pmedpharmФармация и фармакологияPharmacy & Pharmacology2307-92662413-2241Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - branch of Volgograd State Medical Univer10.19163/2307-9266-2019-7-1-53-66pmedpharm-357Research ArticleИНФОРМАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ФАРМАЦИИINFORMATION TECHNOLOGIES IN PHARMACYИСПОЛЬЗОВАНИЕ КВАНТОВО-ХИМИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ АНТИРАДИКАЛЬНОЙ (НО∙) АКТИВНОСТИ РОДСТВЕННЫХ СТРУКТУР, СОДЕРЖАЩИХ ЦИННАМОИЛЬНЫЙ ФРАГМЕНТ. I. ПРОИЗВОДНЫЕ КОРИЧНОЙ КИСЛОТЫ, ХАЛКОНА И ФЛАВАНОНАUSING QUANTUM-CHEMICAL PARAMETERS FOR PREDICTING ANTI-RADICAL (НО∙) ACTIVITY OF RELATED STRUCTURES CONTAINING A CINNAMIC MOLD FRAGMENT. I. DERIVATIVES OF CINNAMIC ACID, CHALCON AND FLAVANONОганесянЭ. Т.OganesyanE. T.

Оганесян Эдуард Тоникович – доктор фармацевтических  наук,  профессор,  зав.  кафедрой  органической химии

357532, Пятигорск, пр. Калинина, 11

Oganesyan Eduard Tonikovich – Doctor of Sciences (Pharmacy), Professor, Head of the Department of Organic Chemistry

11, Kalinin Ave., Pyatigorsk, 357532

edwardov@mail.ruШатохинС. С.ShatokhinS. S.

Шатохин  Станислав  Сергеевич –  аспирант,  кафедра  органической  химии

357532, Пятигорск, пр. Калинина, 11

Shatokhin Stanislav Sergeevich – postgraduate of the Department of Organic Chemistry

11, Kalinin Ave., Pyatigorsk, 357532

Shatohin.stanislav95@yandex.ruГлушкоА. А.GlushkoA. A.

Глушко Александр Алексеевич – кандидат фармацевтических наук, преподаватель

357532, Пятигорск, пр. Калинина, 11

Glushko Alexander Alexeevich – Candidate of Sciences (Pharmacy), Lecturer of the Department of Inorganic,  Physical  and  Colloidal  Chemistry

11, Kalinin Ave., Pyatigorsk, 357532

alexander.glushko@lcmmp.ruПятигорский медико-фармацевтический институт – филиал ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава РоссииРоссияPyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute – branch of Volgograd State Medical UniversityRussian Federation201912032019715366Copyright © Оганесян Э.Т., Шатохин С.С., Глушко А.А., 20192019Оганесян Э.Т., Шатохин С.С., Глушко А.А.Oganesyan E.T., Shatokhin S.S., Glushko A.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmpharm.ru/jour/article/view/357

Изучено 45 соединений, объединяющих 3 группы производных коричной кислоты, халкона и флаванона, каждая из которых включает по 15 веществ. Анализируемые соединения содержат общий структурный фрагмент, представляющий собой остаток коричной кислоты (циннамоильный фрагмент).

Цель работы – изучение квантово-химических параметров перечисленных групп соединений с целью прогнозирования возможных путей их взаимодействия с наиболее агрессивным и опасным из числа активных форм кислорода (АФК) гидроксильным радикалом.

Материалы и методы

Материалы и методы. Для анализируемых структур определены Малликеновские заряды (а.е.), связевые числа (Nμ), индекс ненасыщенности (IUA) и величины электронной плотности на всех 9-атомах углерода циннамоильного фрагмента. Расчеты осуществлены на рабочей станции с процессором IntelXeonE5-1620 3,5 ГГц, 20 Гб оперативной памяти, при этом использован полуэмпирический метод РМ7 (программа WinMopac 2016). Для расчетов энергий гомолитического расщепления связи О–Н использована программа ORCA 4.1.

Результаты

Результаты. Анализ величин Малликеновских зарядов (а.е.), связевых чисел (Nμ), индексов ненасыщенности (IUA) и электронной плотности позволил выявить ряд закономерностей, на основании которых можно делать выводы о том, что с учетом природы заместителей наиболее вероятными для присоединения в арильном остатке являются положения С-1, С-2, С-3, С-4 и С-5. В пропеноновом фрагменте радикал НО* в первую очередь атакует положение 8, затем 7. Для гидроксизамещенных определена энергия гомолитического разрыва связи Н-О и установлено, что у пространственно затрудненных фенолов (соединения 13к, 13х, 13ф, 14к, 14х, 14ф) энергия разрыва связи Н-О наименьшая и в среднем составляет – 160,63 кДж/моль. Установлено также, что, чем выше положительный Малликеновский заряд на атоме углерода, с которым связан фенольный гидроксил, тем ниже энергия гомолитического разрыва связи Н-О и тем более устойчив образующийся феноксильный радикал.

Заключение

Заключение. Проведенные квантово-химические расчеты позволяют сделать вывод о том, что изучаемые классы соединений могут быть использованы для связывания образующегося в организме гидроксильного радикала, вызывающего различного рода мутации, приводящие, в том числе, к развитию онкологических заболеваний.

45 compounds uniting 3 groups of derivatives of cinnamic acid, chalcone and flavanone, have been studied. Each of them includes 15 substances. The analyzed compounds contain a common structural fragment, which is a cinnamic acid residue (cinnamoyl fragment).

The aim is to study the quantum-chemical parameters of the listed groups of the compounds in order to predict possible ways of their interaction with the most aggressive and dangerous of the active oxygen species (ROS) – a hydroxyl radical.

Materials and methods

Materials and methods. For the analyzed structures, the Mulliken charges (a.u.), bond numbers (Nμ), unsaturation index (IUA), and electron density values on all 9-carbon atoms of the cinnamoyl fragment have been determined. The calculations have been carried out on a workstation with an Intel Xeon E5-1620 3.5 GHz processor, 20 GB of RAM. The semi-empirical method PM7 was used (WinMopac 2016 program). The ORCA 4.1 program was used to calculate the energies of homolytic cleavage of the O – H bond.

Results

Results. The analysis of Mulliken charges (a.u.), bonded numbers (Nμ), unsaturation indices (IUA), and electron density revealed a number of regularities on the basis of which it can be concluded, that taking into account the nature of the substituent, the most probable for addition in the aryl residueare positions C-1, C-2, C-3, C-4 and C-5. In the propenone fragment, the radical НО∙ first attacks position 8, then 7. For the hydroxy-substituted, the energy of the homolytic breaking of the H – O bond has been determined and it has been established that the spatial difficulty of phenols (compounds 13k, 13x, 13f, 14k, 14x, 14f) H-O bonds are the smallest and on average are -160.63 kJ/mol. It has also been established that the higher the positive Mulliken charge on the carbon atom with which the phenolic hydroxyl is bound, the lower the energy of the homolytic breaking of the H – O bond and the more stable the resulting phenoxy radicalis.

Conclusion

Conclusion. The carried out quantum chemical calculations allow us to conclude that the studied classes of compounds can be used to bind the hydroxyl radical formed in the body, causing various kinds of mutations, leading, among other things, to the development of oncological diseases.

гидроксильный радикалпроизводные коричной кислотыхалконыфлаваноныМалликеновские зарядысвязевые числаиндекс ненасыщенностиэлектронная плотностьhydroxyl radicalcinnamic acid derivativeschalconesflavanonesMulliken chargesbond numbersunsaturation indexelectron densityReferencesАфанасьев И.Б. Кислородные радикалы в биологических процессах // Химико-фармацевтический журнал. – 1958. – Т. 19, №1. – C. 11–23.Afanasyev IB. Kislorodnye radikaly v biologicheskih processah [Oxygen radicals in biological processes]. Pharmaceutical Chemistry Journal. 1958;19(1): 11–23. Russian.Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах // Соросовский образовательный журнал. – 2000. – Т. 6, №12. – С. 13–19.Vladimirov YuA. Svobodnye radikaly v biologicheskih sistemah [Free radicals in biological systems]. Soros Educational Journal. 2000;6(12):13–9. Russian.Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. – М.: Наука, 1972. – 252 с.Vladimirov YuA, Archakov AI. Perekisnoe okislenie lipidov v biologicheskih membranah [Lipid peroxidation in biological membranes]. M .: Science. 1972. 252 p. Russian.Минаева В.Т. Флавоноиды в онтогенезе растений и их практическое использование. – М.: Наука, 1978. – 256 с.Minaeva VT. Flavonoidy v ontogeneze rastenij i ih prakticheskoe ispolzovanie [Flavonoids in plant ontogenesis and their practical use]. Moscow, Nauka;1978:243 p. Russian.Geissman T.A. The chemistry of flavonoid compounds. – New York: Pergamon Press, Oxford, 1962. – P. 666.Geissman T.A. The chemistry of flavonoid compounds. New York:Pergamon Press, Oxford, 1962:666 p.Plant flavonoids in biology and medicine. Biochemical, pharmacological, and structureactivity relationships. Proceedings of a symposium. Buffalo, New York, July 22–26, 1985 // Prog Clin Biol Res. – 1986. – №213. – P. 1–592.Plant flavonoids in biology and medicine. Biochemical, pharmacological, and structure-activity relationships. Proceedings of a symposium. Buffalo, New York, July 22–26, 1985. Prog Clin Biol Res. 1986;213:1–592.Осипов А.Н., Якутова Э.Ш., Владимиров Ю.А. Образование гидроксильных радикалов при взаимодействии гипохлорита с ионами железа // Биофизика. – 1993. – Т. 38, №3. – С. 390–396.Osipov AN, Yakutova ESh, Vladimirov YuA. Obrazovanie gidroksilnyh radikalov pri vzaimodejstvii gipohlorita s ionami zheleza [Formation of hydroxyl radicals in the interaction of hypochlorite with iron ions]. Biophysics. 1993;38(3):390–6. Russian.Koppenol W.H. The Haber-Weiss cycle – 70 years later // Redox Rep. – 2001. – Vol. 6, №4. – P. 229– 234. DOI: 10.1179/135100001101536373.Koppenol WH. The Haber-Weiss cycle – 70 years later. Redox Rep. 2001;6(4):229–34. DOI: 10.1179/135100001101536373Pryor W.A. Why is the hydroxyl radical the only radical that commonly adds to DNA? Hypothesis: it has a rare combination of high electrophilicity, high thermochemical reactivity, and a mode of production that can occur near DNA // Free Radic Biol Med. – 1988. – Vol. 4, №4. – P. 219–223.Pryor WA. Why is the hydroxyl radical the only radical that commonly adds to DNA? Hypothesis: it has a rare combination of high electrophilicity, high thermochemical reactivity, and a mode of production that can occur near DNA. Free Radic Biol Med. 1988;4(4):219–23.Агаджанаян В.С., Оганесян Э.Т. Применение квантово-химических методов анализа для интерпретации антирадикальной активности в ряду гидроксипроизводных коричной кислоты // Химико-фармацевтический журнал. – 2008. – Т. 42, №11. – C. 12–17. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2008-42-11-12-17.Aghajanayan VS, Oganesyan ET. Applying quantum-chemical methods to interpretation of the antiradical activity in a series of hydroxy derivatives of cinnamic acid. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2008;42(11):12-7. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2008-42-11-12-17.Агаджанаян В.С., Оганесян Э.Т., Абаев В.Т. Целенаправленный поиск соединения-лидера в ряду производных коричной кислоты, обладающих антирадикальной активностью // Химико-фармацевтический журнал. – 2010. – Т. 44, №7. – C. 21–26. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2010-44-7-21-26.Agadzhanayan VS, Oganesyan ET, Abaev VT. Targeted search for lead compound in series of cinnamic acid derivatives possessing antiradical activity. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2010;44(7):21-6. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2010-44-7-21-26.Оганесян Э.Т., Мальцев Ю.А., Творовский Д.Е. Исследование механизма реакции производных флавона с гидроксильным радикалом полуэмпирическими методами // Журнал общей химии. – 2001. – Т. 71, №6. – С.999-1005. DOI: 10.1023/A:1012395821594.Oganesyan ET, Mal’tsev YuA, Tvorovskii DE. Mechanism of reaction of flavone derivatives with hydroxyl radical by semiempirical methods. Russian Journal of General Chemistry. 2001;71(6):939–44. DOI: 10.1023/A:1012395821594.Оганесян Э.Т., Доркина Е.Г., Хочава М.Р., Тускаев В.А., Мальцев Ю.А. Использование квантово-химических методов для обоснования антирадикального (НО∙) действия полигидроксихалконов // Химико-фармацевтический журнал. – 2002. – Т. 36, №12. – C. 21–25.Oganesyan ET, Dorkina EG, Khochava MR, Tuskayev VA, Maltsev YuA. Ispolzovanie kvantovo himicheskih metodov dlya obosnovaniya antiradikalnogo no-dejstviya-poligidroksihalkonov [Using quantum chemical methods to substantiate the antiradical (OН) action of polyhydroxychalcones]. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2002;36(12):21–5. Russian.Справочник химика. М.: Химия. – 1964. – Т. 3. – 1005 с.Spravochnik himika [Chemist Handbook]. Part 3. Moscow: Himiya. 1964:1005 p.Bykov D., Petrenko T., Izsák R., Kossmann S., Becker U., Valeev E., Neese F. Efficient implementation of the analytic second derivatives of Hartree–Fock and hybrid DFT energies: a detailed analysis of different approximations // Molecular Physics. – 2015. – Vol. 113, №13–14. – Р. 1961–77. DOI: 10.1080/00268976.2015.1025114.Bykov D, Petrenko T, Izsák R, Kossmann S, Becker U, Valeev E, Neese F. Efficient implementation of the analytic second derivatives of Hartree–Fock and hybrid DFT energies: a detailed analysis of different approximations. Molecular Physics. 2015;113(13–14):1961–77. DOI: 10.1080/00268976.2015.1025114.Минкин В.И., Симкин Б.Я., Миняев Р.М. Теория строения молекул. – Ростов-на-Дону, 1997. – 560 с.Minkin VI, Simkin BYa, Minyaev RM. Teoriya stroeniya molekul [The theory of the structure of molecules]. Rostov-on-Don. 1997. 560 p. Russian.Воронков А.В., Оганесян Э.Т., Поздняков Д.И., Абаев В.Т. Некоторые аспекты церебропротекторной активности 4-гидрокси-3,5-дитретбу-тилкоричной кислоты при ишемическом повреждении головного мозга в эксперименте // Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2018. – Т. 13, №1.1. – С. 90–93. https://doi.org/10.14300/mnnc.2018.13025.Voronkov AV, Oganesyan ET, Pozdnyakov DI, Abaev VT. Nekotorye aspekty cerebroprotektornoj aktivnosti 4-gidroksi-3-5-di-tretbutil korichnoj kisloty pri ishemicheskom povrezhdenii golovnogo mozga v ehksperimente [Some aspects of cerebroprotective activity of 4-hydroxy-3,5-di-tretboutyle of cinnamic acid in ischemic damage of the brain in experiment. Medical News of the North Caucasus]. 2018;13(1.1):90–3. DOI: https://doi.org/10.14300/mnnc.2018.13025. Russian.Воронков А.В., Поздняков Д.И., Хури Е.И., Кульбекова Ю.Е., Кобин А.А. Оценка антиоксидантной активности 4-гидрокси-3,5-дитретбутилко-ричной кислоты, мексидола и тиоктовой кислоты на модели фокальной ишемии головного мозга // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. – 2017. – Т. 60, №2. – С. 48–52.Voronkov AV, Pozdnyakov DI, Khuri EI, Kulbekova YuE, Kobin AA. Ocenka antioksidantnoj aktivnosti 4-gidroksi-3-5-ditretbutilkorichnoj kisloty meksidola i tioktovoj kisloty na modeli fokalnoj ishemii golovnogo mozga [The evaluation of the antioxidant activity 4-hydroxy-3,5-ditretbutil cinnamic acid, mexidol and thioctic acid at the model of brain focal ischemia]. Problems of biological, medical and pharmaceutical chemistry. 2017;20(2):48–52. Russian.Воронков А.В., Оганесян Э.Т., Поздняков Д.И., Абаев В.Т. Изучение дозозависимого эндотелиотропного влияния соединения ATACL в условиях ишемического повреждения головного мозга у крыс в эксперименте // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. – 2017. – №1(61). – С. 54–58.Voronkov AV, Oganesyan ET, Pozdnyakov DI, Abaev VT. Izuchenie dozozavisimogo ehndoteliotropnogo vliyaniya soedineniya ATACL v usloviyah ishemicheskogo-povrezhdeniya golovnogo mozga u krys v ehksperimente [Experimental study of dose-dependent endotheliotropic effect of ATACL in ischemic brain damage in rats]. Journal of VolgSMU. 2017;1:54–8. Russian.Воронков А.В., Оганесян Э.Т., Геращенко А.Д. Аспекты актопротекторной активности некоторых природных соединений различной химической структуры // Спортивная медицина: наука и практика. – 2017. – Т. 7, №1. – С. 92–96. DOI: 10.17238/ISSN2223-2524.2017.1.92.Voronkov AV, Oganesyan ET, Gerashchenko AD. Aspekty aktoprotektornoj aktivnosti nekotoryh prirodnyh soedinenij razlichnoj himicheskoj struktury [Aspects of actoprotective activity of certain natural compounds with different chemical structure]. Sports medicine: research and practice. 2017;7(1):92–6. DOI: 10.17238/ISSN2223-2524.2017.1.92.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.