белова Л.П., Лесников Е.В., Жуков Г.П., Прибылов С.А., Фарсиянц А.В., Жиров А.В., Штегман О.А., Иванов В.Б., Тимощенко Е.С., Макаров Е.Л., Толстой О.А., Сачков Д.Ю., Карамова И.М., Рахматуллин А.Р., Костогрыз В.Б., Волков Е.С., Рукосуев Е.В., Юркин Е.П., Шахнович Р.М., Явелов И.С., Эрлих А.Д., Иванов С.В., Семенов А.М., Семенов М.П., Яровая Е.Б., Маркин С.С. Безопасность догоспитального тромболизиса неиммуногенной стафилокиназой у 51021 пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST: данные ФРИДОМ-регистра // Российский кардиологический журнал. – 2025. – Т. 30, № 6. – С. 6355. DOI: 10.15829/1560-4071-2025-6355Tereshchenko SN, Bagnenko SF, Markov VA, Miroshnichenko AG, Serebrennikov II, Krylov SO, Lishchenko AN, Gorbacheva SM, Kuznetsov VV, Ostroumova LA, Ihaev AB, Duplyakov DV, Chefranova ZhYu, Konstantinov SL, Vyshlov EV, Ponomarev EA, Rabinovich RM, Petrushin MA, Kutsenko VA, Koledinsky AG, Vyazova NL, Stryabkova GI, Uskach TM, Minnullin IP, Gaponova NI, Trukhanova IG, Prokhasko LV, Mukhin SI, Kostylev VV, Krause OV, Belova LP, Lesnikov EV, Zhukov GP, Pribylov SA, Farsiyants AV, Zhirov AV, Shtegman OA, Ivanov VB, Timoschenko ES, Makarov EL, Tolstoy OA, Sachkov DYu, Karamova IM, Rakhmatullin AR, Kostogryz VB, Volkov ES, Rukosuev EV, Yurkin EP, Shakhnovich RM, Yavelov IS, Erlikh AD, Ivanov SV, Semenov AM, Semenov MP, Yarovaya EB, Markin SS. Safety of prehospital thrombolysis with the non-immunogenic staphylokinase in 51,021 patients with ST-segment elevation myocardial infarction: data from the FRIDOM-registry. Russian Journal of Cardiology. 2025;30(6):6355. DOI: 10.15829/1560-4071-2025-6355Бойцов С.А., Шахнович Р.М., Терещенко С.Н., Эрлих А.Д., Певзнер Д.В., Гулян Р.Г., Рытова Ю.К., Дмитриева Н.Ю., Вознюк Я.М., Мусихина Н.А., Назарова О.А., Погорелова Н.А., Санабасова Г.К., Свиридова А.В., Сухарева И.В., Филинова А.С., Шилко Ю.В., Ширикова Г.А. Особенности реперфузионной стратегии лечения пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST по данным Российского регистра острого инфаркта миокарда – РЕГИОН-ИМ // Кардиология. – 2024. – Т. 64, № 2 – С. 3–17. DOI: 10.18087/cardio.2024.2.n2601Boytsov SA, Shakhnovich RM, Tereschenko SN, Erlikh AD, Pevsner DV, Gulyan RG, Rytova YuK, Dmitrieva NYu, Voznyuk YaM, Musikhina NA, Nazarova OA, Pogorelova NA, Sanabasova GK, Sviridova AV, Sukhareva IV, Filinova AS, Shylko YuV, Shirikova GA. Features of the Reperfusion Therapy for ST-Segment Elevation Myocardial Infarction According to the Russian Registry of Acute Myocardial Infarction – REGION-IM. Kardiologiia. 2024;64(2):3–17. DOI: 10.18087/cardio.2024.2.n2601Gusev E.I., Martynov M.Yu., Nikonov A.A., Shamalov N.A., Semenov M.P., Gerasimets E.A., Yarovaya E.B., Semenov A.M., Archakov A.I., Markin S.S.; FRIDA Study Group. Non-immunogenic recombinant staphylokinase versus alteplase for patients with acute ischaemic stroke 4.5 h after symptom onset in Russia (FRIDA): a randomised, open label, multicentre, parallel-group, non-inferiority trial // Lancet Neurology. – 2021. – Vol. 20, No. 9. – P. 721–728. DOI: 10.1016/S1474-4422(21)00210-6Gusev EI, Martynov MYu, Nikonov AA, Shamalov NA, Semenov MP, Gerasimets EA, Yarovaya EB, Semenov AM, Archakov AI, Markin SS; FRIDA Study Group. Non-immunogenic recombinant staphylokinase versus alteplase for patients with acute ischaemic stroke 4.5 h after symptom onset in Russia (FRIDA): a randomised, open label, multicentre, parallel-group, non-inferiority trial. Lancet Neurology. 2021;20(9):721–728. DOI: 10.1016/S1474-4422(21)00210-6Гусев Е.И., Мартынов М.Ю., Шамалов Н.А., Яровая Е.Б., Семенов М.П., Семенов А.М., Орловский А.А., Куценко В.А., Никонов А.А., Аксентьев С.Б., Юневич Д.С., Алашеев А.М., Андрофагина О.В., Бобков В.В., Хорошавина К.В., Горбачев В.И., Коробейников И.В., Грешнова И.В., Добровольский А.В., Елеманов У.А., Жуковская Н.В., Захаров С.А., Чирков А.Н., Корсунская Л.Л., Нестерова В.Н., Никонова А.А., Низов А.А., Гиривенко А.И., Пономарев Э.А., Попов Д.В., Прибылов С.А., Семихин А.С., Тимченко Л.В., Жадан О.Н., Федянин С.А., Чефранова Ж.Ю., Лыков Ю.А., Чуприна С.Е., Воробьев А.А., Арчаков А.И., Маркин С.С. Неиммуногенная стафилокиназа — новый тромболитический препарат в лечении ишемического инсульта (результаты исследования ФРИДА) // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2022. – Т. 122, № 7. – С. 56–65. DOI: 10.17116/jnevro202212207156Gusev EI, Martynov MYu, Shamalov NA, Yarovaya EB, Semenov MP, Semenov AM, Orlovsky AA, Kutsenko VA, Nikonov AA, Aksentiev SB, Yunevich DS, Alasheev AM, Androfagina OV, Bobkov VV, Choroshavina KV, Gorbachev VI, Korobeynikov IV, Greshnova IV, Dobrovolskiy AV, Elemanov UA, Zhukovskaya NV, Zakharov SA, Chirkov AN, Korsunskaya LL, Nesterova VN, Nikonova AA, Nizov AA, Girivenko AI, Ponomarev EA, Popov DV, Pribylov SA, Semikhin AS, Timchenko LV, Jadan ON, Fedyanin SA, Chefranova ZhYu, Lykov YuA, Chuprina SE, Vorobev AA, Archakov AI, Markin SS. Nonimmunogenic staphylokinase in the treatment of acute ischemic stroke (FRIDA trial results). S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2022;122(7):56–65. DOI: 10.17116/jnevro202212207156Kirienko A.I., Leontyev S.G., Tereschenko S.H., Yavelov I.S., Shakhnovich R.M., Erlikh A.D., Talibov O.B., Yarovaya E.B., Semenov A.M., Semenov M.P., Ivanov S.V., Beregovykh V.V., Archakov A.I., Markin S.S.; FORPE study group. Non-immunogenic recombinant staphylokinase versus alteplase for patients with massive pulmonary embolism: a randomised open-label, multicenter, parallel-group, non-inferiority trial FORPE // Journal of Thrombosis and Haemostasis. – 2025. – Vol. 23, No. 2. – P. 657–667. DOI: 10.1016/j.jtha.2024.09.035Kirienko AI, Leontyev SG, Tereschenko SH, Yavelov IS, Shakhnovich RM, Erlikh AD, Talibov OB, Yarovaya EB, Semenov AM, Semenov MP, Ivanov SV, Beregovykh VV, Archakov AI, Markin SS; FORPE study group. Non-immunogenic recombinant staphylokinase versus alteplase for patients with massive pulmonary embolism: a randomised open-label, multicenter, parallel-group, non-inferiority trial FORPE. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2025;23(2):657–67. DOI: 10.1016/j.jtha.2024.09.035Кириенко А.И., Леонтьев С.Г., Яровая Е.Б., Константинов С.Л., Орлов Б.Б., Мерай И., Дупляков Д.В., Олейников В.Е., Васильева Е.Ю., Пономарев Э.А., Прибылов С.А., Комарова А.Г., Бобков В.В., Рабинович Р.М., Клейн Г.В., Шогенов З.С., Карабач Ю.В., Золкин В.Н., Кулабухов В.В., Кашталап В.В., Линев К.А., Стрябкова Г.И., Яснопольская Н.В., Толмачева В.Ю., Чефранова Ж.Ю., Лыков Ю.А., Панина Е.С., Соловьева Н.В., Рыбин Е.В., Фурман Н.В., Кулибаба Е.В., Макухин В.В., Колединский А.Г., Муллова И.С., Черепанова Н.А., Павлова Т.В., Саввинова П.П., Либов И.А., Игошин А.С., Богомазов И.Ю., Печерина Т.Б., Люднев Л.О., Власов П.Н., Авдеева И.В., Максимов Д.Б., Комиссарова Е.В., Иванов В.С., Вязова Н.Л., Вышлов Е.В., Куртасов Д.С., Куценко В.А., Ивлев О.Е., Сопленкова А.Г., Терещенко С.Н., Явелов И.С., Шахнович Р.М., Эрлих А.Д., Талибов О.Б., Семенов А.М., Семенов М.П., Иванов С.В., Ромашова Ю.А., Береговых В.В., Арчаков А.И., Маркин С.С. Неиммуногенная стафилокиназа — тромболитический препарат в лечении массивной тромбоэмболии легочной артерии: результаты клинического исследования ФОРПЕ // Российский кардиологический журнал. – 2024. – Т. 29, № 11. – С. 6157. DOI: 10.15829/1560-4071-2024-6157Kirienko AI, Leontyev SG, Yarovaya EB, Konstantinov SI, Orlov BB, Meray I, Duplyakov DV, Oleynikov VE, Vasilyeva EYu, Ponomarev EA, Pribylov SA, Komarova AG, Bobkov VV, Rabinovich RM, Klein GV, Shogenov ZS, Karabach YuV, Zolkin VN, Kulabukhov VV, Kashtalap VV, Linev KA, Stryabkova GI, Yasnopolskaya NV, Tolmacheva VYu, Chefranova ZhYu, Lykov YuA, Panina ES, Solovieva NV, Rybin EV, Furman NV, Kulibaba EV, Makukhin VV, Koledinsky AG, Mullova IS, Cherepanova NA, Pavlova TV, Savvinova PP, Libov IA, Igoshin AS, Bogomazov IYu, Pecherina TB, Lyudnev LO, Vlasov PN, Avdeeva IV, Maksimov DB, Komissarova EV, Ivanov VS, Vyazova NL, Vyshlov EV, Kurtasov DS, Kutsenko VA, Ivlev OE, Soplenkova AG, Tereshchenko SN, Yavelov IS, Shakhnovich RM, Erlikh AD, Talibov OB, Semenov AM, Semenov MP, Ivanov SV, Romashova YuA, Beregovykh VV, Archakov AI, Markin SS. Non-immunogenic staphylokinase — a thrombolytic agent in the treatment of massive pulmonary embolism: results of the FORPE clinical trial. Russian Journal of Cardiology. 2024;29(11):6157. DOI: 10.15829/1560-4071-2024-6157Терещенко С.Н., Яровая Е.Б., Леонтьев С.Г., Явелов И.С., Шахнович Р.М., Эрлих А.Д., Ускач Т.М., Дупляков Д.В., Куценкo В.А., Ивлев О.Е., Сопленкова А.Г., Семенов А.М., Семенов M.П., Иванов С.В., Маркин С.С. Неиммуногенная стафилокиназа у пациентов с массивной тромбоэмболией легочных артерий промежуточно-высокого риска: протокол многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования ФОРПЕ-2 // Российский кардиологический журнал. – 2025. –Т. 30, № 2. – С. 6291. DOI: 10.15829/1560-4071-2025-6291Tereshchenko SN, Yarovaya EB, Leontiev SG, Yavelov IS, Shakhnovich RM, Erlikh AD, Uskach TM, Duplyakov DV, Kutsenko VA, Ivlev OE, Soplenkova AG, Semenov AM, Semenov MP, Ivanov SV, Markin SS. Non-immunogenic staphylokinase in patients with massive intermediate-high risk pulmonary embolism: protocol of the FORPE-2 multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Russian Journal of Cardiology. 2025;30(2):6291. DOI: 10.15829/1560-4071-2025-6291Затевахин И.И., Чупин А.В., Карпенко А.А. Интраартериальный тромболизис неиммуногенной стафилокиназой в сравнении с хирургическими методами лечения у пациентов с тромбозом артерий нижних конечностей различной степени ишемии: Протокол многоцентрового открытого рандомизированного клинического исследования ФОРАТ // Ангиология и сосудистая хирургия. Журнал имени академика А.В. Покровского. – 2025. – Т. 31, № 2. – С. 33–41. DOI: 10.33029/1027-6661-2025-31-2-33-41Zatevaxin II, Chupin AV, Karpenko AA. Intraarterial thrombolysis with non-immunogenic staphylokinase compared with surgical methods of treatment in patients with arterial thrombosis of the lower extremities of varying degrees of ischemia: Protocol of a multicenter open randomized clinical trial of FORAT. Journal of Angiology and Vascular Surgery. 2025;31(1):142–51. RussianКонстантинов С.Л., Стрябкова Г.И., Басараб А.И., Кравчук В.Н., Кажанов И.В., Иванов С.В., Чефранова Ж.Ю., Маркин С.С. Неиммуногенная стафилокиназа в лечении массивной тромбоэмболии легочной артерии высокого риска в раннем послеоперационном периоде по поводу осколочного ранения бедра. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. – 2023. – Т. 19, № 5. – С. 495–501. DOI: 10.20996/1819-6446-2023-2957Konstantinov SL, Stryabkova GI, Basarab AI, Kravchuk VN, Kаzhanov IV, Ivanov SV, Chefranova ZhYu, Markin SS. Non-immunogenic staphylokinase in the treatment of high-risk massive pulmonary embolism in the early postoperative period due to femoral fragment wound. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2023;19(5):495–501. DOI: 10.20996/1819-6446-2023-2957

The authors declare that there are no conflicts of interest present.