pmedpharmФармация и фармакологияPharmacy & Pharmacology2307-92662413-2241Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - branch of Volgograd State Medical Univer10.19163/2307-9266-2019-7-4-224-230pmedpharm-428Research ArticleФАРМАКОЛОГИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯPHARMACOLOGY AND CLINICAL PHARMACOLOGYГЛИПРОЛИНЫ КАК МОДУЛЯТОРЫ ИММУНОРЕАКТИВНОСТИ В УСЛОВИЯХ «СОЦИАЛЬНОГО» СТРЕССАGLYPROLINES AS MODULATORS OF IMMUNOREACTIVITY WITHIN CONDITIONS OF “SOCIAL” STRESShttps://orcid.org/0000-0001-5336-4455СамотруеваМ. А.SamotruevaM. A.

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакогнозии, фармацевтической технологии и биотехнологии

Doctor of Sciences (Medicine), Professor, Head of the Department of Pharmacognosy, Pharmaceutical Technology and Biotechnology

ms1506@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2998-2864ЯсенявскаяА. Л.YasenyavskayaA. L.

кандидат медицинских наук, доцент кафедры фармакогнозии, фармацевтической технологии и биотехнологии,

Candidate of Sciences (Medicine), Associate Professor of the Department of Pharmacognosy, Pharmaceutical Technology and Biotechnology

yasen_9@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4168-4851БашкинаО. А.BashkinaO. A.

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской педиатрии

Doctor of Sciences (Medicine), Professor, Head of the Department of Pediatrics Faculty

bashkina1@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1294-102XМясоедовН. Ф.MyasoedovN. F.

академик РАН, профессор, федеральное государственное бюджетное учреждение

Academician of the Russian Academy of Sciences, Professor

nfm@img.ras.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3927-8590АндрееваЛ. А.AndreevaL. A.

руководитель сектора, федеральное государственное бюджетное учреждение

Sector Leader

landr@img.ras.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение высшего образования «Астраханский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияAstrakhan State Medical UniversityRussian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт молекулярной генетики Российской академии наукРоссияInstitute of Molecular Genetics of the Russian Academy of SciencesRussian Federation20191009201974224230Copyright © Самотруева М.А., Ясенявская А.Л., Башкина О.А., Мясоедов Н.Ф., Андреева Л.А., 20192019Самотруева М.А., Ясенявская А.Л., Башкина О.А., Мясоедов Н.Ф., Андреева Л.А.Samotrueva M.A., Yasenyavskaya A.L., Bashkina O.A., Myasoedov N.F., Andreeva L.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmpharm.ru/jour/article/view/428

Важнейшим направлением развития современной медицинской науки является изучение защитных, компенсаторных и патологических реакций организма, возникающих в ответ на действие различных стрессогенных факторов с целью последующей разработки способов фармакологической коррекции. В качестве перспективных средств коррекции стресс-индуцированных нарушений иммунитета интерес представляют представители группы глипролинов: лекарственный препарат Селанк и пептидное соединение Pro-Gly-Pro.

Цель исследования – изучение иммуномодулирующего действия глипролинов на модели «социального» стресса.

Материалы и методы

Материалы и методы. Эксперимент выполнен на нелинейных крысах-самцах (6–8 мес.). В качестве экспериментального «социального» стресса использовали модель сенсорного контакта. Животные были разделены на группы (n=10): группа «контроль»; группа животных с агрессивным и субмиссивным типами поведения, сформированные в условиях экспериментального «социального» стресса в течение 20 дней и 2 опытные группы – животные, которым на фоне «социального» стресса внутрибрюшинно вводили Селанк (100 мкг/кг) и Pro-Gly-Pro (100 мкг/кг) 1 раз в сутки в условиях стрессорного воздействия в течение 20 дней. Функциональную активность иммунной системы изучали с помощью стандартных иммунофармакологических методов: реакции гиперчувствительности замедленного типа (РГЗТ), реакции прямой гемагглютинации (РПГА), латексного теста по изучению фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови и оценки лейкоцитарной формулы.

 Результаты

 Результаты. Установлено, что в условиях «социального» стресса изменения иммунного реагирования имеют разнонаправленный характер, что подтверждает теорию «иммунного дисбаланса» при действии стрессирующих факторов. В результате изучения влияния глипролинов в условиях «социального» стресса было установлено, что Селанк и Pro-Gly-Pro проявили себя как эффективные иммунокорректоры, восстанавливая клеточную и гуморальную реакции иммуногенеза, а также фагоцитарную активность нейтрофилов и показатели лейкоцитарной формулы.

Заключение

Заключение. Данное исследование расширяет представление об общих закономерностях иммунореагирования в условиях стресс-индуцированных состояний с целью последующей разработки фармакологической стратегии коррекции выявленных нарушений посредством веществ нейропептидной структуры.

The most important direction in the development of modern medical science is the study of protective, compensatory and pathological reactions of the organism that occur in response to various stress factors.

The aim of the study is the subsequent development of methods for pharmacological correction of these reactions. The remedies for the correction of stress-induced immunity disorders are represented by the glyprolin group – the Selank drug and the Pro-Gly-Pro peptide compound – and are of particular interest. The aim of the experiment was to study the immunomodulating effect of glyprolines on the basis of the “social stress” model.

Materials and methods

Materials and methods. The experiment was performed on non-linear male rats aged 6-8 months. A model of a sensor contact was used as a model of the experimental “social stress”. The animals were divided into groups (n = 10): a “control” group was represented by individuals with aggressive and submissive types of behavior, formed within the conditions of the experimental “social stress” for 20 days; and 2 experimental groups in which the animals were intraperitoneally administered Selank (100 µg/kg) and Pro-Gly-Pro (100 µg/kg) against the background of the experimental “social” stress once a day for 20 days. A functional activity of the immune system was studied on the basis of standard immunopharmacological tests: a delayed-type hypersensitivity test (DTH test), a direct agglutination test (DAT), a latex test for studying the Neutrophil phagocytic rate of peripheral blood, and the essessment of the leucogram.

Results

Results. It has been established, that within the conditions of the “social” stress, the changes in the immune response are multidirectional. That fact confirms the theory of “the immune disbalance” caused by the action of stressors. As a result of studying the effect of glyprolines within the conditions of “the social stress”, Selank and Pro-Gly-Pro proved to be effective immunocorrectors, restoring cellular and humoral immunogenesis reactions as well as the phagocytic activity of neutrophils and leucogram indices.

Сonclusion

Сonclusion. The carried out study expands understanding of the immunoreaction pathogenesis within the stress-induced conditions in order to further develop a pharmacological strategy for correcting the revealed disorders through the substances of the neuropeptide structure.

глипролиныСеланкPro-Gly-Pro«социальный» стрессреакция гиперчувствительности замедленного типа (РГЗТ)реакция прямой гемагглютинации (РПГА)фагоцитарный индекс (ФИ)фагоцитарное число (ФЧ)лейкоцитарная формулаglyprolinesSelankPro-Gly-Prosocial stressdelayed-type hypersensitivity (DTH) testdirect agglutination test (DAT)phagocytic index (PhI)phagocytic number (PhN)leucogramРабота выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований, грант РФФИ № 19-04-00461.The reported study was funded by RFBR according to research project No. 19-04-00461.ReferencesБулгакова О.С. Иммунитет и различные стадии стрессорного воздействия // Успехи современного естествознания. – 2011. – № 4. – С. 31–35.Bulgakova OS. Immunitet i razlichnye stadii stressornogo vozdejstviya [Immunity and various stages of stress effects]. Successes of modern natural science. 2011; 4: 31–35. RussianХныченко Л.К., Сапронов Н.С. Стресс и его роль в развитии патологических процессов // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. – 2003. – т. 2, № 3. – С. 2–15.Khnychenko LK, Sapronov NS. Stress i ego rol’ v razvitii patologicheskih processov [Stress and its role in the development of pathological processes]. Reviews of the clinical pharmacology and drug therapy. 2003; 2(3): 2–15. RussianDeak T., Quinn М., Cidlowski J.A., Victoria N.C., Murphy A.Z., Sheridan J.F. Neuroimmune mechanisms of stress: sex differences, developmental plasticity, and implications for stress-related disease // Stress. – 2015. – Vol. 18, № 4. – P. 367–380. DOI: 10.3109/10253890.2015.1053451Deak T, Quinn М, Cidlowski JA, et al. Neuroimmune mechanisms of stress: sex differences, developmental plasticity, and implications for stress-related disease. Stress. 2015; 18(4): 367–380. DOI: 10.3109/10253890.2015.1053451титов В.Н. Биологическая функция стресса, врожденный иммунитет, реакция воспаления и артериальная гипертония // Клиническая лабораторная диагностика. – 2008. – № 12. – С. 3–16.Titov VN. Biologicheskaya funkciya stressa, vrozhdennyj immunitet, reakciya vospaleniya i arterial’naya gipertoniya [Biological function of stress, congenital immunity, inflammation reaction and arterial hypertension]. Clinical laboratory diagnostics. 2008; 12: 3-16. RussianФедорова О.В., Краюшкина Н.Г., Шефер Е.Г. Постстрессовая модуляция органов иммуногенеза // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. – 2010. – т. 3, № 35. – С. 8–12.Fedorova OV, Kraiushkina NG, Schefer EG, et al. Poststressovaya modulyaciya organov immunogeneza [Post-stress modulation of immunogenesis organs]. Bulletin of Volgograd State Medical University. 2010; 3(35): 8–12. RussianХавинсон В.Х., Кветной И.М., Ашмарин И.П. Пептидергическая регуляция гомеостаза // Успехи современной биологии. – 2002. – т. 122, № 2. – С. 190–203.Khavinson VKh, Kvetnoy IМ, Ashmarin IP. Peptidergicheskaya regulyaciya gomeostaza [Peptidergic regulation of homeostasis] Successes of modern biology. 2002; 122(2): 190–203. RussianSmith E.M. Neuropeptides as signal molecules in common with leukocytes and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis // Brain, Behavior, and Immunity. – 2008. – Vol. 22, № 1. – P. 3–14. DOI: 10.1016/j.bbi.2007.08.005Smith EM. Neuropeptides as signal molecules in common with leukocytes and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Brain, Behavior, and Immunity. 2008; 22(1): 3–14. DOI: 10.1016/j.bbi.2007.08.005Ашмарин И.П., Королева С.В. Закономерности взаимодействия и функциональный континуум нейропептидов (на пути к единой концепции): Обзор // Вестник РАМН. – 2002. – № 6. – С. 40–48.Ashmarin IP, Koroleva SV. Zakonomernosti vzaimodejstviya i funkcional’nyj kontinuum nejropeptidov (na puti k edinoj koncepcii): Obzor [Regularities of interaction and functional continuum of neuropeptides (on the way to a unified concept): Overview]. Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences. 2002; 6: 40–48. RussianЛяпина Л.А., Мясоедов Н.Ф., Григорьева М.Е., Шубина т.А., Андреева Л.А. Современная концепция регуляторной роли пептидов глипролинового ряда в коррекции функции системы гемостаза при развитии сахарного диабета // Известия Российской академии наук, серия биологическая. – 2013. – № 4. – С. 453–462.Lyapina LA, Myasoyedov NF, Grigor’yeva ME, et al. Sovremennaya koncepciya regulyatornoj roli peptidov gliprolinovogo ryada v korrekcii funkcii sistemy gemostaza pri razvitii saharnogo diabeta [The modern concept of the regulatory role of glyproline peptides in the correction of the function of the hemostasis system in the development of diabetes mellitus]. Proceedings of the Russian Academy of Sciences, biological series. 2013; 4: 453–462. Russianтелешова Е.С., Бочкарев В.К., Сюняков т.С., Бугаева т.П., Незнамов Г.Г. Результаты клинико-фармакологического исследования пептидного анксиолитика селанка. // Психиатрия. – 2010. – т. 46, №4. – С. 26–35.Teleshova ES, Bochkarev VK, Syunyakov TS, et al. Rezul’taty kliniko-farmakologicheskogo issledovaniya peptidnogo anksiolitika selanka [The results of clinical and pharmacological studies of the peptide anxiolytic Selank]. Psychiatry. 2010; 46(4): 26–35. RussianСторожевых т.П., тухбатова Г.Р., Сенилова Я.Е., Пинелис В.Г., Андреева Л.А., Мясоедов Н.Ф. Влияние семакса и его фрагмента Pro-Gly-Pro на кальциевый гомеостаз нейронов и их выживаемость в условиях глутаматной токсичности // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2007. – т. 143, № 5. – С. 538–541.Storozhevykh TP, Tukhbatova GR, Senilova YAE, et al. Vliyanie semaksa i ego fragmenta Pro-Gly-Pro na kal’cievyj gomeostaz nejronov i ih vyzhivaemost’ v usloviyah glutamatnoj toksichnosti [Effects of semax and its Pro-Gly-Pro fragment on calcium homeostasis of neurons and their survival under conditions of glutamate toxicity]. Bulletin of experimental biology and medicine. 2007: 143(50); 538-541. DOI: 10.1007/s10517-007-0192-xКопылова Г.Н., Бакаева З.В., Бадмаева С.Е., Умарова Б.А., Самонина Г.Е., Гусева А.А. терапевтические эффекты глипролинов (PGP, GP, PG) в отношении стрессогенных нарушений поведения крыс // Бюлл. Эксперим. биологии и медицины. – 2007. – т.143, №2. – С. 124–127.Kopylova G.N., Bakaeva Z.V., Badmaeva S.E., et al. Terapevticheskie effekty gliprolinov (PGP, GP i PG) v otnoshenii stressogennyh narushenij povedeniya krys [Therapeutic efСкребицкий В.Г., Касян А.П., Поваров И.С., Кондратенко Р.В., Сломинский П.А. Нейропептидный препарат Селанк: биологическая активность и фундаментальные механизмы действия // Нервные болезни. – 2016. – № 4. – С. 52–56.fects of glyprolines (PGP, GP, and PG) in rats with stress-induced behavioral disorders]. Bulletin of experimental biology and medicine. 2007; 143(2): 124–127. DOI: 10.1007/ s10517-007-0040-zКудрявцева Н.Н. Серотонергический контроль агрессивного поведения: новые подходы – новые интерпретации (обзор) // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. – 2015. – т. 65, № 5. – С. 546. DOI: 10.7868/S0044467715050081Skrebitsky VG, Kasyan AP, Povarov IS, et al. Nejropeptidnyj preparat Selank: biologicheskaya aktivnost’ i fundamental’nye mekhanizmy dejstviya [Neuropeptide drug Selank: biological activity and fundamental mechanisms of action]. Nervous diseases. 2016; 4: 52–56. RussianAvgustinovich D.F., Kovalenko I.L., Kudryavtseva N.N. A model of anxious depression: persistence of behavioral pathology // Neurosci and Behav Physiol. – 2005. – Vol. 35, № 9. – P. 917–924. DOI: 10.1007/s11055-005-0146-6Kudryavtseva NN. Serotonergicheskij kontrol’ agressivnogo povedeniya: novye podhody – novye interpretacii (obzor) [Serotonergic control of aggressive behavior: new approaches – new interpretations (review)]. Journal of Higher Nervous Activity. I.P. Pavlova. 2015; 65(5): 546. DOI: 10.7868/S0044467715050081Grippo A.J., Wu K.D., Hassan I., Carter C.S. Social isolation in prairie voles induces behaviors relevant to negative affect: toward the development of a rodent model focused on co-occurring depression and anxiety // Depression and Anxiety. – 2008. – №25. – P. 17–26. DOI: 10.1002/ da.20375Avgustinovich DF, Kovalenko IL, Kudryavtseva NN. A model of anxious depression: persistence of behavioral pathology. 2005: 35(9); 917–924. DOI: 10.1007/s11055-005-0146-6Koolhaas J.M., de Boer S.F., Buwalda B., Meerlo P. Social stress models in rodents: Towards enhanced validity // Neurobiol Stress. – 2017. – Feb; 6: P. 104–112. DOI: 10.1016/j.ynstr.2016.09.003Grippo A.J, Wu KD., Hassan I., et al. Social isolation in prairie voles induces behaviors relevant to negative affect: toward the development of a rodent model focused on co-occurring depression and anxiety. Depression and Anxiety. 2008; 25: 17–26. DOI: 10.1002/da.20375Миронов Н.А., Бунятян Н.Д., Васильев Н.А., Верстакова О.Л., Журавлева М.В., Лепахин В.К., Коробов Н.В., Меркулов В.А., Орехов С.Н., Сакаева И.В., Утешев Д.Б., Яворский А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. часть первая. М.: Гриф и К; 2013. – 944 с.Koolhaas JM, de Boer SF, Buwalda B, et al. Social stress models in rodents: Towards enhanced validity. Neurobiol Stress. 2017; Feb; 6: 104–112. DOI: 10.1016/j.ynstr.2016.09.003Snelgrove R.J. Targeting of a common receptor shared by CXCL8 and N-Ac-PGP as a therapeutic strategy to alleviate chronic neutrophilic lung diseases // Eur. J. Pharmacol. – 2011. – № 667. – P. 1–5. DOI: 10.1016/j.ejphar.2011.05.073Mironov AN, Bunyatyan ND, Vasil’ev NA, et al. Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskih issledovanij lekarstvennyh sredstv. CHast’ pervaya [A guide to preclinical drug research. Part One]. Moscow: Grief and K, 2012. RussianKolomin T., Shadrina M., Morozova M., Volkova A., Andreeva L., Slominsky P. et al. The temporary dynamics of inflammation-related genes expression under tuftsin analog Selank action // Molecular Immunology. – 2014. – Vol. 58, № 1. – P. 50–55. DOI: 10.1016/j. molimm.2013.11.002.Snelgrove RJ. Targeting of a common receptor shared by CXCL8 and N-Ac-PGP as a therapeutic strategy to alleviate chronic neutrophilic lung diseases. Eur. J. Pharmacol. 2011; 667: 1–5. DOI: 10.1016/j.ejphar.2011.05.073Volkova A., Shadrina M., Kolomin T., Andreeva L., Limborska S., Myasoedov N. et al. Selank аdministration affects the expression of some genes involved in gabaergic neurotransmission // Frontiers in Pharmacology. – 2016. – № 7. – P. 31.Kolomin T., Shadrina M., Morozova M., et al. The temporary dynamics of inflammation-related genes expression under tuſtsin analog Selank action. Molecular Immunology. 2014; 58(1): 50–55. DOI: 10.1016/j.molimm.2013.11.002Volkova A., Shadrina M., Kolomin T., et al. Selank аdministration affects the expression of some genes involved in gabaergic neurotransmission. Frontiers in Pharmacology. 2016; 7: 31.Volkova A., Shadrina M., Kolomin T., et al. Selank аdministration affects the expression of some genes involved in gabaergic neurotransmission. Frontiers in Pharmacology. 2016; 7: 31.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.