pmedpharmФармация и фармакологияPharmacy & Pharmacology2307-92662413-2241Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - branch of Volgograd State Medical Univer10.19163/2307-9266-2019-7-6-339-345pmedpharm-554Research ArticleФАРМАКОЛОГИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯPHARMACOLOGY AND CLINICAL PHARMACOLOGYПротивоязвенная активность динитрата 2-фенил-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазола при этанол-преднизолоновом повреждении слизистой оболочки желудкаAntiulcer activity of 2-phenyl-9-diethylaminoethylimidazo[1,2-a]benzimidazole dinitrate in ethanol-prednisolone damage to gastric mucosahttps://orcid.org/0000-0001-8340-1296ЧерниковМ. В.ChernikovM. V.

Черников Максим Валентинович – доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой биологии и физиологии 

357532, Россия, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11

pharmax@list.ruОгановаМ. А.OganovaM. A.

Оганова Марина Альбертовна – кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры биологии и физиологии 

357532, Россия, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11

marina-oganova81@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7688-9366КалашниковаС. А.KalashnikovaS. A.

Калашникова Светлана Александровна – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой морфологии 

357532, Россия, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11

kalashnikova-sa@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7688-9366ПоляковаЛ. В.PolyakovaL. V.

Полякова Людмила Викторовна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры морфологии 

357532, Россия, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11

lypolyakova7@gmail.ruХромоваН. А.KhromovaN. A.

Хромова Наталья Александровна – аспирант кафедры биологии и физиологии 

357532, Россия, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11

khromovanatasha1994@gmail.comПятигорский медико-фармацевтический институт – филиал федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияPyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute – branch of Volgograd State Medical UniversityRussian Federation20191601202076339345Copyright © Черников М.В., Оганова М.А., Калашникова С.А., Полякова Л.В., Хромова Н.А., 20202020Черников М.В., Оганова М.А., Калашникова С.А., Полякова Л.В., Хромова Н.А.Chernikov M.V., Oganova M.A., Kalashnikova S.A., Polyakova L.V., Khromova N.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmpharm.ru/jour/article/view/554

Поиск новых эффективных и безопасных лекарственных средств для лечения кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта до настоящего времени остаётся актуальным вопросом фармакологии.

Цель данного исследования – экспериментальное изучение противоязвенной активности субстанции динитрата 2-фенил-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазола на модели повреждения слизистой оболочки желудка, вызванной введением комбинации 80% этанола и преднизолона (20 мг/кг).

Материалы и методы

Материалы и методы. Для моделирования повреждения слизистой оболочки желудка экспериментальным животным (белые крысы-самцы линии Wistar) вводили преднизолон из расчета 20 мг/кг и 80% этиловый спирт в дозе 0,6 мл на 100 г массы тела животных. Преднизолон растворяли в 80% спирте. В качестве препаратов сравнения были выбраны антисекреторные противоязвенные средства, активно применяемые в клинической практике: ранитидин (30 мг/кг, 10 мг/кг и 3 мг/кг) и омепразол (3 мг/кг, 1 мг/кг и 0,3 мг/кг). Изучаемое соединение использовалось в дозах 30 мг/кг, 10 мг/кг и 3 мг/кг. Все исследуемые вещества вводились внутрижелудочно с помощью атравматичного зонда.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Установлено, что производное бензимидазола в исследуемых дозах способствует дозозависимому достоверному относительно контроля и препаратов сравнения (ранитидина и омепразола) снижению площади и глубины язвенных поражений слизистой оболочки желудка. Кроме того, в максимальной исследованной дозе (30 мг/кг) достоверно снижается более чем в 2 раза доля животных с язвенными поражениями. Расчетные значения ЕД50 для производного бензимидазола и ранитидина составили 5,09 мг/кг и 38,23 мг/кг, соответственно.

Заключение

Заключение. Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что производное бензимидазола оказывает выраженный дозозависимый противоязвенный эффект на модели этанол-преднизолоновых эрозивно-язвенных дефектов слизистой оболочки желудка крыс, превосходящий эффекты препаратов сравнения, что делает перспективным его дальнейшее изучение.

Nowadays, the search for new effective and safe medicines for the treatment of acid-dependent gastrointestinal diseases remains an urgent problem of modern pharmacology.

The aim of this study was an experimentally study of the anti-ulcer activity of 2-phenyl-9-diethylaminoethylimidazo[1,2-a]benzimidazole dinitrate on the model of damage to the gastric mucosa caused by the administration of 80% ethanol and prednisolone combination (20 mg/kg).

Materials and methods

Materials and methods. To simulate the damage to the gastric mucosa, the experimental animals (white male Wistar rats) were administrated with prednisone at the rate of 20 mg/kg and 80% ethyl alcohol at the dose of 0.6 ml/100 g of the animal body weight. Prednisolone was dissolved in 80% alcohol. Antisecretory antiulcer agents actively used in clinical practice, were selected as reference drugs: ranitidine (30 mg/kg, 10 mg/kg and 3 mg/kg) and omeprazole (3 mg/kg, 1 mg/kg and 0.3 mg/kg). The studied compound was used at the doses of 30 mg/kg, 10 mg/kg and 3 mg/kg. All the substances under study were administered intragastrically with the use of an atraumatic probe. 

Results

Results. It has been established that the benzimidazole derivative in the studied doses contributes to a dose-dependent reliable reduction in the area and depth of ulcerative lesions of the gastric mucosae relative to the control and reference drugs (ranitidine and omeprazole). In addition, in the maximum studied dose (30 mg/kg), the proportion of the animals with ulcerative lesions significantly decreases by more than 2 times. The calculated ED50 values for the benzimidazole derivative and ranitidine were 5.09 mg/kg and 38.23 mg/kg, respectively.

Conclusion

Conclusion. The obtained experimental data indicate that the benzimidazole derivative has a pronounced dose-dependent antiulcer effect on the model of ethanol-prednisolone erosive-ulcerous defects of the rats’ gastric mucosae, which is superior to the effects of the reference preparations. It makes its further study promising.

динитрат 2-фенил-9-диэтиламиноэтилимидазо[12-а]бензимидазолапротивоязвенное действиеэтанол-преднизолоновые повреждениядоклинические исследования2-phenyl-9-diethylaminoethylimidazo[12-a]benzimidazole dinitrateantiulcer actionethanol-prednisolone damages / injuriespreclinical studiesДанное исследование выполнялось в рамках федеральной целевой программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» является Государственный контракт от 14.11.2017 №14.N08.11.1042.ReferencesФундаментальные основы кислотопродукции в желудке / И.В. Маев, Д,Н. Андреев, А.В. Заборовский // Медицинский совет. – 2018. – № 3. – с. 7–14. Doi: https://doi.org/10.21518/2079701X-2018-3-7-14.Maev IV, Andreev DN, Zaborovsky AV. Basics of gastric acid secreti Medical Council. 2018;(3):7–14. Doi:htt s://doi.org/10.21518/2079-701X-2018-3-7-14. (in Russ)Schubert ML. Physiologic, pathophysiologic, and pharmacologic regulation of gastric acid secretion. Curr. Opin. Gastroenterol. – 2017. – V. 33, №6. P. 430–438. doi: 10.1097/MOG.0000000000000392.Schubert ML. Physiologic, pathophysiologic, and pharmacologic regulation of gastric acid secretion. Curr Opin Gastroenterol. 2017;33(6):430–8. doi: 10.1097/MOG.0000000000000392.Salahuddin A. Benzimidazoles: A biologically active compounds / A. Salahuddin, M. Shaharyar, A. Mazumder // Arabian J. Chem. – 2017. – № 10. – P. 157–173.Salahuddin A, Shaharyar M, Mazumder A. Benzimidazoles: A biologically active compounds. Arabian J Chem. 2017;10:157–73.Пат. Antiulcer benzimidazole derivatives [Электронный ресурс] / Hockley M.H., Titman R.B. / US 4767769 A; № US 07/065,363; заявл. 23.06.1987; опубл. 30.08.1988. – Режим доступа: https://patents.google.com/patent/US4767769A/enHockley MH, Titman RB. Antiulcer benzimidazole derivatives. Patent US 4767769 A; No US 07/065,363; 30 Aug 1988. Available at: https://patents.google.com/patent/US4767769A/enСпасов А.А., Петров В.И., Анисимова В.А., Минкин В.И., Черников М.В. Лекарственная субстанция для подавления геликобактероподобных эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка. Патент RU 2395282 С2. Бюл. №21, 2010.Spasov AA, Petrov VI, Anisimova VA, Minkin VI, Chernikov MV. Lekarstvennaya substantsiya dlya podavleniya gelikobakteropodobnykh erozivno-yazvennykh povrezhdeniy slizistoy obolochki zheludka [Drug substance for suppressing helicobacter-like erosive and ulcerative lesions of the gastric mucosa]. Patent RU 2395282 С2. Bul. No21; 2010. (in Russ)Черников М.В., Оганова М.А., Герасименко А.С., Артемьев Е.А. Противоязвенная активность динитрата 2-фенил-9-диэтиламиноэтил[1,2-а]бензимидазола при геликобактероподобном повреждении слизистой оболочки желудка / Фармация и фармакология. 2018. Т. 6. №4. С. 367–380. Doi: https://doi.org/10.19163/2307-9266-2018-6-4-367-379.Chernikov MV, Oganova MA, Gerasimenko AS, Artemyev EA. Antiulcer activity of dinitrate 2-phenyl-9diethylaminoethylamine[1,2-a]benzimidazole with helicobacter pylori-like damage of gastric mucosa. Pharmacy & Pharmacology. 2018;6(4):367–79. Doi: https://doi.org/10.19163/2307-9266-2018-6-4-367-379.Черников М.В., Оганова М.А., Герасименко А.С., Артемьев Е.А. Изучение антисекреторной активности динитрата 2-фенил-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазола методом непрерывной перфузии желудка крыс / Фармация и фармакология. 2019. Т. 7. №4. С. 231–240. Doi: https://doi.org/10.19163/2307-9266-2019-7-4-231-240.Chernikov MV, Oganova MA, Gerasimenko AS, Artemyev EA. Study of anti cretory acti of dinitrate 2-phenyl-9-diethylaminoethylimidazo[1,2-a]benzimidazole by method of conti perfusion of rats’ stomachs. Pharmacy & Pharmacology. 2019;7(4):231– 40. Doi: htt s://doi.org/10.19163/2307-9266-2019-7-4-231240.Caplan A., Fett N., Rosenbach M., Werth V.P., Micheletti R.G. Prevention and management of glucocorticoid-induced side effects: A comprehensive review: Gastrointestinal and endocrinologic side effects / J. Am. Acad. Dermatol. – 2017. – V. 76, №1. P. 11–16.Caplan A, Fett N, Rosenbach M, Werth VP, Micheletti RG. Prevention and management of glucocorticoid-induced side effects: A comprehensive review: Gastrointestinal and endocrinologic side effects. J Am Acad Dermatol. 2017;76(1):11–6.Подвигина Т.Т., Филаретова Л.П. Двойственные эффекты глюкокортикоидных гормонов на слизистую оболочку желудка / Успехи физиологических наук. – 2014. – Т. 45. – №4. – С. 19–33.Podvigina TT, Filaretova LP. Dvoystvennyye effekty glyukokorti oidnykh gormonov na slizistuyu obolochku zheludka [Dual Effects of Glucocorti oids on the Gastric Mucosa]. Advances in Physiological Sciences 2014;45(4):19–33. (in Russ)Багинская А.И., Ферубко Е.В., Курманова Е.Н. и др. Экспериментальное моделирование в гастроэнтерологии. Практические рекомендации. Часть II. Экспериментальные модели «острых» язв желудка / Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии, 2016. – №3. – С. 32–40.Baginskaya AI, Ferubko EV, Kurmanova EN, Voskoboinikova IV, Kolkhir VK. Eksperimental’noye modelirovaniye v gastroenterologii. Prakti e rekomendatsii. Chast’ II. Eksperimental’nyye modeli «ostrykh» yazv zheludka [Experimental modelling in gastroenterology. Practi al guidelines. Part II. Experimental models of acute ulcer lesions of the stomach]. Problems of Biological, Medical and Pharmaceuti al Chemistry. 2016;3:32–40. (in Russ)Simoes S., Lopes R., Campos M.C.D., Marruz M.J., da Cruz M.E.M., Corvo L. Animal models of acute gastric mucosal injury: Macroscopic and microscopic evaluation / Animal Model Exp. Med. – 2019. – №2. P. 121–126.Simoes S, Lopes R, Campos MCD, Marruz MJ, da Cruz MEM, Corvo L. Animal models of acute gastric mucosal injury: Macroscopic and microscopic evaluation. Animal Model Exp Med. 2019;2:121–6.Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / под ред. А.Н. Миронов, Н.Д. Бунатян, А.Н. Васильев и др. // М.: Гриф и К, 2012. – 944 с.Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskikh issledovaniy lekarstvennykh sredstv. Chast’ pervaya [Guidelines for preclinical studies of drugs. Part One]. Ed. A.N. Mironov, N.D. Bunatyan, A.N. Vasiliev et al. Мoscow, Grif & K; 2012: 944 p. (in Russ)ГОСТ Р 33044-2014. Принципы надлежащей лабораторной практики. (OECD Guide 1:1998, IDT). – М.: Стандартинформ, 2015. – 11 с.GOST R 33044–2014. Printsipy nadlezhashchey laboratornoy praktiki [Principles of Good Laboratory Practice]. (OECD Guide 1: 1998, IDT). Moscow, Standartinform; 2015:11 p. (in Russ)Приказ Министерства здравоохранения РФ от 1 апреля 2016 г. № 199н «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики» (Зарегистрировано в Минюсте РФ 15 августа 2016 г. № 43232) // Бюллетень нормативных актов федеральных органов исполнительной власти, № 37, 2016.Order of the Ministry of Health of the Russian Federation of April 1, 2016 N 199n “On the Approval of the Rules of Good Laboratory Practice” (Registered in the Ministry of Justice of the Russian Federation on August 15, 2016 N 43232). Bulletin of regulatory acts of federal executive bodies, N 37, 2016. (in Russ)Adinortey M.B. In vivo models used for evaluation of potential antigastroduodenal ulcer / M.B. Adinortey, C. Ansah, I.Galyuon, A. Nyarko // Ulcers. – 2013. – Vol. 2013. – P. 1–12. [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://dx.doi.org/10.1155/2013/796405.Adinortey MB, Ansah C, Galyuon I, Nyarko A. In vivo models used for evaluation of potential antigastroduodenal ulcer. Ulcers. 2013;2013:1–12. Doi: http://dx.doi.org/10.1155/2013/796405.Viswanatha Swamy A.H.M., Sajjan M., Thippeswamy A.H.M., Koti B.C., Sadiq A.J. Influence of Proton Pump Inhibitors on Dexamethasone-Induced Gastric Mucosal Damage in Rats / Indian J. Pharm. Sci., 2011. –V. 73, №2. P. 193–198. Doi: 10.4103/0250474x.91582Viswanatha Swamy AHM, Sajjan M, Thippeswamy AHM, Koti BC, Sadiq AJ. Influence of Proton Pump Inhibitors on Dexamethasone-Induced Gastric Mucosal Damage in Rats. Indian J Pharm Sci. 2011;73(2):193–8. Doi: 10.4103/0250-474x.91582Luo J.C., Shin V.Y., Liu E.S. et al. Dexamethasone delays ulcer healing by inhibition of angiogenesis in rat stomachs // Eur. J. Pharmacol., 2004. – V. 485. – P. 275–281. Doi: 10.1016/j. ejphar.2003.11.038Luo JC, Shin VY, Liu ES. et al. Dexamethasone delays ulcer healing by inhibition of angiogenesis in rat stomachs. Eur J Pharmacol, 2004;485:275–81. Doi: 10.1016/j.ejphar.2003.11.038.Luo J.C., Chi C.W., Lin H.Y. et al. Dexamethasone inhibits epidermal growth factor-stimulated gastric epithelial cell proliferation // J. Pharmacol. Exp. Ther., 2007. – V. 320. – P. 687–694. DOI: 10.1124/ jpet.106.113035.Luo JC, Chi CW, Lin HY. et al. Dexamethasone inhibits epidermal growth factor-stimulated gastric epithelial cell proliferation. J Pharmacol Exp Ther. 2007;320:687–94. DOI: 10.1124/jpet.106.113035Zhou B., Li B., Yi W. et al. Synthesis, antioxidant, and antimicrobial evaluation of some 2-arylbenzimidazole derivatives // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2013. – V. 23, №13. – P. 3759–3763. doi: 10.1016/j.bmcl.2013.05.004. Doi: 10.1016/j.bmcl.2013.05.004Zhou B, Li B, Yi W, et al. Synthesis, antioxidant, and antimicrobial evaluation of some 2-arylbenzimidazole derivatives. Bioorg Med Chem Lett. 2013;23(13):3759-63. doi: 10.1016/j.bmcl.2013.05.004.Ates-Alagoz Z. Antioxidant activities of retinoidal benzimidazole or indole derivatives in In vitro model systems / Current Med. Chem. – 2013. – Vol. 20, №36. – P. 4633–4639.Ates-Alagoz Z. Antioxidant activities of retinoidal benzimidazole or indole derivatives in In vitro model systems. Current Med. Chem. 2013; 20(36):4633–9. Doi: 10.1016/j.bmcl.2013.05.004Gaba M., Singh S., Mohan C. et al. Design, Synthesis and Pharmacological Evaluation of Gastro-protective Antiinflammatory Analgesic Agents based on Dual Oxidative Stress / Cyclooxygenase Inhibition /Antiinflamm. Antiallergy Agents Med. Chem. – 2019. Doi: 10.2174/1871523018666190325155244.Gaba M, Singh S, Mohan C, et al. Design, Synthesis and Pharmacological Evaluation of Gastro-protective Anti-inflammatory Analgesic Agents based on Dual Oxidative Stress. Cyclooxygenase Inhibition. Antiinflamm Antiallergy Agents Med. Chem. 2019. Doi: 10.2174/1871523018666190325155244.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.