pmedpharmФармация и фармакологияPharmacy & Pharmacology2307-92662413-2241Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - branch of Volgograd State Medical Univer10.19163/2307-9266-2019-7-6-312-320pmedpharm-550Research ArticleФАРМАКОЛОГИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯPHARMACOLOGY AND CLINICAL PHARMACOLOGY11-аминокислотный пептид, имитирующий структуру a-спирали b эритропоэтина, улучшает функцию эндотелия, но стимулирует тромбообразование у крыс11-amino acid peptide imitating the structure of erythropoietin α-helix b improves endothelial function, but stimulates thrombosis in rats.https://orcid.org/0000-0001-5402-0697КорокинМ. B.KorokinM. V.

Корокин Михаил Викторович – доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии

308015, Россия, г. Белгород, ул. Победы, 85

Tat’yana A. Denisyuk – Doctor of Sciences (Medicine), Associate Professor, Professor of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology

85, Pobeda st., Belgorod, Russia 308015

mkorokin@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9706-0699СолдатовВ. О.SoldatovV. O.

Солдатов Владислав Олегович – ассистент кафедры фармакологии и клинической фармакологии

308015, Россия, г. Белгород, ул. Победы, 85

Vladislav O. Soldatov – Assistant of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology

85, Pobeda st., Belgorod, Russia 308015

pharmsoldatov@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9281-548XТитцеА.TietzeA. A.

Алеся Титце – старший преподаватель, доцент кафедры химии и молекулярной биологии, отдел медицинской химии, специализирующийся на синтезе биоактивных пептидов

41271, Швеция. Гетеборг, ул. Медицины Арегатан, 9C

Alesia A. Tietze – Senior Lecturer (Assistant Professor) in Medicinal Chemistry with focus on total synthesis of bioactive peptides, Department of Chemistry and Molecular Biology, Division of Organic and Medicinal Chemistry

PO Box 462 9 C, Medicine Aregatan St., Göteborg, Sweden

a.tietze@tietze-lab.comhttps://orcid.org/0000-0002-3754-0380ГолубевИ. В.GolubevM. V.

Голубев Иван Владимирович – соискатель кафедры фармакологии и клинической фармакологии

308015, Россия, г. Белгород, ул. Победы, 85

Ivan V. Golubev – Applicant of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology

85, Pobeda st., Belgorod, Russia 308015

golubevvano@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9766-2104БелыхА. Е.BelykhA. E.

Белых Андрей Евгеньевич – кандидат медицинских наук, доцент кафедры патофизиологии 

305041, Россия, г. Курск, ул. Карла Маркса, 3

Andrey E. Belykh – Candidate of Sciences (Medicine), Associate Professor of Pathophysiology Department

3, Karl Marx st., Kursk, Russia 305041

and-white@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8834-1111КубекинаМ. В.KubekinaM. V.

Кубекина Марина Владиславовна – аспирант,

119334, Россия, г. Москва, ул. Вавилова, 34/5

Marina V. Kubekina – Post-Graduate Student

34/5, Vavilov st., Moscow, Russia 119334

marykumy@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-7657-0937ПученковаО. А.PuchenkovaO. A.

Пученкова Олеся Андреевна – студент 5 курса Медицинского института

308015, Россия, г. Белгород, ул. Победы, 85

Olesya A. Puchenkova– 5th – year student at the Medical Institute

85, Pobeda st., Belgorod, Russia 308015

lesya759@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0974-4818ДенисюкТ. А.DenisyukT. A.

Денисюк Татьяна Алексеевна – доктор медицинских наук, доцент кафедры фармакологии

305041, Россия, г. Курск, ул. Карла Маркса, 3

Tat’yana A. Denisyuk – Doctor of Sciences (Medicine), Associate Professor, Professor of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology

3, Karl Marx St., Kursk, Russia 305041

denitatyana@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1433-1225ГуреевВ. В.GureyevV. V.

Гуреев Владимир Владимирович – доктор медицинских наук, доцент кафедры фармакологии и клинической фармакологии

308015, Россия, г. Белгород, ул. Победы, 85

Vladimir V. Gureyev – Doctor of Sciences (Medicine), Associate Professor of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology

85, Pobeda sSt., Belgorod, Russia 308015

produmen@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6802-5368ПокровскаяТ. Г.PokrovskayaT. G.

Покровская Татьяна Григорьевна – доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии

308015, Россия, г. Белгород, ул. Победы, 85

Tat’yana G. Pokrovskaya – Doctor of Sciences (Medicine), Professor of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology

85, Pobeda sSt., Belgorod, Russia 308015

pokrovskaia-tg@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0097-000XГудыревО. С.GudyrevO. S.

Гудырев Олег Сергеевич – кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры фармакологии и клинической фармакологии

308015, Россия, г. Белгород, ул. Победы, 85

Ivan V. Golubev – Applicant of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology

85, Pobeda sSt., Belgorod, Russia 308015

gudyrev@mail.ruЖученкоМ. А.ZhuchenkoM. A.

Максим Андреевич Жученко – кандидат биологических наук, начальник сектора

123098, Россия, г. Москва, пл. Академика Курчатова, 1

Maksim A. Zhuchenko – Candidate of Sciences (Biology), the Section Chief

1, Akademik Kurchatov Square, Moscow, Russia 123098

maksim.zhuchenko@pharmapark.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9553-1597ЗатолокинаМ. А.ZatolokinaM. A.

Зaтолокина Мария Алексеевна – доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры гистологии, цитологии, эмбриологии

305041, Россия, г. Курск, ул. Карла Маркса, 3

Mariya A. Zatolokina – Doctor of Sciences (Medicine), Associate Professor, Professor of the Department of Histology, Cytology, Embryology

3, Karl Marx St., Kursk, Russia 305041

marika1212@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2761-6249ПокровскийМ. В.PokrovskiyM. V.

Покровский Михаил Владимирович – доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии, руководитель НИИ Фармакологии живых систем

308015, Россия, г. Белгород, ул. Победы, 85

Mikhail V. Pokrovskiy – Doctor of Sciences (Medicine), Professor of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, the Head of the Research Institute of Pharmacology of Living Systems

85, Pobeda sSt., Belgorod, Russia 308015

mpokrovsky@yandex.ruФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»РоссияBelgorod State National Research UniversityRussian FederationГётеборгский университетШвецияUniversity of GothenburgSwedenФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет»РоссияKursk State Medical UniversityRussian FederationФГБУН «Институт биологии гена РАН»РоссияInstitute of Gene Biology of the Russian Academy of SciencesRussian FederationНИЦ «Курчатовский институт» – ГосНИИгенетикаРоссияScientific Research Centre, Kurchatov InstituteRussian Federation20191601202076312320Copyright © Корокин М.B., Солдатов В.О., Титце А.A., Голубев И.В., Белых А.Е., Кубекина М.В., Пученкова О.А., Денисюк Т.А., Гуреев В.В., Покровская Т.Г., Гудырев О.С., Жученко М.А., Затолокина М.А., Покровский М.В., 20202020Корокин М.B., Солдатов В.О., Титце А., Голубев И.В., Белых А.Е., Кубекина М.В., Пученкова О.А., Денисюк Т.А., Гуреев В.В., Покровская Т.Г., Гудырев О.С., Жученко М.А., Затолокина М.А., Покровский М.В.Korokin M.V., Soldatov V.O., Tietze A.A., Golubev M.V., Belykh A.E., Kubekina M.V., Puchenkova O.A., Denisyuk T.A., Gureyev V.V., Pokrovskaya T.G., Gudyrev O.S., Zhuchenko M.A., Zatolokina M.A., Pokrovskiy M.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmpharm.ru/jour/article/view/550Цель

Цель. 11-аминокислотный пептид, имитирующий природную структуру α-спирали B эритропоэтина (P-αB) обладает специфическим сродством к гетеродимерному комплексу EPOR/CD131. В нашем исследовании мы решили проверить может ли P-αB позиционироваться в качестве средства для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Материалы и методы

Материалы и методы. Исследование выполнено на половозрелых самцах крыс линии Wistar. Дисфункцию эндотелия моделировали путем 7-дневного внутрибрюшинного введения L-NAME в дозе 2,5 мг/100 г. В качестве терапии использовали P-αB или эритропоэтин (EPO) в дозе 2,5 мкг/100 г × 3 раза в течение 7 дней, суммарная доза 7,5 мкг/100 г. Функцию эндотелия оценивали путем проведения эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации. В дополнение к этому проводили гистологическую оценку состояния стенки абдоминальной аорты и анализ экспрессии генов eNos, Tnf и Il-1β. Для оценки протромботических свойств P-αB и EPO вводили в дозах 2,5 и 5 мкг/100 г (3 раза в течение 7 дней, суммарная доза 7,5 мкг/100 г и 15 мкг/100 г, соответственно) и на 8-й день оценивали время железа (III) хлорид-индуцированного тромбоза сонной артерии.

Результаты

Результаты. P-αB и EPO не влияют на L-NAME-индуцированную гипертензию, однако улучшают функцию эндотелия, о чем свидетельствуют результаты функциональных проб на эндотелийзависимую и эндотелийнезависимую вазодилатацию, а также гистологическая картина аорты. При этом P-αB демонстрирует значительно бо́льшую эндотелиопротективную активность, снижая коэффициент эндотелиальной дисфункции с 5,1±0,15 до 2,72±0,12. Кроме того, P-αB значительно увеличил экспрессию eNos, и снизил уровень экспрессии мРНК генов Tnf и Il-1β. При проведении железа (III) хлорид-индуцированного тромбоза сонной артерии обнаружено, что P-αB (в дозе 5 мкг/100 г × 3 раза в течение 7 дней, суммарная доза 15 мкг/100 г) обладает меньшей, чем EPO, но статистически значимой протромботической активностью.

Заключение

Заключение. P-αB может позиционироваться в качестве атеропротектора ввиду способности предотвращать гибель эндотелиоцитов, а также снижать ремоделирование и провоспалительную активацию сосудистой стенки. Тем не менее протромботические свойства P-αB ограничивают его применение в качестве средства для профилактики и лечения атеросклероз-ассоциированных заболеваний. 

The aim of the study was to test whether P-αB can be positioned as a preventing and treating agent for cardiovascular diseases.

Materials and methods

Materials and methods. The study was performed on sexually mature male Wistar rats. Endothelial dysfunction was modulated by a 7-days intraperitoneal administration of L-NAME at the dose of 2.5 mg/100 g. P-αB, or erythropoietin (EPO), was used for therapy at the dose of 2.5 µg/100 g × 3 times for 7 days, the total dose was 7.5 µg/100 g. The function of endothelium was estimated by an endothelium-dependent and endothelium-independent vasodilation. In addition, a histological assessment of the abdominal aortic wall state and the analysis of eNos, Tnf and Il-1β genes expression were performed. To estimate prothrombotic properties, P-αB and EPO were administered, at the doses of 2.5 and 5 µg/100 g (3 times a day for 7 days, the total doses were 7.5 µg/100 g and 15 µg/100 g, respectively) and on the 8th day, the time of ferric (III) chloride-induced carotid artery thrombosis was estimated.

Results

Results. Theresults of the functional tests for endothelium-dependent and endothelium-independent vasodilatation, as well as the histological picture of the aorta have evidenced that P-αB and EPO do not affect L-NAME-induced hypertension but improve the endothelium function. At the same time, P-αB shows a significantly higher endothelial-protective activity, reducing the coefficient of endothelial dysfunction from 5.1±0.15 to 2.72±0.12. In addition, P-αB has significantly increased the expression of eNos and reduced the expression level of Tnf and Il-1β mRNA genes. Carrying out Ferric (III) chloride-induced carotid artery thrombosis has revealed that P-αB (5 µg/100 g × 3 times a day for 7 days, total dose was 15 µg/100 g) has a lower but statistically significant prothrombotic activity than EPO.

Conclusion

Conclusion. P-αB can be positioned as an atheroprotector because of its ability to prevent the death of endothelial cells, as well as to reduce remodeling and proinflammatory activation of the vascular wall. However, the prothrombotic properties of P-αB limit its use as a preventing and treating agent for atherosclerosis-associated diseases.

атеросклерозэритропоэтинкрысыP-αBцибенитидэндотелийatherosclerosiserythropoietinratsP-αBcibenitideendotheliumРабота выполняется при поддержке Минобрнауки России. Соглашение о субсидии № 05.605.21.0109 (уникальный идентификатор соглашения RFMEFI60519X0191).ReferencesГлушко А.А., Воронков А.В., Черников М.В. Молекулярные мишени для поиска веществ, обладающих эндотелиопротекторными свойствами (обзорная статья) // Биоорганическая химия. 2014. Т. 40. № 5. С. 515–527. DOI: 10.7868/S0132342314050066.Glushko AA, Voronkov AV, Chernikov MV. Molecular targets in the search for endothelium-protecting compounds. Russian Journal of Bioorganic Chemistry. 2014;40(5):477–87. DOI: 10.1134/S1068162014050069Тюренков И.Н., Воронков А.В., Слиецанс А.А., Волотова Е. В. Эндотелиопротекторы новый класс фармакологических препаратов // Вестник Российской академии медицинских наук. 2012, Т. 67, №7. – С. 50–57. DOI: https://doi.org/10.15690/vramn.v67i7.341Tyurenkov IN, Voronkov AV, Slietsans AA, Volotova EV. Endothelial protection drugs a new class of pharmacological agents. Annals of the Russian academy of medical sciences. 2012;67(7):50–7. DOI: https://doi.org/10.15690/vramn.v67i7.341 (in Russ)Zárate A., Manuel-Apolinar L., Basurto L., De la Chesnaye E., Saldívar I. Cholesterol and atherosclerosis. Historical considerations and treatment // Arch Cardiol Mex. – 2016. – V. 86, N 2. – P. 163–9. doi: 10.1016/j.acmx.2015.12.002. Epub 2016 Jan 7.Zárate A, Manuel-Apolinar L, Basurto L, De la Chesnaye E, Saldívar J. Cholesterol and atherosclerosis. Historical considerations and treatment. Arch Cardiol Mex. 2016; 86(2): 163–9. doi: 10.1016/j.acmx.2015.12.002.Orekhov A.N., Poznyak A.V., Sobenin I.A., Nikifirov N.N., Ivanova E.A. Mitochondrion as a selective target for treatment of atherosclerosis: Role of mitochondrial DNA mutations and defective mitophagy in the pathogenesis of atherosclerosis and chronic inflammation // Curr Neuropharmacol. 2019. doi: 10.2174/1570159X17666191118125018. [Epub ahead of print].Orekhov AN, Poznyak AV, Sobenin IA, Nikifirov NN, Ivanova EA. Mitochondrion as a selective target for treatment of atherosclerosis: Role of mitochondrial DNA mutations and defective mitophagy in the pathogenesis of atherosclerosis and chronic inflammation. Curr Neuropharmacol. 2019. doi: 10.2174/1570159X17666191118125018.Marzetti E., Calvani R., Cesari M., Buford T.W., Lorenzi M., Behnke B.J., Leeuwenburgh C. Mitochondrial dysfunction and sarcopenia of aging: from signaling pathways to clinical trials // Int J Biochem Cell Biol. – 2013. – V. 45, N 10. – P. 2288–301. doi: 10.1016/j.biocel.2013.06.024.Marzetti E, Calvani R, Cesari M, Buford TW, Lorenzi M, Behnke BJ Leeuwenburgh C. Mitochondrial dysfunction and sarcopenia of aging: from signaling pathways to clinical trials. Int J Biochem Cell Biol. 2013; 45(10):2288–301. doi: 10.1016/j.biocel.2013.06.024.Воронков А. В., Поздняков Д. И., Мирошниченко К. А., Потапова А. А. Влияние новых производных пиримидина на вазодилатирующую функцию эндотелия сосудов головного мозга в условиях хронической травматической энцефалопатии // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2019. Т. 82. № 11. С. 11–14. DOI: 10.30906/0869-2092-2019-82-11-11-14.Voronkov AV, Pozdnyakov DI, Miroshnichenko KA, Potapova AA. Influence of New Pyrimidine Derivatives on Vasodilatory Cerebrovascular Endothelial Function under Conditions of Chronic Traumatic Encephalopathy. Experimental and Clinical Pharmacology. 2019;82(11):11–4. DOI: 10.30906/0869-2092-2019-82-11-11-14.Воронков А.В., Поздняков Д.И. Оценка влияния 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилкоричной кислоты на изменения антитромботического потенциала эндотелия у кроликов в условиях ишемии головного мозга // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2018. Т. 81. № 8. С. 3–7. DOI: 10.30906/0869-2092-2018-81-8-3-7Voronkov AV, Pozdnyakov DI. Evaluati of the Infl of 4-Hydroxy-3,5-di-tert-butylcinnamic Acid on the Anti obomic Potenti of Endothelium in Rabbits under Conditi of Brain Ischemia. Experimental and Clinical Pharmacology. 2018; 81(8):3–7. DOI: 10.30906/0869-2092-2018-81-8-3-7Gimbrone M.A. Jr., García-Cardeña G. Endothelial cell dysfunction and the pathobiology of atherosclerosis // Circ Res. – 2016. – V. 118, N 4. – P. 620–636. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306301.Gimbrone MA Jr, García-Cardeña G. Endothelial cell dysfunction and the pathobiology of atherosclerosis. Circ Res. 2016; 118(4):620–636. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306301.Елагин, В.В. Подходы к коррекции ишемических и реперфузионных повреждений почек в эксперименте / В.В. Елагин, О.И. Братчиков, А.А. Ульянова // Научные результаты биомедицинских исследований. – 2018. – №4(3). – С. 63–69. doi: 10.18413/2313-89552018-4-3-0-6.Elagin, VV, Bratchikov OI, Ulyanova AA. Approaches to correction of ischemic and reperfusion kidney injuries in experiment. Nauchnyye rezul’taty biomeditsinskikh issledovaniy. 2018; 4(3): 3–69. doi: 10.18413/2313-89552018-4-3-0-6 (in Russ).Shabelnikova A.S., Lutsenko V.D., Pokrovskii M.V., Peresipkina A.A., Korokin M.V., Gudyrev O.S., Hoshenko Y.A. Protective effects of recombinant erythropoietin in ischemia of the retina: The role of mechanisms of preconditioning // Research Journal of Medical Sciences. – 2015. – V. 9, N 4. – P. 200–203. doi:10.3923/rjmsci.2015.200.203.Shabelnikova AS, Lutsenko VD, Pokrovskii MV, Peresipkina AA, Korokin MV, Gudyrev OS, Hoshenko YA. Protective effects of recombinant erythropoietin in ischemia of the retina: The role of mechanisms of preconditioning. Research Journal of Medical Sciences. 2015; 9(4): 200–203. doi:10.3923/rjmsci.2015.200.203.Корокина, Л.В. Фармакологическая коррекция L-NAME индуцированного дефицита оксида азота рекомбинантным эритропоэтином / Л.В. Корокина, И.М. Колесник, M.В. Покровский, М.В. Корокин, А.С. Белоус, Е.Б. Артюшкова, Т.Г. Покровская, О.С. Гудырев, А.Е. Королев, Л.А. Павлова, О.О. Новиков // Кубанский научный медицинский вестник. – 2009. – №9 (114). – С. 66–69.Korokina LV, Kolesnik IM, Pokrovskiy MV, Korokin MV, Belous AS, Artjushkova EB, Pokrovskaya TG, Gudyrev OS, Korolev AE, Pavlova LA, Novikov OO. Pharmacological correction of L-nAME induced nitric oxide deficiency with recombinant erythropotin. Kubanskiy nauchnyy meditsinskiy vestnik. 2009; 9(114): 66-69 (in Russ).Denisyuk T. Pharmacotherapeutic strategies for endothelial dysfunction correction with use of statins in syndrome of systemic inflammatory response // Research Results in Pharmacology. – 2017. – V. 3, N 4. – P. 35–77. doi: 10.18413/2313-8971-2017-3-4-35-77.Denisyuk T. Pharmacotherapeutic strategies for endothelial dysfunction correction with use of statins in syndrome of systemic inflammatory response. Research Results in Pharmacology. 2017; 3(4): 35–77. doi: 10.18413/2313-8971-2017-3-4-35-77.Денисюк, Т.А. Сочетанное применение рекомбинатного эритропоэтина и статинов при эндотоксининдуцированной эндотелиальной дисфункции / Т.А. Денисюк, М.В. Покровский // Аллергология и иммунология. – 2016. – №17(1). – С. 64–65.Denisyuk TA, Pokrovskiy MV. Combined use of recombinant erythropoieti and stati in endotoxin induced endothelial dysfuncti Allergologiya i immunologiya. 2016; 17(1): 64–65 (in Russ.)Rajkumar D.S.R., Gudyrev O.S., Faiteison A.V., Pokrovskii M.V. Study of the microcirculation level in bone with osteoporosis and osteoporotic fractures during therapy with recombinant erythropoietin, rosuvastatin and their combinations // Research result: pharmacology and clinical pharmacology. –2015. – V. 4, N 6. – P. 57–60. doi: 10.18413/2313-8971-2015-1-4-57-60.Rajkumar DSR, Gudyrev OS, Faiteison AV, Pokrovskii MV. Study of the microcirculation level in bone with osteoporosis and osteoporotic fractures during therapy with recombinant erythropoietin, rosuvastatin and their combinations. Research result: pharmacology and clinical pharmacology. 2015; 4(6): 57–60. doi: 10.18413/2313-8971-2015-1-4-57-60.Souvenir R., Doycheva D., Zhang J.H., Tang J. Erythropoietin in stroke therapy: friend or foe // Curr Med Chem. – 2015. – V. 22, N 10. – P. 1205–13.Souvenir R, Doycheva D, Zhang JH, Tang J. Erythropoietin in stroke therapy: friend or foe. Curr Med Chem. 2015; 22(10): 1205–13.Pearl R.G. Erythropoietin and organ protecttion: lessons from negative clinical trials // Crit Care. –2014. – V. 18, N 5. – P. 526. doi: 10.1186/s13054-014-0526-9.Pearl RG. Erythropoietin and organ protecttion: lessons from negative clinical trials. Crit Care. 2014; 18(5): 526. doi: 10.1186/s13054-014-0526-9.Brines M., Grasso G., Fiordaliso F., Sfacteria A., Ghezzi P., Fratelli M., Latini R., Xie Q.W., Smart J., Su-Rick C.J., Pobre E., Diaz D., Gomez D., Hand C., Coleman T., Cerami A. Erythropoietin mediates tissue protection through an erythropoietin and common beta-subunit heteroreceptor // Proc Natl Acad Sci U S A. –2004. – V. 101, N 41. – P. 14907–12. doi.org/10.1073/pnas.0406491101.Brines M, Grasso G, Fiordaliso F, Sfacteria A, Ghezzi P, Fratelli M, Latini R, Xie QW, Smart J, Su-Rick CJ, Pobre E, Diaz D, Gomez D, Hand C, Coleman T, Cerami A. Erythropoietin mediates tissue protection through an erythropoietin and common beta-subunit heteroreceptor. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101(1): 14907–12. doi.org/10.1073/pnas.0406491101.Brines M., Patel N.S., Villa P., Brines C., Mennini T., De Paola M., Erbayraktar Z., Erbayraktar S., Sepodes B., Thiemermann C., Ghezzi P., Yamin M., Hand C.C., Xie Q.W., Coleman T., Cerami A. Nonerythropoietic, tissue-protective peptides derived from the tertiary structure of erythropoietin // Proc Natl Acad Sci USA. – 2008. – V. 105, N 31. – P. 10925–30. doi: 10.1073/pnas.0805594105.Brines M, Patel NS, Villa P, Brines C, Mennini T, De Paola M, Erbayraktar Z, Erbayraktar S, Sepodes B, Thiemermann C, Ghezzi P, Yamin M, Hand CC, Xie QW, Coleman T, Cerami A. Nonerythropoietic, tissue-protective peptides derived from the tertiary structure of erythropoietin. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008; 105(31): 10925–30. doi: 10.1073/pnas.0805594105.Sultan F., Singh T.U., Kumar T., Rungsung S., Rabha D.J., Vishwakarma A., Sukumaran S.V., Kandasamy A., Parida S. Shortterm exposure of erythropoietin impairs endothelial function through inhibition of nitric oxide production and eNOS mRNA expression in the rat pulmonary artery // Pharmacol Rep. –2017. – V. 69, N 4. – P. 658–665. doi: 10.1016/j.pharep.2017.02.003.Sultan F, Singh TU, Kumar T, Rungsung S, Rabha DJ, Vishwakarma A, Sukumaran SV, Kandasamy A, Parida S. Short-term exposure of erythropoietin impairs endothelial function through inhibition of nitric oxide production and eNOS mRNA expression in the rat pulmonary artery. Pharmacol Rep. 2017; 69(4): 658–665. doi: 10.1016/j.pharep.2017.02.003.Pytela R., Pierschbacher M.D., Ginsberg M.H., Plow E.F., Ruoslahti E. Platelet membrane glycoprotein IIb/IIIa: member of a family of Arg-Gly-Asp--specific adhesion receptors // Science. –1986. – V. 231, N 4745. – P. 1559–62. doi: 10.1126/science.2420006.Pytela R, Pierschbacher MD, Ginsberg MH, Plow EF, Ruoslahti E. Platelet membrane glycoprotein IIb/IIIa: member of a family of Arg-Gly-Asp--specific adhesion receptors. Science. 1986; 231(4745): 1559–62. doi: 10.1126/science.2420006.Sheu J.R., Yen M.H., Peng H.C., Chang M.C., Huang T.F. Triflavin, an Arg-Gly-Asp-containing peptide, prevents platelet plug formation in in vivo experiments // Eur J Pharmacol. –1995. – V. 294, N 1. – P. 231–8. doi: 10.1016/0014-2999(95)00530-7.Sheu JR, Yen MH, Peng HC, Chang MC, Huang TF. Triflavin, an ArgGly-Asp-containing peptide, prevents platelet plug formation in in vivo experiments. Eur J Pharmacol. 1995; 294(1): 231–8. doi: 10.1016/0014-2999(95)00530-7.Hung Y.C., Kuo Y.J., Huang S.S., Huang T.F. Trimucrin, an Arg-Gly-Asp containing disintegrin, attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury in murine by inhibiting platelet function // Eur J Pharmacol. – 2017. – V. 813. – P. 24–32. doi: 10.1016/j.ejphar.2017.07.039.Hung YC, Kuo YJ, Huang SS, Huang TF. Trimucrin, an Arg-Gly-Asp containing disintegrin, attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury in murine by inhibiting platelet function. Eur J Pharmacol. 2017; 813: 24–32. doi: 10.1016/j.ejphar.2017.07.039.Pastorova V.E., Liapina L.A., Alshmarin I.P., Ostrovskaia P.U., Gudasheva T.A., Lugovskoĭ E.V. Fibrin-depolymerization activity and the antiplatelet effect of small cyclic and linear proline-containing peptides // Izv Akad Nauk Ser Biol. – 2001. – N. 5. – P. 593–6.Pastorova VE, Liapina LA, Alshmarin IP, Ostrovskaia PU, Gudasheva TA, Lugovskoĭ EV. Fibrin-depolymerization activity and the antiplatelet effect of small cyclic and linear proline-containing peptides. Izv Akad Nauk Ser Biol. 2001; 5: 593–6.Lyapina L.A., Pastorova V.E., Obergan T.Y. Changes in hemostatic parameters after intranasal administration of peptide Pro-GlyPro // Bull Exp Biol Med. –2007. – V. 144, N 4. – P. 491–3. doi: 10.1007/s10517-007-0358-6.Lyapina LA, Pastorova VE, Obergan TY. Changes in hemostatic parameters after intranasal administration of peptide Pro-Gly-Pro. Bull Exp Biol Med. 2007; 144(4): 491–3. doi: 10.1007/s10517007-0358-6.Liapina L.A., Grigor’eva M.E., Andreeva L.A., Miasoedov N.F. Protective antithrombotic effects of proline-containing peptides in the animal body subjected to stress // Izv Akad Nauk Ser Biol. –2010. – N 4. – P. 462–7.Liapina LA, Grigor’eva ME, Andreeva LA, Miasoedov NF. Protective antithrombotic effects of proline-containing peptides in the animal body subjected to stress. Izv Akad Nauk Ser Biol. 2010; 4: 462–7.Shevchenko K.V., Nagaev I.Y., Andreeva L.A., Shevchenko V.P., Myasoedov N.F. Stability of prolin-containing peptides in biological media // Biomed Khim. – 2019. – V. 65, N 3. – P. 180– 201. doi: 10.18097/PBMC20196503180.Shevchenko KV, Nagaev IY, Andreeva LA, Shevchenko VP, Myasoedov NF. Stability of prolin-containing peptides in biological media. Biomed Khim. 2019; 65(3): 180–201. doi: 10.18097/PBMC20196503180.Wang Z., Zhang S., Jin H., Wang W., Huo J., Zhou L., Wang Y., Feng F., Zhang L. Angiotensin-I-converting enzyme inhibitory peptides: Chemical feature based pharmacophore generation // Eur J Med Chem. – 2011. – V. 46, N 8. – P. 3428–33. doi: 10.1016/j. ejmech.2011.05.007.Wang Z, Zhang S, Jin H, Wang W, Huo J, Zhou L, Wang Y, Feng F, Zhang L. Angiotensin-I-converting enzyme inhibitory peptides: Chemical feature based pharmacophore generation. Eur J Med Chem. 2011; 46(8): 3428–33. doi: 10.1016/j.ejmech.2011.05.007.Montezano A.C., Nguyen Dinh Cat A., Rios F.J., Touyz R.M. Angiotensin II and vascular injury // Curr Hypertens Rep. –2014. – V. 16, N 6. – P. 431. doi: 10.1007/s11906-014-0431-2.Montezano AC, Nguyen Dinh Cat A, Rios FJ, Touyz RM. Angiotensin II and vascular injury. Curr Hypertens Rep. 2014; 16(6): 431. doi: 10.1007/s11906-014-0431-2.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.