pmedpharmФармация и фармакологияPharmacy & Pharmacology2307-92662413-2241Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - branch of Volgograd State Medical Univer10.19163/2307-9266-2026-14-2-189-200pmedpharm-1866Research ArticleОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯRESEARCH ARTICLEИсследование токсикологических свойств и оптимальных терапевтических доз соединения Т1084 с противоопухолевой активностьюInvestigation of toxicological properties and optimal therapeutic doses of compound T1084 with anti-tumor activityhttps://orcid.org/0000-0001-5512-9096ШитоваА. А.ShitovaA. A.

младший научный сотрудник лаборатории радиационной фармакологии МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России. 

Россия, 249031, г. Обнинск, ул. Маршала Жукова, д. 10.

junior researcher of the Laboratory of Radiation Pharmacology, A. Tsyb Medical Radiological Research Centre (MRRC) – branch of the National Medical Research Center of Radiology. 

10 Marshal Zhukov Str., Obninsk, Russia, 249031.

AnnaRedRose@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9690-4746ФилимоноваМ. В.FilimonovaM. V.

доктор биологических наук, заведующая лабораторией радиационной фармакологии МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России.

Россия, 249031, г. Обнинск, ул. Маршала Жукова, д. 10.

 

Doctor of Sciences (Biology), Head of the Laboratory of Radiation Pharmacology, A. Tsyb Medical Radiological Research Centre (MRRC) – branch of the National Medical Research Center of Radiology.

10 Marshal Zhukov Str., Obninsk, Russia, 249031.

mari_fil@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1178-3560СолдатоваО. В.SoldatovaO. V.

младший научный сотрудник лаборатории радиационной фармакологии МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России. 

Россия, 249031, г. Обнинск, ул. Маршала Жукова, д. 10.

junior researcher of the Laboratory of Radiation Pharmacology, A. Tsyb Medical Radiological Research Centre (MRRC) – branch of the National Medical Research Center of Radiology. 

10 Marshal Zhukov Str., Obninsk, Russia, 249031.

ovsoldatova97@gmail.comhttps://orcid.org/0009-0005-3866-2792ФилатоваД. И.FilatovaD. I.

лаборант лаборатории радиационной фармакологии МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России. 

Россия, 249031, г. Обнинск, ул. Маршала Жукова, д. 10.

 

laboratory technician of the Laboratory of Radiation Pharmacology, A. Tsyb Medical Radiological Research Centre (MRRC) – branch of the National Medical Research Center of Radiology. 

10 Marshal Zhukov Str., Obninsk, Russia, 249031.

filatovadaria.nik@gmail.comhttps://orcid.org/0009-0004-0707-0471ПросовскаяЕ. А.ProsovskayaE. A.

лаборант лаборатории радиационной фармакологии МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России.

Россия, 249031, г. Обнинск, ул. Маршала Жукова, д. 10

laboratory technician of the Laboratory of Radiation Pharmacology, A. Tsyb Medical Radiological Research Centre (MRRC) – branch of the National Medical Research Center of Radiology. 

10 Marshal Zhukov Str., Obninsk, Russia, 249031.

ekaterina.prosovskaya@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-2173-388XКосаченкоА. О.KosachenkoA. O.

биолог лаборатории радиационной фармакологии МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России. 

Россия, 249031, г. Обнинск, ул. Маршала Жукова, д. 10.

biologist of the Laboratory of Radiation Pharmacology, A. Tsyb Medical Radiological Research Centre (MRRC) – branch of the National Medical Research Center of Radiology. 

10 Marshal Zhukov Str., Obninsk, Russia, 249031.

br.shepard@list.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0518-8228НиколаевК. А.NikolaevK. A.

лаборант лаборатории радиационной фармакологии МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России. 

Россия, 249031, г. Обнинск, ул. Маршала Жукова, д. 10.

laboratory technician of the Laboratory of Radiation Pharmacology, A. Tsyb Medical Radiological Research Centre (MRRC) – branch of the National Medical Research Center of Radiology. 

10 Marshal Zhukov Str., Obninsk, Russia, 249031.

nireallki@gmail.comhttps://orcid.org/0009-0008-6475-9004ГорбачевА. Ю.GorbachevA. Yu.

лаборант лаборатории радиационной фармакологии МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России. 

Россия, 249031, г. Обнинск, ул. Маршала Жукова, д. 10.

 

laboratory technician of the Laboratory of Radiation Pharmacology, A. Tsyb Medical Radiological Research Centre (MRRC) – branch of the National Medical Research Center of Radiology. 

10 Marshal Zhukov Str., Obninsk, Russia, 249031.

axel.gorbach@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-2572-6145ИзместьеваО. С.IzmestevaO. S.

старший научный сотрудник лаборатории радиационной фармакологии МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России. 

Россия, 249031, г. Обнинск, ул. Маршала Жукова, д. 10.

senior researcher of the Laboratory of Radiation Pharmacology, A. Tsyb Medical Radiological Research Centre (MRRC) – branch of the National Medical Research Center of Radiology.

10 Marshal Zhukov Str., Obninsk, Russia, 249031.

olgaizmestieva@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8820-9965РыбачукВ. А.RybachukV. A.

младший научный сотрудник лаборатории радиационной фармакологии МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России. 

Россия, 249031, г. Обнинск, ул. Маршала Жукова, д. 10.

junior researcher of the Laboratory of Radiation Pharmacology, A. Tsyb Medical Radiological Research Centre (MRRC) – branch of the National Medical Research Center of Radiology. 

10 Marshal Zhukov Str., Obninsk, Russia, 249031.

rybachukvitaliy@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-4398-1764ФилимоновА. С.FilimonovA. S.

научный сотрудник лаборатории радиационной фармакологии МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России. 

Россия, 249031, г. Обнинск, ул. Маршала Жукова, д. 10.

researcher of the Laboratory of Radiation Pharmacology, A. Tsyb Medical Radiological Research Centre (MRRC) – branch of the National Medical Research Center of Radiology. 

10 Marshal Zhukov Str., Obninsk, Russia, 249031.

filimonov_alex@mail.ruМедицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба – филиал федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.РоссияA. Tsyb Medical Radiological Research Centre (MRRC) – branch of the National Medical Research Center of Radiology.Russian FederationМедицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба – филиал федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияA. Tsyb Medical Radiological Research Centre (MRRC) – branch of the National Medical Research Center of Radiology.Russian Federation202629042026142189200Copyright © Шитова А.А., Филимонова М.В., Солдатова О.В., Филатова Д.И., Просовская Е.А., Косаченко А.О., Николаев К.А., Горбачев А.Ю., Изместьева О.С., Рыбачук В.А., Филимонов А.С., 20262026Шитова А.А., Филимонова М.В., Солдатова О.В., Филатова Д.И., Просовская Е.А., Косаченко А.О., Николаев К.А., Горбачев А.Ю., Изместьева О.С., Рыбачук В.А., Филимонов А.С.Shitova A.A., Filimonova M.V., Soldatova O.V., Filatova D.I., Prosovskaya E.A., Kosachenko A.O., Nikolaev K.A., Gorbachev A.Y., Izmesteva O.S., Rybachuk V.A., Filimonov A.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmpharm.ru/jour/article/view/1866

Антиангиогенная терапия, несмотря на свою эффективность, ограничена системной токсичностью, развитием резистентности организма и высокой стоимостью лечения. В связи с этим разработка новых, более безопасных и эффективных антиангиогенных средств является актуальной задачей современной онкологии.

Цель

Цель. Оценка токсикологических характеристик и экспериментальное обоснование оптимального диапазона терапевтических доз NOS/PDK-ингибитора (соединение Т1084) при энтеральном применении.

Материалы и методы

Материалы и методы. Исследование выполнено на 118 мышах линии BALB/c и 79 гибридах F1 (CBA×C57BL/6j). Острую токсичность соединения Т1084 изучали при однократном энтеральном введении. Кумулятивное действие оценивали по методу Лима при парентеральном введении. Оценку диапазона оптимальных противоопухолевых доз проводили на модели терапии солидной карциномы Эрлиха при субхроническом энтеральном введении соединения Т1084 в дозах 200–400 мг/кг.

Результаты

Результаты. Установлены параметры острой токсичности для соединения Т1084 при энтеральном (внутрижелудочном) введении: ЛД10 — 2031 мг/кг, ЛД16 — 2100 мг/кг, ЛД50 — 2356±15 мг/кг, ЛД84 — 2644 мг/кг. По данным токсикологических исследований соединение Т1084 при энтеральном применении относится к III классу опасности (умеренно опасные вещества) по ГОСТ 12.1.007–76 и V классу по ГОСТ 32419–2022 для ЕАЭС. Выявлено 5-кратное снижение токсичности Т1084 при энтеральном применении по сравнению с парентеральным введением. Установлено отсутствие кумулятивных свойств у Т1084, что позволяет применять это соединение продолжительными курсами. На модели терапии карциномы Эрлиха показан дозозависимый противоопухолевый эффект: при 200 мг/кг торможение роста опухоли (ТРО) составило15–20%; при 300 мг/кг — 28–31%; при 400 мг/кг — 30–35%. Отсутствие значимых различий между дозами (300 и 400 мг/кг) при более благоприятной переносимости позволило выбрать дозу 300 мг/кг как оптимальную.

Заключение

Заключение. Полученные данные обосновывают перспективность доклинической разработки пероральной лекарственной формы Т1084 для длительной терапии в онкологии, в том числе в схемах адъювантного лечения.

Antiangiogenic therapy, despite its effectiveness, is limited by systemic toxicity, the development of organism resistance, and high treatment costs. In this regard, the development of new, safer, and more effective antiangiogenic agents is a relevant task in modern oncology.

The aim

The aim. Assessment of toxicological characteristics and experimental substantiation of the optimal range of therapeutic doses of an NOS/PDK inhibitor (compound T1084) for enteral administration.

Materials and methods

Materials and methods. The study was conducted on 118 BALB/c mice and 79 F1 hybrids (CBA×C57BL/6j). The acute toxicity of compound T1084 was studied following a single enteral administration. Cumulative effects were assessed using the Lim method with parenteral administration. The optimal range of anti-tumor doses was investigated on a model of Ehrlich’s solid carcinoma therapy with subchronic enteral administration of compound T1084 at doses of 200–400 mg/kg.

Results

Results. Parameters of acute toxicity for compound T1084 upon enteral (intragastric) administration were established: LD10 — 2031 mg/kg, LD16 — 2100 mg/kg, LD50 — 2356±15 mg/kg, LD84 — 2644 mg/kg. According to toxicological studies, compound T1084, when administered enterally, belongs to hazard class III (moderately hazardous substances) according to GOST 12.1.007–76 and class V according to GOST 32419–2022 for the EAEU. A 5-fold decrease in the toxicity of T1084 was revealed with enteral administration compared to parenteral administration. The absence of cumulative properties in T1084 was established, which allows for prolonged courses of this compound. On the Ehrlich’s carcinoma therapy model, a dose-dependent anti-tumor effect was shown: at 200 mg/kg, tumor growth inhibition (TGI) was 15–20%; 300 mg/kg — 28–31%; 400 mg/kg — 30–35%. The absence of significant differences between doses (300 and 400 mg/kg) with more favorable tolerability allowed the selection of 300 mg/kg as the optimal dose.

Conclusion

Conclusion. The obtained data substantiate the promise of preclinical development of an oral dosage form of T1084 for long-term therapy in oncology, including in adjuvant treatment regimens.

противоопухолевые средствапроизводные изотиуронияострая токсичностькумулятивное действиеоптимальные дозыanti-tumor agentsisothiouronium derivativesacute toxicitycumulative effectoptimal dosesИсследование выполнено в рамках государственного задания Минздрава России «Фармацевтическая разработка и доклинические исследования комплексного антиангиогенного и гипоксия-ориентированного противоопухолевого средства на основе бифункционального ингибитора NOS/PDK» CAHN-2026-0003, Регистрационный номер И126011334704-2.The study was performed within the framework of the state assignment of the Ministry of Health of the Russian Federation «Pharmaceutical development and preclinical studies of a complex antiangiogenic and hypoxia-oriented antitumor agent based on a bifunctional NOS/PDK inhibitor» CAHN-2026-0003, Registration number is I126011334704-2ReferencesLiu Z.L., Chen H.H., Zheng L.L., Sun L.P., Shi L. Angiogenic signaling pathways and anti-angiogenic therapy for cancer // Signal Transduct Target Ther. – 2023. – Vol. 8, No. 1. – P. 198. DOI: 10.1038/s41392-023-01460-1Liu ZL, Chen HH, Zheng LL, Sun LP, Shi L. Angiogenic signaling pathways and anti-angiogenic therapy for cancer. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):198. doi: 10.1038/s41392-023-01460-1Guo Z., Jing X., Sun X., Sun S., Yang Y., Cao Y. Tumor angiogenesis and anti-angiogenic therapy // Chin Med J (Engl). – 2024. – Vol. 137, No. 17. – P. 2043–2051. DOI: 10.1097/CM9.0000000000003231Guo Z, Jing X, Sun X, Sun S, Yang Y, Cao Y. Tumor angiogenesis and anti-angiogenic therapy. Chin Med J (Engl). 2024;137(17):2043–2051. doi: 10.1097/CM9.0000000000003231Filippelli A., Ciccone V., Donnini S., Ziche M., Morbidelli L. Molecular Mechanisms of Resistance to Anti-Angiogenic Drugs // Crit Rev Oncog. – 2021. – Vol. 26, No. 2. – P. 39–66. DOI: 10.1615/CritRevOncog.2020035422Filippelli A, Ciccone V, Donnini S, Ziche M, Morbidelli L. Molecular Mechanisms of Resistance to Anti-Angiogenic Drugs. Crit Rev Oncog. 2021;26(2):39–66. doi: 10.1615/CritRevOncog.2020035422Neves K.B., Montezano A.C., Lang N.N., Touyz R.M. Vascular toxicity associated with anti-angiogenic drugs. Clin Sci (Lond). – 2020. – Vol. 134, No. 18. – P. 2503–2520. DOI: 10.1042/CS20200308Neves KB, Montezano AC, Lang NN, Touyz RM. Vascular toxicity associated with anti-angiogenic drugs. Clin Sci (Lond). 2020;134(18):2503–2520. doi: 10.1042/CS20200308Huang M., Lin Y., Wang C., Deng L., Chen M., Assaraf Y.G., Chen Z.S., Ye W., Zhang D. New insights into antiangiogenic therapy resistance in cancer: Mechanisms and therapeutic aspects // Drug Resist Updat. – 2022. – Vol. 64. – P. 100849. DOI: 10.1016/j.drup.2022.100849Huang M, Lin Y, Wang C, Deng L, Chen M, Assaraf YG, Chen ZS, Ye W, Zhang D. New insights into antiangiogenic therapy resistance in cancer: Mechanisms and therapeutic aspects. Drug Resist Updat. 2022;64:100849. doi: 10.1016/j.drup.2022.100849Lancaster J.R. Jr. Historical origins of the discovery of mammalian nitric oxide (nitrogen monoxide) production/physiology/pathophysiology // Biochem Pharmacol. – 2020. – Vol. 176. – P. 113793. DOI: 10.1016/j.bcp.2020.113793Lancaster JR Jr. Historical origins of the discovery of mammalian nitric oxide (nitrogen monoxide) production/physiology/pathophysiology. Biochem Pharmacol. 2020;176:113793. doi: 10.1016/j.bcp.2020.113793Girotti A.W., Fahey J.F., Korytowski W. Role of nitric oxide in hyper-aggressiveness of tumor cells that survive various anti-cancer therapies // Crit Rev Oncol Hematol. – 2022. – Vol. 179. – P. 103805. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2022.103805Girotti AW, Fahey JF, Korytowski W. Role of nitric oxide in hyper-aggressiveness of tumor cells that survive various anti-cancer therapies. Crit Rev Oncol Hematol. 2022;179:103805. doi: 10.1016/j.critrevonc.2022.103805Soundararajan L., Dharmarajan A., Samji P. Regulation of pleiotropic physiological roles of nitric oxide signaling // Cell Signal. – 2023. – Vol. 101. – P. 110496. DOI: 10.1016/j.cellsig.2022.110496Soundararajan L, Dharmarajan A, Samji P. Regulation of pleiotropic physiological roles of nitric oxide signaling. Cell Signal. 2023;101:110496. doi: 10.1016/j.cellsig.2022.110496Mohsin M.D., Salihi A. Mechanistic Insights and Therapeutic Implications of Endothelial Nitric Oxide Synthase and Reactive Oxygen Species in Breast Cancer // Clin Breast Cancer. – 2026. – Vol. 26, No. 1. – P. 330–345. DOI: 10.1016/j.clbc.2025.08.004Mohsin MD, Salihi A. Mechanistic Insights and Therapeutic Implications of Endothelial Nitric Oxide Synthase and Reactive Oxygen Species in Breast Cancer. Clin Breast Cancer. 2026;26(1):330–345. doi: 10.1016/j.clbc.2025.08.004Филимонова М.В., Южаков В.В., Филимонов А.С., Макарчук В.М., Бандурко Л.Н., Корнеева Т.С., Самсонова А.С., Цыганова М.Г., Шевченко Л.И., Севанькаева Л.Е., Фомина Н.К., Ингель И.Э., Яковлева Н.Д. Сравнительное исследование влияния ингибитора NOS T1023 и бевацизумаба на рост и морфологию карциномы легких Льюис // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. – 2019. – Т. 63, № 2. – С. 89–98. DOI: 10.25557/0031-2991.2019.02.89-98. EDN: DCXVIFFilimonova MV, Yuzhakov VV, Filimonov AS, Makarchuk VM, Bandurko LN, Korneeva TS, Samsonova AS, Tsyganova MG, Shevchenko LI, Sevankaeva LE, Fomina NK, Ingel IE, Yakovleva ND. Comparative study of the effects of NOS inhibitor T1023 and bevacizumabum on growth and morphology of lewis lung carcinoma. Pathological physiology and experimental therapy. 2019;63(2):89–98. DOI: 10.25557/0031-2991.2019.02.89-98. EDN: DCXVIFZhao C., Zeng Y., Kang N., Liu Y. A new perspective on antiangiogenic antibody drug resistance: Biomarkers, mechanisms, and strategies in malignancies // Drug Dev Res. – 2024. – Vol. 85, No. 6. – P. e22257. DOI: 10.1002/ddr.22257Zhao C, Zeng Y, Kang N, Liu Y. A new perspective on antiangiogenic antibody drug resistance: Biomarkers, mechanisms, and strategies in malignancies. Drug Dev Res. 2024;85(6):e22257. doi: 10.1002/ddr.22257Dunbar E.M., Coats B.S., Shroads A.L., Langaee T., Lew A., Forder J.R., Shuster J.J., Wagner D.A., Stacpoole P.W. Phase 1 trial of dichloroacetate (DCA) in adults with recurrent malignant brain tumors // Invest New Drugs. – 2014. – Vol. 32, No. 3. – P. 452–464. DOI: 10.1007/s10637-013-0047-4Dunbar EM, Coats BS, Shroads AL, Langaee T, Lew A, Forder JR, Shuster JJ, Wagner DA, Stacpoole PW. Phase 1 trial of dichloroacetate (DCA) in adults with recurrent malignant brain tumors. Invest New Drugs. 2014;32(3):452–464. doi: 10.1007/s10637-013-0047-4Powell S.F., Mazurczak M., Dib E.G., Bleeker J.S., Geeraerts L.H., Tinguely M., Lohr M.M., McGraw S.C., Jensen A.W., Ellison C.A., Black L.J., Puumala S.E., Reed V.J., Miskimins W.K., Lee J.H., Spanos W.C. Phase II study of dichloroacetate, an inhibitor of pyruvate dehydrogenase, in combination with chemoradiotherapy for unresected, locally advanced head and neck squamous cell carcinoma // Invest New Drugs. – 2022. – Vol. 40, No. 3. – P. 622–633. DOI: 10.1007/s10637-022-01235-5Powell SF, Mazurczak M, Dib EG, Bleeker JS, Geeraerts LH, Tinguely M, Lohr MM, McGraw SC, Jensen AW, Ellison CA, Black LJ, Puumala SE, Reed VJ, Miskimins WK, Lee JH, Spanos WC. Phase II study of dichloroacetate, an inhibitor of pyruvate dehydrogenase, in combination with chemoradiotherapy for unresected, locally advanced head and neck squamous cell carcinoma. Invest New Drugs. 2022;40(3):622–633. doi: 10.1007/s10637-022-01235-5Bianchi C., Martinelli R.P., Rozados V.R., Scharovsky O.G. Use of sodium dichloroacetate for cancer treatment: a scoping review //Medicina (B Aires). – 2024. – Vol. 84, No. 2. – P. 313–323.Bianchi C, Martinelli RP, Rozados VR, Scharovsky OG. Use of sodium dichloroacetate for cancer treatment: a scoping review. Medicina (B Aires). 2024;84(2):313–323.Chelakkot C., Chelakkot V.S., Shin Y., Song K. Modulating Glycolysis to Improve Cancer Therapy // Int J Mol Sci. – 2023. – Vol. 24, No. 3. – P. 2606. DOI: 10.3390/ijms24032606Chelakkot C, Chelakkot VS, Shin Y, Song K. Modulating Glycolysis to Improve Cancer Therapy. Int J Mol Sci. 2023;24(3):2606. doi: 10.3390/ijms24032606Filimonova M., Shitova A., Soldatova O., Shevchenko L., Saburova A., Podosinnikova T., Surinova V., Shegay P., Kaprin A., Ivanov S., Filimonov A. Combination of NOS- and PDK-Inhibitory Activity: Possible Way to Enhance Antitumor Effects // Int J Mol Sci. – 2022. – Vol. 23, No. 2. – P. 730. DOI: 10.3390/ijms23020730Filimonova M, Shitova A, Soldatova O, Shevchenko L, Saburova A, Podosinnikova T, Surinova V, Shegay P, Kaprin A, Ivanov S, Filimonov A. Combination of NOS- and PDK-Inhibitory Activity: Possible Way to Enhance Antitumor Effects. Int J Mol Sci. 2022;23(2):730. doi: 10.3390/ijms23020730Шитова А.А., Солдатова О.В., Рыбачук В.А., Косаченко А.О., Шегай П.В., Каприн А.Д., Николаев К.А., Корякин С.Н., Сабуров В.О., Филимонов А.С., Филимонова М.В. Противоопухолевая эффективность комбинации NOS/PDK ингибитора Т1084 и гамма-излучения в эксперименте // Research and Practical Medicine Journal. – 2025. – Т. 12, № 4. – С. 22–33. DOI: 10.17709/2410-1893-2025-12-4-2. EDN: FUFZQPShitova AA, Soldatova OV, Rybachuk VA, Kosachenko AO, Shegai PV, Kaprin AD, Nikolaev KA, Koryakin SN, Saburov VO, Filimonov AS, Filimonova MV. Antitumor efficacy of combined NOS/PDK inhibitor T1084 and gamma radiation in an experimental model. Research and Practical Medicine Journal. 2025;12(4):22–33. DOI: 10.17709/2410-1893-2025-12-4-2. EDN: FUFZQPHester A., Henze F., Debes A.M., Schubert C.L., Koenig A., Harbeck N., Wuerstlein R. What are the needs in oral antitumor therapy? An analysis of patients’ and practitioners’ preferences // Front Oncol. – 2024. – Vol. 14. – P. 1388087. DOI: 10.3389/fonc.2024.1388087Hester A, Henze F, Debes AM, Schubert CL, Koenig A, Harbeck N, Wuerstlein R. What are the needs in oral antitumor therapy? An analysis of patients' and practitioners' preferences. Front Oncol. 2024;14:1388087. doi: 10.3389/fonc.2024.1388087Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications // N Engl J Med. – 1971. – Vol. 285, No. 21. – P. 1182–1186. DOI: 10.1056/NEJM197111182852108Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med. 1971;285(21):1182–1186. doi: 10.1056/NEJM197111182852108Garcia J., Hurwitz H.I., Sandler A.B., Miles D., Coleman R.L., Deurloo R., Chinot O.L. Bevacizumab (Avastin®) in cancer treatment: A review of 15 years of clinical experience and future outlook // Cancer Treat Rev. – 2020. – Vol. 86. – P. 102017. DOI: 10.1016/j.ctrv.2020.102017Garcia J, Hurwitz HI, Sandler AB, Miles D, Coleman RL, Deurloo R, Chinot OL. Bevacizumab (Avastin®) in cancer treatment: A review of 15 years of clinical experience and future outlook. Cancer Treat Rev. 2020;86:102017. doi: 10.1016/j.ctrv.2020.102017Al-Ostoot F.H., Salah S., Khamees H.A., Khanum S.A. Tumor angiogenesis: Current challenges and therapeutic opportunities // Cancer Treat Res Commun. – 2021. – Vol. 28. – P. 100422. DOI: 10.1016/j.ctarc.2021.100422Al-Ostoot FH, Salah S, Khamees HA, Khanum SA. Tumor angiogenesis: Current challenges and therapeutic opportunities. Cancer Treat Res Commun. 2021;28:100422. doi: 10.1016/j.ctarc.2021.100422Ansari M.J., Bokov D., Markov A., Jalil AT., Shalaby M.N., Suksatan W., Chupradit S., Al-Ghamdi H.S., Shomali N., Zamani A., Mohammadi A., Dadashpour M. Cancer combination therapies by angiogenesis inhibitors; a comprehensive review // Cell Commun Signal. – 2022. – Vol. 20, No. 1. – P. 49. DOI: 10.1186/s12964-022-00838-yAnsari MJ, Bokov D, Markov A, Jalil AT, Shalaby MN, Suksatan W, Chupradit S, Al-Ghamdi HS, Shomali N, Zamani A, Mohammadi A, Dadashpour M. Cancer combination therapies by angiogenesis inhibitors; a comprehensive review. Cell Commun Signal. 2022;20(1):49. doi: 10.1186/s12964-022-00838-yZirlik K., Duyster J. Anti-Angiogenics: Current Situation and Future Perspectives // Oncol Res Treat. – 2018. – Vol. 41, No. 4. – P. 166–171. DOI: 10.1159/000488087Zirlik K, Duyster J. Anti-Angiogenics: Current Situation and Future Perspectives. Oncol Res Treat. 2018;41(4):166–171. doi: 10.1159/000488087Itatani Y., Kawada K., Yamamoto T., Sakai Y. Resistance to Anti-Angiogenic Therapy in Cancer-Alterations to Anti-VEGF Pathway // Int J Mol Sci. – 2018. – Vol. 19, No. 4. – P. 1232. DOI: 10.3390/ijms19041232Itatani Y, Kawada K, Yamamoto T, Sakai Y. Resistance to Anti-Angiogenic Therapy in Cancer-Alterations to Anti-VEGF Pathway. Int J Mol Sci. 2018;19(4):1232. doi: 10.3390/ijms19041232Mou J., Li C., Zheng Q., Meng X., Tang H. Research progress in tumor angiogenesis and drug resistance in breast cancer // Cancer Biol Med. – 2024. – Vol. 21, No. 7. – P. 571–585. DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0515Mou J, Li C, Zheng Q, Meng X, Tang H. Research progress in tumor angiogenesis and drug resistance in breast cancer. Cancer Biol Med. 2024;21(7):571–585. doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0515Yan X., Guo Y., Sun D.L., Wu N., Jin Y. Drug resistance mechanism of anti-angiogenesis therapy in tumor // Yi Chuan. – 2024. – Vol. 46, No. 11. – P. 911–919. DOI: 10.16288/j.yczz.24-110Yan X, Guo Y, Sun DL, Wu N, Jin Y. Drug resistance mechanism of anti-angiogenesis therapy in tumor. Yi Chuan. 2024;46(11):911–919. doi: 10.16288/j.yczz.24-110Patel V.K., Shirbhate E., Singh V., Parveen S., Veerasamy R., Tiwari A.K., Rajak H. Strategies to Combat Resistance to Anti-angiogenesis Therapies in Cancer: Current Status and Future Prospects // Curr Top Med Chem. – 2025. – Vol. 25, No. 18. – P. 2196–2214. DOI: 10.2174/0115680266324868250123052818Patel VK, Shirbhate E, Singh V, Parveen S, Veerasamy R, Tiwari AK, Rajak H. Strategies to Combat Resistance to Anti-angiogenesis Therapies in Cancer: Current Status and Future Prospects. Curr Top Med Chem. 2025;25(18):2196–2214. doi: 10.2174/0115680266324868250123052818Baker J.H., Kyle A.H., Bartels K.L., Methot S.P., Flanagan E.J., Balbirnie A., Cran J.D., Minchinton A.I. Targeting the tumour vasculature: exploitation of low oxygenation and sensitivity to NOS inhibition by treatment with a hypoxic cytotoxin // PLoS One. – 2013. – Vol. 8, No. 10. – P. e76832. DOI: 10.1371/journal.pone.0076832Baker JH, Kyle AH, Bartels KL, Methot SP, Flanagan EJ, Balbirnie A, Cran JD, Minchinton AI. Targeting the tumour vasculature: exploitation of low oxygenation and sensitivity to NOS inhibition by treatment with a hypoxic cytotoxin. PLoS One. 2013;8(10):e76832. doi: 10.1371/journal.pone.0076832Filimonova M.V., Podosinnikova T.S., Samsonova A.S., Makarchuk V.M., Shevchenko L.I., Filimonov A.S. Comparison of Antitumor Effects of Combined and Separate Treatment with NO Synthase Inhibitor T1023 and PDK1 Inhibitor Dichloroacetate // Bull Exp Biol Med. – 2019. – Vol. 168, No. 1. – P. 92–94. DOI: 10.1007/s10517-019-04655-1Filimonova MV, Podosinnikova TS, Samsonova AS, Makarchuk VM, Shevchenko LI, Filimonov AS. Comparison of Antitumor Effects of Combined and Separate Treatment with NO Synthase Inhibitor T1023 and PDK1 Inhibitor Dichloroacetate. Bull Exp Biol Med. 2019;168(1):92–94. doi: 10.1007/s10517-019-04655-1Ferrer F., Tetu P., Dousset L., Lebbe C., Ciccolini J., Combarel D., Meyer N., Paci A., Bouchet S. Tyrosine kinase inhibitors in cancers: Treatment optimization - Part II // Crit Rev Oncol Hematol. – 2024. – Vol. 200. – P. 104385. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2024.104385Ferrer F, Tetu P, Dousset L, Lebbe C, Ciccolini J, Combarel D, Meyer N, Paci A, Bouchet S. Tyrosine kinase inhibitors in cancers: Treatment optimization - Part II. Crit Rev Oncol Hematol. 2024;200:104385. doi: 10.1016/j.critrevonc.2024.104385Kwan K.C. Oral bioavailability and first-pass effects // Drug Metab Dispos. – 1997. – Vol. 25, No. 12. – P. 1329–1336. Erratum in: Drug Metab Dispos. – 1998. – Vol. 26, No. 3. – P. 288–289.Kwan KC. Oral bioavailability and first-pass effects. Drug Metab Dispos. 1997;25(12):1329–1336. Erratum in: Drug Metab Dispos 1998;26(3):288–289.Chionh F., Lau D., Yeung Y., Price T., Tebbutt N. Oral versus intravenous fluoropyrimidines for colorectal cancer // Cochrane Database Syst Rev. – 2017. – Vol. 7, No. 7. – P. CD008398. DOI: 10.1002/14651858.CD008398.pub2Chionh F, Lau D, Yeung Y, Price T, Tebbutt N. Oral versus intravenous fluoropyrimidines for colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2017;7(7):CD008398. doi: 10.1002/14651858.CD008398.pub2Hirsch B.R., Zafar S.Y. Capecitabine in the management of colorectal cancer // Cancer Manag Res. – 2011. – Vol. 3. – P. 79–89. DOI: 10.2147/CMR.S11250Hirsch BR, Zafar SY. Capecitabine in the management of colorectal cancer. Cancer Manag Res. 2011;3:79–89. doi: 10.2147/CMR.S11250Biard L., Andrillon A., Silva R.B., Lee S.M. Dose optimization for cancer treatments with considerations for late-onset toxicities // Clin Trials. – 2024. – Vol. 21, No. 3. – P. 322–330. DOI: 10.1177/17407745231221152Biard L, Andrillon A, Silva RB, Lee SM. Dose optimization for cancer treatments with considerations for late-onset toxicities. Clin Trials. 2024;21(3):322–330. doi: 10.1177/17407745231221152Van Nguyen T., Hamdan D., Falgarone G., Do K.H., Van Le Q., Pamoukdjian F., Bousquet G. Anti-Angiogenic Tyrosine Kinase Inhibitor-Related Toxicities Among Cancer Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis // Target Oncol. – 2024. – Vol. 19, No. 4. – P. 533–545. DOI: 10.1007/s11523-024-01067-8Van Nguyen T, Hamdan D, Falgarone G, Do KH, Van Le Q, Pamoukdjian F, Bousquet G. Anti-Angiogenic Tyrosine Kinase Inhibitor-Related Toxicities Among Cancer Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Target Oncol. 2024;19(4):533–545. doi: 10.1007/s11523-024-01067-8Franczyk B., Rysz J., Ławiński J., Ciałkowska-Rysz A., Gluba-Brzózka A. Cardiotoxicity of Selected Vascular Endothelial Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients with Renal Cell Carcinoma // Biomedicines. – 2023. – Vol. 11, No. 1. – P. 181. DOI: 10.3390/biomedicines11010181Franczyk B, Rysz J, Ławiński J, Ciałkowska-Rysz A, Gluba-Brzózka A. Cardiotoxicity of Selected Vascular Endothelial Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients with Renal Cell Carcinoma. Biomedicines. 2023;11(1):181. doi: 10.3390/biomedicines11010181Dobbin S.J.H., Petrie M.C., Myles R.C., Touyz R.M., Lang N.N. Cardiotoxic effects of angiogenesis inhibitors // Clin Sci (Lond). – 2021. – Vol. 135, No. 1. – P. 71–100. DOI: 10.1042/CS20200305Dobbin SJH, Petrie MC, Myles RC, Touyz RM, Lang NN. Cardiotoxic effects of angiogenesis inhibitors. Clin Sci (Lond). 2021;135(1):71–100. doi: 10.1042/CS20200305Toffoli G., Corona G., Basso B., Boiocchi M. Pharmacokinetic optimisation of treatment with oral etoposide // Clin Pharmacokinet. – 2004. – Vol. 43, No. 7. – P. 441–466. DOI: 10.2165/00003088-200443070-00002Toffoli G, Corona G, Basso B, Boiocchi M. Pharmacokinetic optimisation of treatment with oral etoposide. Clin Pharmacokinet. 2004;43(7):441–466. doi: 10.2165/00003088-200443070-00002

The authors declare that there are no conflicts of interest present.