pmedpharmФармация и фармакологияPharmacy & Pharmacology2307-92662413-2241Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - branch of Volgograd State Medical Univer10.19163/2307-9266-2025-13-3-157-170pmedpharm-1687Research ArticleОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯRESEARCH ARTICLEПоиск веществ с атипичной антипсихотической активностью среди производных бензимидазолаScreening benzimidazole derivatives for atypical antipsychotic activityhttps://orcid.org/0000-0002-0079-853XКалитинК. Ю.KalitinK. Yu.

кандидат медицинских наук, доцент кафедры фармакологии и биоинформатики ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России; старший научный сотрудник лаборатории метаботропных лекарственных средств НЦИЛС ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России; старший научный сотрудник лаборатории «Синаптическая биология» (Приоритет-2030) ФГАОУ ВО «Южный федеральный университет». 

1. Россия, 400066, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, д. 1.

2. Россия, 400087, г. Волгоград, ул. Новороссийская, д. 39.

3. Россия, 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Большая Садовая, д. 105/42.

Candidate of Sciences (Medicine), Assistant Professor, Assistant Professor of the Department of Pharmacology and Bioinformatics, senior researcher at the Laboratory of Metabotropic Drugs of the Scientific Center for Innovative Drugs, Volgograd State Medical University; Senior Researcher at the Laboratory of Synaptic Biology (Priority 2030) of the Southern Federal University. 

1. 1 Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd, Russia, 400066. 

2. 39 Novorossiyskaya Str., Volgograd, Russia, 400087.

3. 105/42 Bolshaya Sadovaya Str., Rostov-on-Don, Russia, 344006. 

kkonst8@ya.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0429-905XМухаО. Ю.MukhaO. Yu.

ассистент кафедры фармакологии и биоинформатики ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России; младший научный сотрудник лаборатории метаботропных лекарственных средств НЦИЛС ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России. 

1. Россия, 400066, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, д. 1.

2. Россия, 400087, г. Волгоград, ул. Новороссийская, д. 39.

Assistant of the Department of Pharmacology and Bioinformatics, junior researcher at the Laboratory of Metabotropic Drugs of the Scientific Center for Innovative Drugs, Volgograd State Medical University. Researcher at the Laboratory of Metabotropic Drugs, Scientific Center for Innovative Drugs, Volgograd State Medical University. 

1. 1 Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd, Russia, 400066. 

2. 39 Novorossiyskaya Str., Volgograd, Russia, 400087.

olay.myha14@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-0242-6270ВойновВ. Б.VoynovV. B.

доктор биологических наук, главный научный сотрудник лаборатории «Синаптическая биология» (Приоритет-2030) ФГАОУ ВО «Южный федеральный университет». 

Россия, 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Большая Садовая, д. 105/42.

Doctor of Sciences (Biology), Chief Researcher at the Laboratory of Synaptic Biology (Priority 2030) of the Southern Federal University. 

105/42 Bolshaya Sadovaya Str., Rostov-on-Don, Russia, 344006. 

vvoynov@sfedu.ru1. Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. 2. Научный центр инновационных лекарственных средств федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. 3. Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Южный федеральный университет».Россия1. Volgograd State Medical University. 2 Scientific Center for Innovative Drugs. 3 Southern Federal University.Russian Federation1. Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. 2. Научный центр инновационных лекарственных средств федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.Россия1. Volgograd State Medical University. 2 Scientific Center for Innovative Drugs.Russian FederationФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Южный федеральный университет».РоссияSouthern Federal University.Russian Federation202502082025133157170Copyright © Калитин К.Ю., Муха О.Ю., Войнов В.Б., 20252025Калитин К.Ю., Муха О.Ю., Войнов В.Б.Kalitin K.Y., Mukha O.Y., Voynov V.B.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmpharm.ru/jour/article/view/1687

Разработка инновационных антипсихотических препаратов является одной из ключевых задач современной фармакологии. Производные бензимидазола, благодаря их уникальным химическим свойствам, демонстрируют широкий спектр нейропсихотропных эффектов и представляют высокий потенциал в качестве антипсихотических агентов. Применение методов биоинформатики позволяет оптимизировать процесс идентификации соединений с высокой аффинностью к целевым рецепторам.

Цель

Цель. Провести поиск и оценку производных бензимидазола с атипичной антипсихотической активностью, используя методы QSAR-анализа и фармакофорного моделирования с последующей экспериментальной проверкой in vivo на доклинических моделях психотических расстройств.

Материалы и методы

Материалы и методы. Были построены QSAR-модели на основе данных о 2615 соединениях из базы данных CheMBL. Фармакофорное моделирование проводилось на основе структуры 5-HT2A рецептора (PDB ID: 6A94). Антипсихотическая активность наиболее перспективного соединения была оценена in vivo в тестах с апоморфином на крысах и мышах.

Результаты

Результаты. В ходе исследования были разработаны и протестированы модели машинного обучения для предсказания антипсихотической активности производных бензимидазола. Наилучшие результаты показали нейронные сети (MAE=0,019) и метод случайного леса (MAE=0,020), которые показали высокую точность в прогнозировании активности. Фармакофорное моделирование взаимодействия с 5-HT2A рецептором позволило выделить перспективное соединение для дальнейшего тестирования. Соединение РУ-31 продемонстрировало значительное (p <0,05) снижение вертикализации у мышей (ЭД80=10,16 мг/кг внутрибрюшинно), а также высокую эффективность при введении малых пресинаптических доз апоморфина (число зеваний снизилось на 49,3% по сравнению с контролем; p <0,05).

Заключение

Заключение. Соединение РУ-31 проявило активность в тестах вертикализации и при использовании малых пресинаптических доз апоморфина, что может указывать на его атипичное антипсихотическое действие. Производное бензимидазола РУ-31 является перспективным кандидатом для дальнейшего изучения в рамках разработки новых атипичных антипсихотиков.

The development of innovative antipsychotic drugs is one of the key tasks of modern pharmacology. Due to their unique chemical properties, benzimidazole derivatives demonstrate diverse neuropsychotropic effects, highlighting their high potential as antipsychotic agents. Bioinformatics methods enable optimization of the process of identifying compounds with high affinity for target receptors.

The aim

The aim. To identify and evaluate benzimidazole derivatives with atypical antipsychotic activity using QSAR analysis and pharmacophore modeling, followed by in vivo experimental testing in preclinical models of psychotic disorders.

Materials and methods

Materials and methods. QSAR models were constructed based on data from 2615 compounds from the ChEMBL database. Pharmacophore modeling was performed based on the structure of the 5-HT2A receptor (PDB ID: 6A94). The antipsychotic activity of the most promising compound was assessed in vivo using tests with apomorphine in rats and mice.

Results

Results. Machine learning models were developed and tested to predict the antipsychotic activity of benzimidazole derivatives. The Neural Networks (MAE=0.019) and Random Forest (MAE=0.020) algorithms demonstrated the highest prediction performance. Pharmacophore modeling of interaction with the 5-HT2A receptor identified a promising compound for further testing. Compound RU-31 demonstrated significant reduction (p <0.05) in climbing behavior in mice (ED80=10.16 mg/kg intraperitoneally) and high efficacy when administered with low presynaptic doses of apomorphine (yawning frequency decreased by 49,3% compared to control, p  <0.05).

Conclusions

Conclusions. Compound RU-31 showed activity in the climbing test and in the test with low presynaptic doses of apomorphine, suggesting potential atypical antipsychotic effects. Benzimidazole derivative RU-31 is a promising candidate for further investigation in the development of novel atypical antipsychotics.

QSARфармакофорное моделированиепроизводные бензимидазолаантипсихотическая активностьQSARpharmacophore modelingbenzimidazole derivativesantipsychotic activityДанное исследование не имело финансовой поддержки от сторонних организаций.This study did not have financial support from third-party organizations.ReferencesShah A.A., Iqbal S.Z. Recent advances in psychopharmacology: from bench to bedside novel trends in schizophrenia // J Pers Med. – 2023. – Vol. 13, No. 3. – P. 411. DOI: 10.3390/jpm13030411Shah AA, Iqbal SZ. Recent advances in psychopharmacology: from bench to bedside novel trends in schizophrenia. J Pers Med. 2023;13(3):411. DOI: 10.3390/jpm13030411Al-Wasidi A.S., Refat M.S., Naglah A.M., Elhenawy A.A. Different potential biological activities of benzimidazole derivatives // Egypt J Chem. – 2021. – Vol. 64, No. 5. – P. 2631–2646. DOI: 10.21608/ejchem.2021.71477.3570Al-Wasidi AS, Refat MS, Naglah AM, Elhenawy AA. Different potential biological activities of benzimidazole derivatives. Egypt J Chem. 2021;64(5):2631–2646. DOI: 10.21608/ejchem.2021.71477.3570Васильев П.М., Калитин К.Ю., Спасов А.А., Гречко О.Ю., Поройков В.В., Филимонов Д.А., Анисимова В.А. Направленный поиск соединений с противосудорожной активностью в ряду производных бензимидазола // Химико-фармацевтический журнал. – 2016. – Т. 50, № 12. – С. 3–8. EDN: XBCYRRVasilev PM, Kalitin KY, Spasov AA, Grechko OY, Poroikov VV, Filimonov DA, Anisimova VA. Prediction and study of anticonvulsant properties of benzimidazole derivatives. Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal. 2016;50(12):3–8. EDN: XBCYRRГречко О.Ю., Спасов А.А., Калитин К.Ю., Жуковская О.Н., Анисимова В.А. Судорожный порог, феномен «отдачи» и развитие толерантности к противосудорожному эффекту соединения РУ-1205 и диазепама // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2016. – Т. 79, № 12. – С. 3–6. DOI: 10.30906/0869-2092-2016-79-12-3-6Grechko OY, Spasov AA, Kalitin KY, Zhukovskaya ON, Anisimova VA. Comparative study of the influence of benzimidazole derivative RU-1205, diazepam, and sodium valproate on the seizure threshold, anticonvulsant tolerance, and rebound. Éksperimentalnaya i Klinicheskaya Farmakologiya. 2016;79(12):3–6. DOI: 10.30906/0869-2092-2016-79-12-3-6Spasov A.A., Kalitin K.Y., Grechko O.Y., Anisimova V.A. Antiepileptic Activity of a New Derivative of Benzimidazole RU-1205 // Bull Exp Biol Med. – 2016. – Vol. 160, No. 3. – P. 336–339. DOI: 10.1007/s10517-016-3164-1Spasov AA, Kalitin KY, Grechko OY, Anisimova VA. Antiepileptic Activity of a New Derivative of Benzimidazole RU-1205. Bull Exp Biol Med. 2016;160(3):336–339. DOI: 10.1007/s10517-016-3164-1Siddiqui N., Alam M.S., Sahu M., Yar M.S., Alam O., Siddiqui M.J.A. Antidepressant, analgesic activity and SAR studies of substituted benzimidazoles // Asian J Pharm Res. – 2016. – Vol. 6, No. 3. – P. 170–174. DOI: 10.5958/2231-5691.2016.00024.1Siddiqui N, Alam MS, Sahu M, Yar MS, Alam O, Siddiqui MJA. Antidepressant, analgesic activity and SAR studies of substituted benzimidazoles. Asian J Pharm Res. 2016;6(3):170–174. DOI: 10.5958/2231-5691.2016.00024.1Dokuparthi S.K., Naik J.B., Kumar K.S., Saidulu A. Synthesis, Characterization and Biological Evaluation of Benzimidazole Derivatives as Potential Anxiolytics // Res J Pharm Tech. – 2018. – Vol. 11, No. 1. – P. 221–226. DOI: 10.5958/0974-360X.2018.00041.0Dokuparthi SK, Naik JB, Kumar KS, Saidulu A. Synthesis, Characterization and Biological Evaluation of Benzimidazole Derivatives as Potential Anxiolytics. Res J Pharm Tech. 2018;11(1):221–226. DOI: 10.5958/0974-360X.2018.00041.0Cheretaev I.V., Korenyuk I.I., Nozdrachev A.D. Neurotropic, psychoactive, and analgesic properties of benzimidazole and its derivatives: physiological mechanisms // Neurosci Behav Physiology. – 2018. – Vol. 48, No. 7. – P. 848–853. DOI: 10.1007/s11055-018-0639-8Cheretaev IV, Korenyuk II, Nozdrachev AD. Neurotropic, psychoactive, and analgesic properties of benzimidazole and its derivatives: physiological mechanisms. Neurosci Behav Physiology. 2018;48(7):848–853. DOI: 10.1007/s11055-018-0639-8Szabó G., Kolok S., Orgován Z., Vastag M., Béni Z., Kóti J., Sághy K., Lévay G.I., Greiner I., Keserű G.M. Discovery of dihydropyrazino-benzimidazole derivatives as metabotropic glutamate receptor-2 (mGluR2) positive allosteric modulators (PAMs) // Eur J Med Chem. – 2020. – Vol. 186. – P. 111881. DOI: 10.1016/j.ejmech.2019.111881Szabó G, Kolok S, Orgován Z, Vastag M, Béni Z, Kóti J, Sághy K, Lévay GI, Greiner I, Keserű GM. Discovery of dihydropyrazino-benzimidazole derivatives as metabotropic glutamate receptor-2 (mGluR2) positive allosteric modulators (PAMs). Eur J Med Chem. 2020;186:111881. DOI: 10.1016/j.ejmech.2019.111881Olasupo S.B., Uzairu A., Shallangwa G.A., Uba S. Computer-aided drug design and in silico pharmacokinetics predictions of some potential antipsychotic agents // Scientific African. – 2021. – Vol. 12. – P. e00734. DOI: 10.1016/j.sciaf.2021.e00734Olasupo SB, Uzairu A, Shallangwa GA, Uba S. Computer-aided drug design and in silico pharmacokinetics predictions of some potential antipsychotic agents. Scientific African. 2021;12:e00734. DOI: 10.1016/j.sciaf.2021.e00734Lin X., Li X., Lin X. A review on applications of computational methods in drug screening and design // Molecules. – 2020. – Vol. 25, No. 6. – P. 1375. DOI: 10.3390/molecules25061375Lin X, Li X, Lin X. A review on applications of computational methods in drug screening and design. Molecules. 2020;25(6):1375. DOI: 10.3390/molecules25061375Kantrowitz J.T. Targeting serotonin 5-HT2A receptors to better treat schizophrenia: rationale and current approaches // CNS drugs. – 2020. – Vol. 34, No. 9. – P. 947–959. DOI: 10.1007/s40263-020-00752-2Kantrowitz JT. Targeting serotonin 5-HT2A receptors to better treat schizophrenia: rationale and current approaches. CNS drugs. 2020;34(9):947–959. DOI: 10.1007/s40263-020-00752-2Sharp T., Barnes N.M. Central 5-HT receptors and their function; present and future // Neuropharmacology. – 2020. – Vol. 177. – P. 108155. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2020.108155Sharp T, Barnes NM. Central 5-HT receptors and their function; present and future. Neuropharmacology. 2020;177:108155. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2020.108155Kim S. A. 5-HT1A and 5-HT2A signaling, desensitization, and downregulation: serotonergic dysfunction and abnormal receptor density in schizophrenia and the prodrome // Cureus. – 2021. – Vol. 13, No. 6. – P. e15811. DOI: 10.7759/cureus.15811Kim SA. 5-HT1A and 5-HT2A signaling, desensitization, and downregulation: serotonergic dysfunction and abnormal receptor density in schizophrenia and the prodrome. Cureus. 2021;13(6):e15811. DOI: 10.7759/cureus.15811Kossatz E., Diez-Alarcia R., Gaitonde S.A., Ramon-Duaso C., Stepniewski T.M., Aranda-Garcia D., Muneta-Arrate I., Tepaz E., Saen-Oon S., Soliva R., Shahraki A. G protein-specific mechanisms in the serotonin 5-HT2A receptor regulate psychosis-related effects and memory deficits // Nat Commun. – 2024. – Vol. 16, No. 1. – P. 4307. DOI: 10.1038/s41467-024-48196-2Kossatz E, Diez-Alarcia R, Gaitonde SA, Ramon-Duaso C, Stepniewski TM, Aranda-Garcia D, Muneta-Arrate I, Tepaz E, Saen-Oon S, Soliva R, Shahraki A. G protein-specific mechanisms in the serotonin 5-HT2A receptor regulate psychosis-related effects and memory deficits. Nat Commun. 2024;15(1):4307. DOI: 10.1038/s41467-024-48196-2Romeo B., Willaime L., Rari E., Benyamina A., Martelli C. Efficacy of 5-HT2A antagonists on negative symptoms in patients with schizophrenia: a meta-analysis // Psych Res. – 2023. – Vol. 321. – P. 115104. DOI: 10.1016/j.psychres.2023.115104Romeo B, Willaime L, Rari E, Benyamina A, Martelli C. Efficacy of 5-HT2A antagonists on negative symptoms in patients with schizophrenia: a meta-analysis. Psych Res. 2023;321:115104. DOI: 10.1016/j.psychres.2023.115104Ayyar P., Ravinder J.R. Animal models for the evaluation of antipsychotic agents // Fundam Clin Pharmacol. – 2023. – Vol. 37, No. 3. – P. 447–460. DOI: 10.1111/fcp.12855Ayyar P, Ravinder JR. Animal models for the evaluation of antipsychotic agents. Fundam Clin Pharmacol. 2023;37(3):447–460. DOI: 10.1111/fcp.12855Floresta G., Abbate V. Machine learning vs. field 3D-QSAR models for serotonin 2A receptor psychoactive substances identification // RSC advances. – 2021. – Vol. 11, No. 24. – P. 14587–14595. DOI: 10.1039/d1ra01335aFloresta G, Abbate V Machine learning vs. field 3D-QSAR models for serotonin 2A receptor psychoactive substances identification. RSC advances. 2021;11(24):14587–14595. DOI: 10.1039/d1ra01335aŁapińska N., Pacławski A., Szlęk J., Mendyk A. Integrated QSAR Models for Prediction of Serotonergic Activity: Machine Learning Unveiling Activity and Selectivity Patterns of Molecular Descriptors // Pharmaceutics. – 2024. – Vol. 16, No.3. – P. 349. DOI: 10.3390/pharmaceutics16030349Łapińska N, Pacławski A, Szlęk J, Mendyk A. Integrated QSAR Models for Prediction of Serotonergic Activity: Machine Learning Unveiling Activity and Selectivity Patterns of Molecular Descriptors. Pharmaceutics. 2024;16(3):349. DOI: 10.3390/pharmaceutics16030349Ma M., Yang Y., Du G., Dai Y., Zhu X., Wang W., Xu H., Zhang J., Zheng L., Zou F., Yang H., Liu B., Liu W., Ye L., Zhang R., Tian J. Improving the treatment of Parkinson’s disease: Structure-based development of novel 5-HT2A receptor antagonists/inverse agonists // Eur J Med Chem. – 2022. – Vol. 234. – P. 114246. DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114246Ma M, Yang Y, Du G, Dai Y, Zhu X, Wang W, Xu H, Zhang J, Zheng L, Zou F, Yang H, Liu B, Liu W, Ye L, Zhang R, Tian J. Improving the treatment of Parkinson's disease: Structure-based development of novel 5-HT2A receptor antagonists/inverse agonists. Eur J Med Chem. 2022;234:114246. DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114246Schmidt C.J., Sorensen S.M., Kenne J.H., Carr A.A., Palfreyman M.G. The role of 5-HT2A receptors in antipsychotic activity // Life Sci. – 1995. – Vol. 56, No. 25. – P. 2209–2222. DOI: 10.1016/0024-3205(95)00210-WSchmidt CJ, Sorensen SM, Kenne JH, Carr AA, Palfreyman MG. The role of 5-HT2A receptors in antipsychotic activity. Life Sci. 1995;56(25):2209–2222. DOI: 10.1016/0024-3205(95)00210-WKehne J.H., Baron B.M., Carr A.A., Chaney S.F., Elands J., Feldman D.J., Widmaier C. Preclinical characterization of the potential of the putative atypical antipsychotic MDL 100,907 as a potent 5-HT2A antagonist with a favorable CNS safety profile // J Pharmacol Exp Ther. – 1996. – Vol. 277, No. 2. – P. 968–981.Kehne JH, Baron BM, Carr AA, Chaney SF, Elands J, Feldman DJ, Widmaier C. Preclinical characterization of the potential of the putative atypical antipsychotic MDL 100,907 as a potent 5-HT2A antagonist with a favorable CNS safety profile. J Pharmacol Exp Ther. 1996;277(2):968–981.Balsara J.J., Jadhav S.A., Gaonkar R.K., Gaikwad R.V., Jadhav J.H. Effects of the antidepressant trazodone, a 5-HT 2A/2C receptor antagonist, on dopamine-dependent behaviors in rats // Psychopharmacology. – 2005. – Vol. 179. – P. 597–605. DOI: 10.1007/s00213-004-2095-0Balsara JJ, Jadhav SA, Gaonkar RK, Gaikwad RV, Jadhav JH. Effects of the antidepressant trazodone, a 5-HT 2A/2C receptor antagonist, on dopamine-dependent behaviors in rats. Psychopharmacology. 2005;179:597–605. DOI: 10.1007/s00213-004-2095-0Young K.A., Zavodny R., Hicks P.B. Effects of serotonergic agents on apomorphine-induced locomotor activity // Psychopharmacology. – 1993. – Vol. 110. – P. 97–102. DOI: 10.1007/BF02246956Young KA, Zavodny R, Hicks PB. Effects of serotonergic agents on apomorphine-induced locomotor activity. Psychopharmacology. 1993;110:97–102. DOI: 10.1007/BF02246956Tsartsalis S., Tournier B.B., Gloria Y., Millet P., Ginovart N. Effect of 5-HT2A receptor antagonism on levels of D2/3 receptor occupancy and adverse behavioral side-effects induced by haloperidol: a SPECT imaging study in the rat // Transl Psychiatry. – 2021. – Vol. 11, No.1. – P. 51. DOI: 10.1038/s41398-020-01179-5Tsartsalis S, Tournier BB, Gloria Y, Millet P, Ginovart N. Effect of 5-HT2A receptor antagonism on levels of D2/3 receptor occupancy and adverse behavioral side-effects induced by haloperidol: a SPECT imaging study in the rat. Transl Psychiatry. 2021;11(1):51. DOI: 10.1038/s41398-020-01179-5Casey A.B., Cui M., Booth R.G., Canal C.E. “Selective” serotonin 5-HT2A receptor antagonists // Biochem Pharmacology. – 2022. – Vol. 200. – P. 115028. DOI: 10.1016/j.bcp.2022.115028Casey AB, Cui M, Booth RG, Canal CE. "Selective" serotonin 5-HT2A receptor antagonists. BiochemPharmacology. 2022;200:115028. DOI: 10.1016/j.bcp.2022.115028Sakaue M., Ago Y., Sowa C., Sakamoto Y., Nishihara B., Koyama Y., Baba A., Matsuda T. Modulation by 5-HT2A receptors of aggressive behavior in isolated mice // Japanese journal of pharmacology. – 2002. – Т. 89, No. 1. – P. 89–92. DOI: 10.1254/jjp.89.89Sakaue M, Ago Y, Sowa C, Sakamoto Y, Nishihara B, Koyama Y, Baba A, Matsuda T. Modulation by 5-HT2A receptors of aggressive behavior in isolated mice. Japanese journal of pharmacology. 2002;89(1):89–92. DOI: 10.1254/jjp.89.89Idova G.V., Alperina E.L., Zhukova E.N., Cheido M.A., Kozhemyakina R.V. Role of 5-HT2A receptors in immunomodulation in animal models of aggressive behavior // Pharmacology & Pharmacy. – 2016. – Vol. 7, No. 08. – P. 313. DOI: 10.4236/pp.2016.78038Idova GV, Alperina EL, Zhukova EN, Cheido MA, Kozhemyakina RV. Role of 5-HT2A receptors in immunomodulation in animal models of aggressive behavior. Pharmacology & Pharmacy. 2016;7(08):313. DOI: 10.4236/pp.2016.78038

The authors declare that there are no conflicts of interest present.