pmedpharmФармация и фармакологияPharmacy & Pharmacology2307-92662413-2241Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - branch of Volgograd State Medical Univer10.19163/2307-9266-2019-7-4-198-207pmedpharm-425Research ArticleФАРМАКОЛОГИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯPHARMACOLOGY AND CLINICAL PHARMACOLOGYВЛИЯНИЕ ЭКСТРАКТА ТЫКВЫ ОБЫКНОВЕННОЙ (CUCURBITA PEPO L.) И ЭКСТРАКТА БАРХАТЦЕВ РАСПРОСТЕРТЫХ (TAGETES PATULA L.) НА ФУНКЦИОНАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ МИТОХОНДРИЙ ГИППОКАМПА В УСЛОВИЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ОСТРОГО ГИПОМЕТАБОЛИЗМА ГОЛОВНОГО МОЗГАEFFECT OF PUMPKIN (CUCURBITA PEPO L.) AND MARIGOLD (TAGETES PATULA L.) EXTRACTS ON HIPPOCAMPAL MITOCHONDRIA FUNCTIONAL ACTIVITY WITHIN CONDITIONS OF EXPERIMENTAL ACUTE BRAIN HYPOMETABOLISMhttps://orcid.org/0000-0001-6638-6223ВоронковА. В.VoronkovA. V.

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии с курсом клинической фармакологии

Doctor of Science (Med.), professor, head of the department of pharmacology with a course of clinical pharmacology

prohor77@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0889-7855ПоздняковД. И.PozdnyakovD. I.

кандидат фармацевтических наук, старший преподаватель кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии

Candidate of l Sciences (Pharm.), Senior Lecturer of the Department of Pharmacology with a course of clinical pharmacology

pozdniackow.dmitry@yandex.ruАджиахметоваС. Л.AdzhiakhmetovaS. L.

кандидат фармацевтических наук, старший преподаватель кафедры органической химии

PhD, lecturer of the Department of Organic Chemistry

similla503@mail.ruЧервоннаяН. М.ChervonnayaN. M.

кандидат фармацевтических наук, старший преподаватель кафедры органической химии

PhD, lecturer of the Department of Organic Chemistry

nadezhda.chervonnaya@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9811-1678МирошниченкоК. А.MiroshnichenkoK. A.

студент 5 курса фармацевтического факультета

PhD-student of the Department of Pharmacology with a course of clinical pharmacology

K220436@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5037-994XСосновскаяА. В.SosnovskayaA. V.

студентка 4 курса фармацевтического факультета

5th year student of the Pharmaceutical department

88misi88@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7854-5401ШерешковаЕ. И.ChereshkovaE. I.

студентка 4 курса фармацевтического факультета

5th year student of the Pharmaceutical department

elizaveta.shereshkova@yandex.ruПятигорский медико-фармацевтический институт – филиал ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияPyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute – branch of Volgograd State Medical UniversityRussian Federation20191009201974198207Copyright © Воронков А.В., Поздняков Д.И., Аджиахметова С.Л., Червонная Н.М., Мирошниченко К.А., Сосновская А.В., Шерешкова Е.И., 20192019Воронков А.В., Поздняков Д.И., Аджиахметова С.Л., Червонная Н.М., Мирошниченко К.А., Сосновская А.В., Шерешкова Е.И.Voronkov A.V., Pozdnyakov D.I., Adzhiakhmetova S.L., Chervonnaya N.M., Miroshnichenko K.A., Sosnovskaya A.V., Chereshkova E.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmpharm.ru/jour/article/view/425Цель исследования

Цель исследования. Оценить влияние экстракта тыквы обыкновенной (Cucurbita pepo L.) и экстракта бархатцев распростертых (Tagetes patula L.) на функциональную активность митохондрий гиппокампа в условиях экспериментального острого гипометаболизма головного мозга.

Материалы и методы

Материалы и методы. Работа выполнена на 50 крысах-самцах линии Wistar, которым моделировали острое гипометаболическое состояние путем введения 3М раствора натрия азида в гиппокамп (n=40 и n=10 – группа ложнооперированных животных). Исследуемые экстракты и препарат сравнения – EGb 761 вводили в дозе 100 мг/кг per os, профилактически на протяжении 10 дней. Через 24 часа после ведения натрия азида осуществляли забор головного мозга, выделяли гиппокамп с получением супернатанта и определением в нем параметров митохондриального дыхания, интенсивности анаэробных процессов, концентрации апоптоз-индуцирующего фактора, эндонуклеазы G и β-амилоида.

Результаты исследования

Результаты исследования. В ходе исследования было установлено, что профилактическое введение изучаемых экстрактов тыквы и бархатцев способствовало восстановлению митохондриальной функции и снижению интенсивности анаэробных процессов. При этом в группах крыс, получавших экстракт тыквы и бархатцев, отмечено повышение концентрации АТФ в супернатанте гиппокампа относительно животных без фармакологической поддержки на 65,7% (р<0,002) и 66,2% (р><0,002); соответственно. Также при введении крысам экстрактов тыквы и бархатцев наблюдалось снижение концентрации апоптоз-индуцирующего фактора (на 33 % (р><0,002) и 38,3% (р><0,002) соответственно) и эндонуклеазы G (в 3,6 раза (р><0,002) и в 4,4 раза (р><0,002) соответственно). При применении исследуемых экстрактов тыквы и бархатцев отмечено снижение концентрации амилоидного β-пептида в гиппокампе крыс на 54,4% (р><0,0002) и 54,4% (р><0,0002) соответственно. При этом исследуемые экстракты обладали эквивалентной терапевтической эффективностью с препаратом сравнения. Заключение. На основании полученных данных можно предположить перспективность дальнейшего изучения экстрактов тыквы и бархатцев как средств целенаправленной коррекции церебрального гипометаболизма. Ключевые слова: растительные экстракты, гипометаболизм, гиппокамп, митохондрии>< <0,002) и 66,2% (р<0,002); соответственно. Также при введении крысам экстрактов тыквы и бархатцев наблюдалось снижение концентрации апоптоз-индуцирующего фактора (на 33 % (р><0,002) и 38,3% (р><0,002) соответственно) и эндонуклеазы G (в 3,6 раза (р><0,002) и в 4,4 раза (р><0,002) соответственно). При применении исследуемых экстрактов тыквы и бархатцев отмечено снижение концентрации амилоидного β-пептида в гиппокампе крыс на 54,4% (р><0,0002) и 54,4% (р><0,0002) соответственно. При этом исследуемые экстракты обладали эквивалентной терапевтической эффективностью с препаратом сравнения. Заключение. На основании полученных данных можно предположить перспективность дальнейшего изучения экстрактов тыквы и бархатцев как средств целенаправленной коррекции церебрального гипометаболизма. Ключевые слова: растительные экстракты, гипометаболизм, гиппокамп, митохондрии>< 0,002); соответственно. Также при введении крысам экстрактов тыквы и бархатцев наблюдалось снижение концентрации апоптоз-индуцирующего фактора (на 33 % (р<0,002) и 38,3% (р><0,002) соответственно) и эндонуклеазы G (в 3,6 раза (р><0,002) и в 4,4 раза (р><0,002) соответственно). При применении исследуемых экстрактов тыквы и бархатцев отмечено снижение концентрации амилоидного β-пептида в гиппокампе крыс на 54,4% (р><0,0002) и 54,4% (р><0,0002) соответственно. При этом исследуемые экстракты обладали эквивалентной терапевтической эффективностью с препаратом сравнения. Заключение. На основании полученны>< 0,002) и 38,3% (р<0,002) соответственно) и эндонуклеазы G (в 3,6 раза (р><0,002) и в 4,4 раза (р><0,002) соответственно). При применении исследуемых экстрактов тыквы и бархатцев отмечено снижение концентрации амилоидного β-пептида в гиппокампе крыс на 54,4% (р><0,0002) и 54,4% (р><0,0002) соответственно. При этом исследуемые экстракты обладали эквивалентной терапевтической эффективностью с препаратом сравнения. Заключение. На основании полученных данных можно предположить перспективно>< 0,002) соответственно) и эндонуклеазы G (в 3,6 раза (р<0,002) и в 4,4 раза (р><0,002) соответственно). При применении исследуемых экстрактов тыквы и бархатцев отмечено снижение концентрации амилоидного β-пептида в гиппокампе крыс на 54,4% (р><0,0002) и 54,4% (р><0,0002) соответственно. При этом исследуемые экстракты обладали эквивалентной терапевтической эффективностью с препаратом сравнения. Заключение. На основании полученных данных можно предположить перспективность дальнейше>< 0,002) и в 4,4 раза (р<0,002) соответственно). При применении исследуемых экстрактов тыквы и бархатцев отмечено снижение концентрации амилоидного β-пептида в гиппокампе крыс на 54,4% (р><0,0002) и 54,4% (р><0,0002) соответственно. При этом исследуемые экстракты обладали эквивалентной терапевтической эффективностью с препаратом сравнения. Заключение. На основании полученных дан>< 0,002) соответственно). При применении исследуемых экстрактов тыквы и бархатцев отмечено снижение концентрации амилоидного β-пептида в гиппокампе крыс на 54,4% (р<0,0002) и 54,4% (р><0,0002) соответственно. При этом исследуемые экстракты обладали эквивалентной терапевтической эффективностью с препаратом сравнения. Заключение. На основании полученных данных можно п>< 0,0002) соответственно. При этом исследуемые экстракты обладали эквивалентной терапевтической эффективностью с препаратом сравнения.

Заключение

Заключение. На основании полученных данных можно предположить перспективность дальнейшего изучения экстрактов тыквы и бархатцев как средств целенаправленной коррекции церебрального гипометаболизма.

The aim of the study is to evaluate the effect of pumpkin (Cucurbita pepo L.) and marigold extracts (Tagetes patula L.) on the hippocampal mitochondria functional activity within the conditions of experimental acute brain hypometabolism.

Materials and methods

Materials and methods. The work was performed on 50 male Wistar rats, which reproduced an acute brain hypometabolic state by administration of a 3M sodium azide solution in hippocampus (n = 40 and n = 10 – a group of sham-operated animals). The test extracts and the reference drug – EGb 761 – were prophylactically administered at the dose of 100 mg/kg per os for 10 days. 24 hours after the last administration, sodium azide was injected, the brain was taken, the hippocampus was isolated to obtain a supernatant and determine the parameters of mitochondrial respiration, the intensity of anaerobic processes, the concentration of the apoptosis-inducing factor, endonuclease G, and β-amyloid.

Results

Results. The carried out study established that the prophylactic administration of pumpkin and marigold extracts contributed to the restoration of a mitochondrial function and a decrease in the intensity of anaerobic processes. In the group of the rats treated with pumpkin and marigold extracts, an increase of ATP concentration in the hippocampal supernatant by 65.7% (p<0.002) was observed; it was 66.2% (p><0.002) relative to the animals deprived of pharmacological support. ,When the rats were treated with pumpkin and marigold extracts, a decrease in the concentration of apoptosis-inducing factor (by 33% (p><0.002) and 38.3% (p><0.002), respectively) and endonuclease G (by 3.6 times (p><0.002) and 4.4 times (p><0.002), respectively) was also noted. The administration of pumpkin and marigold extracts reduced the amyloid β-peptide concentration in the rats’ hippocampus by 54.4% (p><0.0002) and 54.4% (p><0.0002), respectively. The test-extracts had an equivalent therapeutic efficacy with the reference drug. Conclusion On the basis of the obtained data, it is possible to suggest the prospect of a further study of pumpkin and marigold extracts as the drugs of a targeted correction of cerebral hypometabolism. Keywords: plant extracts, hypometabolism, hippocampus, mitochondria >< 0.002) was observed; it was 66.2% (p<0.002) relative to the animals deprived of pharmacological support. ,When the rats were treated with pumpkin and marigold extracts, a decrease in the concentration of apoptosis-inducing factor (by 33% (p><0.002) and 38.3% (p><0.002), respectively) and endonuclease G (by 3.6 times (p><0.002) and 4.4 times (p><0.002), respectively) was also noted. The adm>< 0.002) relative to the animals deprived of pharmacological support. ,When the rats were treated with pumpkin and marigold extracts, a decrease in the concentration of apoptosis-inducing factor (by 33% (p<0.002) and 38.3% (p><0.002), respectively) and endonuclease G (by 3.6 times (p><0.002) and 4.4 times (p><0.002), respectively) was also noted. The administration of pumpki>< 0.002) and 38.3% (p<0.002), respectively) and endonuclease G (by 3.6 times (p><0.002) and 4.4 times (p><0.002), respectively) was also noted. The administration of pumpkin and marigold extracts reduced the amyloid β-peptide concentration in the rats’ hippocampus by 54.4% (p><0.0002) and 54.4% (p><0.0002), respectively. The test-extracts had an equivalent therapeutic efficacy with >< 0.002), respectively) and endonuclease G (by 3.6 times (p<0.002) and 4.4 times (p><0.002), respectively) was also noted. The administration of pumpkin and marigold extracts reduced the amyloid β-peptide concentration in the rats’ hippocampus by 54.4% (p><0.0002< 0.002) and 4.4 times (p<0.002), respectively) was also noted. The administration of pumpkin and marigold extracts reduced the amyloid β-peptide concentration in the rats’ hippocampus by 54.4% (p><0.0002) and 54.4% (p><0.0002), respectively. The te>< 0.002), respectively) was also noted. The administration of pumpkin and marigold extracts reduced the amyloid β-peptide concentration in the rats’ hippocampus by 54.4% (p<0.0002) and 54.4% (p><0.0002), respectively. The test-extracts had an equiva>< 0.0002) and 54.4% (p<0.0002), respectively. The test-extracts had an equivalent therapeutic efficacy with the reference drug. Conclusion On the basis of the obtained d>< 0.0002), respectively. The test-extracts had an equivalent therapeutic efficacy with the reference drug.

Conclusion On the basis of the obtained data, it is possible to suggest the prospect of a further study of pumpkin and marigold extracts as the drugs of a targeted correction of cerebral hypometabolism.

растительные экстрактыгипометаболизмгиппокампмитохондрииplant extractshypometabolismhippocampusmitochondriaДанное исследование не имело какой-либо финансовой поддержки от сторонних организаций.This study did not have any financial support from outside organizations.ReferencesGao C., Chang P., Yang L. Neuroprotective effects of hydrogen sulfide on sodium azide-induced oxidative stress in PC12 cells. // Int J Mol Med. – 2018. – т. 41, №1. – С. 242–250. doi:10.3892/ijmm.2017.3227Gao C, Chang P, Yang L. Neuroprotective effects of hydrogen sulfide on sodium azide-induced oxidative stress in PC12 cells. Int J Mol Med. 2018; 41(1):242–250. doi:10.3892/ijmm.2017.3227Takahashi R.H., Nagao T., Gouras G.K. Plaque formation and the intraneuronal accumulation of β-amyloid in Alzheimer’s disease // Pathol Int. – 2017. – №67. – С. 185–193. doi: 10.1111/pin.12520.Takahashi RH, Nagao T, Gouras GK. Plaque formation and the intraneuronal accumulation of β-amyloid in Alzheimer’s disease. Pathol Int. 2017; 67:185–193. doi: 10.1111/ pin.12520.Chen G.F., Xu T.H., Yan Y. Amyloid beta: structure, biology and structure-based therapeutic development // Acta Pharmacol Sin. – 2017. – т. 38, №9. – С. 1205–1235. doi:10.1038/aps.2017.28Chen GF, Xu TH, Yan Y. Amyloid beta: structure, biology and structure-based therapeutic development. Acta Pharmacol Sin. 2017;38(9): 1205–1235. doi:10.1038/aps.2017.28Lesné S.E., Sherman M.A., Grant M. Brain amyloid-β oligomers in ageing and Alzheimer’s disease // Brain. – 2013. – т. 136, ч. 5. – С. 1383–1398. doi:10.1093/brain/awt062Lesné SE, Sherman MA, Grant M. Brain amyloid-β oligomers in ageing and Alzheimer’s disease. Brain. 2013; 136, Part 5: 1383–1398. doi:10.1093/brain/awt062Mattson M.P. Pathways towards and away from Alzheimer’s disease // Nature. – 2004. – т. 430, №7000. – С. 631–639. doi:10.1038/nature02621.Mattson MP. Pathways towards and away from Alzheimer’s disease. Nature.2004; 430(7000): 631–639. doi:10.1038/nature02621.Del Prete D., Suski J.M., Oulès B. Localization and Processing of the Amyloid-β Protein Precursor in Mitochondria-Associated Membranes // J Alzheimers Dis. – 2017. – т. 55. №4. – С. 1549–1570. doi:10.3233/JAD-160953Del Prete D, Suski JM, Oulès B. Localization and Processing of the Amyloid-β Protein Precursor in Mitochondria-Associated Membranes. J Alzheimers Dis. 2017;55(4): 1549–1570. doi:10.3233/JAD-160953Lustbader J.W., Cirilli M., Lin C., Xu H.W., Takuma K., Wang N., Caspersen C., Chen X., Pollak S., Chaney M., et al. Abad directly links a beta to mitochondrial toxicity in Alzheimer’s disease // Science. – 2004. – № 304. – С. 448–452. doi: 10.1126/science.1091230.Lustbader JW, Cirilli M, Lin C, Xu HW, Takuma K, Wang N, Caspersen C, Chen X, Pollak S, Chaney M. Abad directly links a beta to mitochondrial toxicity in Alzheimer’s disease. Science. 2004;304:448–452. doi: 10.1126/science.1091230.Chen X., Yan S.D. Mitochondrial abeta: A potential cause of metabolic dysfunction in Alzheimer’s disease // IUBMB Life. – 2006. – №58. – С. 686–694. doi: 10.1080/15216540601047767.Chen X, Yan SD. Mitochondrial abeta: A potential cause of metabolic dysfunction in Alzheimer’s disease. IUBMB Life. 2006;58:686–694. doi: 10.1080/15216540601047767.De Strooper B., Iwatsubo T., Wolfe M.S. Presenilins and γ-secretase: structure, function, and role in Alzheimer Disease // Cold Spring Harb Perspect Med. – 2012. – т. 2, №1. – С. a006304. doi:10.1101/cshperspect.a006304De Strooper B, Iwatsubo T, Wolfe MS. Presenilins and γ-secretase: structure, function, and role in Alzheimer Disease. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012;2(1):a006304. doi:10.1101/cshperspect.a006304Zhao Y., Zhang Y., Pan F. The effects of EGb761 on lipopolysaccharide-induced depressive-like behaviour in C57BL/6J mice // Cent Eur J Immunol. – 2015. – т. 40, №1. – С. 11–17. doi:10.5114/ceji.2015.49427Zhao Y, Zhang Y, Pan F. The effects of EGb761 on lipopolysaccharide-induced depressive-like behaviour in C57BL/6J mice. Cent Eur J Immunol. 2015;40(1): 11–17. doi:10.5114/ceji.2015.49427Гордон, Р.Я., Капралова, М.В., Годухин, О.В., Архипов, В.И. Особенности нарушений памяти у крыс после повреждения поля СА3 дорсального гиппокампа каиновой кислотой // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2013. – т. 155, №6. – С. 771–775.Gordon RYA. Kapralova MV, Goduhin OV, Arhipov VI. Osobennosti narushenij pamyati u krys posle povrezhdeniya polya SA3 dorsal’nogo gippokampa kainovoj kislotoj [Features of memory impairment in rats aſter damage to the CA3 field of the dorsal hippocampus with kainic acid] Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2013;155(6): 771–775 RussianBrouillet E., Hyman B.T., Jenkins B.G., Henshaw D.R., Schulz J.B., Sodhi P., Rosen B.R., Beal M.F.Systemic or local administration of azide produces striatal lesions by an energy impairmentinduced excitotoxic mechanism // Experimental Neurology. – 1994. – №129. – С. 175–182.Brouillet E, Hyman BT, Jenkins BG, Henshaw DR, Schulz JB, Sodhi P, Rosen BR, Beal MF.Systemic or local administration of azide produces striatal lesions by an energy impairmentinduced excitotoxic mechanism. Experimental Neurology.1994;129:175–182.Воронков А.В., Поздняков Д.И., Нигарян С.А., Хури Е.И., Мирошниченко К.А., Сосновская А.В., Олохова Е.А. Оценка респирометрической функции митохондрий в условиях патологий различного генеза // Фармация и фармакология. – 2019. – т. 7, №1. – С. 20–31. doi.10.19163/2307-9266-2019-7-1-20-31Voronkov A.V., Pozdnyakov D.I., Nigaryan S.A., Khouri E.I., Miroshnichenko K.A., Sosnovskaya A.V., Olokhova E.A. Evaluation of the mitochondria respirometric function in the conditions of pathologies of various geneses. Pharmacy & Pharmacology. 2019;7(1):20–31. doi:10.19163/2307-9266-2019-7-1-20-31Riha P.D., Rojas J.C., Colorado R.A., Gonzalez-Lima F. Animal model of posterior cingulate cortex hypometabolism implicated in amnestic MCI and AD // Neurobiol Learn Mem. – 2008. – т. 90, №1. – С. 112–124. doi:10.1016/j.nlm.2008.01.011Riha PD, Rojas JC, Colorado RA, Gonzalez-Lima F. Animal model of posterior cingulate cortex hypometabolism implicated in amnestic MCI and AD. Neurobiol Learn Mem. 2008;90(1):112–124. doi:10.1016/j.nlm.2008.01.011Scheltens N.ME, van der Weijden K., Adriaanse S.M. Hypometabolism of the posterior cingulate cortex is not restricted to Alzheimer’s disease // Neuroimage Clin. – 2018. – №.19. – С. 625–632. doi:10.1016/j. nicl.2018.05.024Scheltens NME, van der Weijden K, Adriaanse SM. Hypometabolism of the posterior cingulate cortex is not restricted to Alzheimer’s disease. Neuroimage Clin. 2018;19: 625–632. doi:10.1016/j.nicl.2018.05.024Nicholson R.M., Kusne Y., Nowak L.A., LaFerla F.M., Reiman E.M., Valla J. Regional cerebral glucose uptake in the 3xTG model of Alzheimer’s disease highlights common regional vulnerability across AD mouse models // Brain Res. – 2010. – №1347. – С. 179–185. doi:10.1016/j. brainres.2010.05.084Nicholson RM, Kusne Y, Nowak LA, LaFerla FM, Reiman EM, Valla J. Regional cerebral glucose uptake in the 3xTG model of Alzheimer’s disease highlights common regional vulnerability across AD mouse models. Brain Res. 2010; 1347:179–185. doi:10.1016/j.brainres.2010.05.084Chou J.L., Shenoy D.V., Thomas N., Choudhary P.K., Laferla F.M, Goodman SR.Early dysregulation of the mitochondrial proteome in a mouse model of Alzheimer’s diseaseм // Journal of Proteomics-2011. – т. 74, №4. –С. 466–479. doi: 10.1016 / j.jprot.2010.12.012.Chou JL, Shenoy DV, Thomas N, Choudhary PK, Laferla FM, Goodman SR.Early dysregulation of the mitochondrial proteome in a mouse model of Alzheimer’s disease. Journal of Proteomics. 2011;74(4): 466–479. doi: 10.1016 /j.jprot.2010.12.012.Li Z., Chen X., Lu W. Anti-Oxidative Stress Activity Is Essential for Amanita caesarea Mediated Neuroprotection on Glutamate-Induced Apoptotic HT22 Cells and an Alzheimer’s Disease Mouse Model. // Int J Mol Sci. – 2017. – т. 18, №8. – С. 1623. doi:10.3390/ijms18081623Li Z, Chen X, Lu W. Anti-Oxidative Stress Activity Is Essential for Amanita caesarea Mediated Neuroprotection on Glutamate-Induced Apoptotic HT22 Cells and an Alzheimer’s Disease Mouse Model. Int J Mol Sci. 2017;18(8): 1623. doi:10.3390/ijms18081623Obulesu, M., Jhansi Lakshmi M. Apoptosis in Alzheimer’s disease: an understanding of the physiology, pathology and therapeutic avenues // Neurochemical research. – 2014. – т. 39, №12. – С. 2301–2312.Obulesu, M, Jhansi Lakshmi M. Apoptosis in Alzheimer’s disease: an understanding of the physiology, pathology and therapeutic avenues. Neurochemical research . 2014;39(12): 2301–2312.Chételat G., Ossenkoppele R., Villemagne V.L. Atrophy, hypometabolism and clinical trajectories in patients with amyloid-negative Alzheimer’s disease // Brain. – 2016. №139, ч. 9. С. 2528–2539. doi:10.1093/brain/aww159Chételat G, Ossenkoppele R, Villemagne VL. Atrophy, hypometabolism and clinical trajectories in patients with amyloid-negative Alzheimer’s disease. Brain. 2016; 139, Part 9: 2528–2539. doi:10.1093/brain/aww159Sperling R., Mormino E., Johnson K. The evolution of preclinical Alzheimer’s disease: implications for prevention trials // Neuron. – 2014. – т. 84, №3. – С. 608–622. doi:10.1016/j.neuron.2014.10.038Sperling R, Mormino E, Johnson K. The evolution of preclinical Alzheimer’s disease: implications for prevention trials. Neuron. 2014; 84(3): 608–622. doi:10.1016/j.neuron.2014.10.038Villain N., Desgranges B., Viader F. Relationships between hippocampal atrophy, white matter disruption, and gray matter hypometabolism in Alzheimer’s disease // J Neurosci. – 2008. – т. 28, №24. – С. 6174–6181. doi:10.1523/JNEUROSCI.1392-08.2008Villain N, Desgranges B, Viader F. Relationships between hippocampal atrophy, white matter disruption, and gray matter hypometabolism in Alzheimer’s disease. J Neurosci. 2008; 28(24): 6174–6181. doi:10.1523/JNEUROSCI.1392-08.2008Cummings J., Aisen P.S., DuBois B. Drug development in Alzheimer’s disease: the path to 2025 // Alzheimers Res Ther. – 2016. – № 8. – С. 39–51. doi:10.1186/s13195-016-0207-9.Cummings J, Aisen PS, DuBois B. Drug development in Alzheimer’s disease: the path to 2025. Alzheimers Res Ther. 2016;8: 39–51 doi:10.1186/s13195-016-0207-9.Henley D.B., Sundell K.L., Sethuraman G., Dowsett S.A., May P.C. Safety profile of semagacestat, a gammsecretase inhibitor: IDENTITY trial findings // Curr Med Res Opin. – 2014. – № 10. – С. 2021–2032. doi: 10.1185/03007995.2014.939167.Henley DB, Sundell KL, Sethuraman G, Dowsett SA, May PC. Safety profile of semagacestat, a gamm-secretase inhibitor: IDENTITY trial findings. Curr Med Res Opin.2014; 10: 2021–2032. doi: 10.1185/03007995.2014.939167.Frenguelli B.G. The Purine Salvage Pathway and the Restoration of Cerebral ATP: Implications for Brain Slice Physiology and Brain Injury // Neurochem Res. – 2019. т. 44, №3. – С.661–675. doi:10.1007/s11064-017-2386-6Frenguelli BG. The Purine Salvage Pathway and the Restoration of Cerebral ATP: Implications for Brain Slice Physiology and Brain Injury. Neurochem Res. 2019;44(3):661– 675. doi:10.1007/s11064-017-2386-6Farina B., Di Sorbo G., Chambery A.Structural and biochemical insights of CypA and AIF interaction // Sci Rep. – 2017. – т. 7, №1. – С. 1138. doi:10.1038/s41598-017-01337-8Farina B, Di Sorbo G, Chambery A.Structural and biochemical insights of CypA and AIF interaction. Sci Rep. 2017;7(1):1138. doi: 10.1038/s41598-017-01337-8Masters C.L., Selkoe D.J. Biochemistry of amyloid β-protein and amyloid deposits in Alzheimer disease // Cold Spring Harb Perspect Med. – 2012. – т. 2, №6. – С. a006262. doi:10.1101/cshperspect.a006262Masters CL, Selkoe DJ. Biochemistry of amyloid β-protein and amyloid deposits in Alzheimer disease. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012;2(6): a006262. doi:10.1101/ cshperspect.a006262

The authors declare that there are no conflicts of interest present.