pmedpharmФармация и фармакологияPharmacy & Pharmacology2307-92662413-2241Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - branch of Volgograd State Medical Univer10.19163/2307-9266-2020-8-3-150-159pmedpharm-709Research ArticleФАРМАКОЛОГИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯPHARMACOLOGY AND CLINICAL PHARMACOLOGYСРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМ ЭТИОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С НОВОЙ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ (COVID-19)EFFICACY AND SAFETY OF SOME ETIOTROPIC THERAPEUTIC SCHEMES FOR TREATING PATIENTS WITH NOVEL CORONAVIRUS INFECTION (COVID-19)https://orcid.org/0000-0002-2290-0013БалыковаЛ. А.BalykovaL. A.

Балыкова Лариса Александровна – доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, зав. кафедрой педиатрии, директор медицинского института 

430005, Республика Мордовия, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68

Larisa A. Balykova – Doctor of Sciences (Medicine), Professor, the Head of the Department of pediatrics; corresponding member of National Research Ogarev Mordovia State University. Director 

68, Bol’shevistskaya St., Saransk, Republic of Mordovia, 430005

larisabalykova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9582-9986ПавелкинаВ. Ф.PavelkinaV. F.

Павелкина Вера Федоровна – доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой инфекционных болезней с курсами эпидемиологии, фтизиатрии, кожных и венерических болезней 

430005, Республика Мордовия, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68

Vera F. Pavelkina – Doctor of Sciences (Medicine), Professor, the Head of the Department of infectious diseases with courses in epidemiology, phthisiology, skin and venereal diseases 

68, Bol’shevistskaya St., Saransk, Republic of Mordovia, 430005

pavelkina@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9331-7979ШмыреваН. В.ShmyrevaN. V.

Шмырева Наталья Викторовна – кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры фармакологии и клинической фармакологии с курсом фармацевтической технологии 

430005, Республика Мордовия, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68

Natalya V. Shmyreva – Candidate of Sciences (Medicine), Associate Professor of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology with a course in pharmaceutical technology 

68, Bol’shevistskaya St., Saransk, Republic of Mordovia, 430005

shmyrevanv@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9688-7640ПятаевН. А.PyataevN. A.

Пятаев Николай Анатольевич – доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии  

430005, Республика Мордовия, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68

Nikolay A. Pyataev – Doctor of Sciences (Medicine), Associate Professor and the Head of the Department of Anesthesiology and Reanimatology 

68, Bol’shevistskaya St., Saransk, Republic of Mordovia, 430005

pyataevna@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3004-2063СелезневаН. М.SeleznevaN. M.

Селезнева Наталья Михайловна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии 

430005, Республика Мордовия, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68

Natalya M. Selezneva – Candidate of Sciences (Medicine), Associate Professor of the Department of Hospital Therapy 

68, Bol’shevistskaya St., Saransk, Republic of Mordovia, 430005

nata_rm@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8307-2787ШепелеваО. И.ShepelevaO. I.

Шепелева Ольга Ивановна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии с курсами физиотерапии, лечебной физкультуры 

430005, Республика Мордовия, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68

Olga I. Shepeleva – Candidate of Sciences (Medicine), Associate Professor of the Department of Faculty therapy with courses of physiotherapy, physiotherapy exercises 

68, Bol’shevistskaya St., Saransk, Republic of Mordovia, 430005

shepeleva-oi@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6727-9083АльмяшеваР. З.AlmyashevaR. Z.

Альмяшева Римма Зарифовна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней с курсами эпидемиологии, фтизиатрии, кожных и венерических болезней 

430005, Республика Мордовия, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68

Rimma Z. Almyasheva – Candidate of Sciences (Medicine), Associate Professor of the Department of infectious diseases with courses in epidemiology, phthisiology, skin and venereal diseases 

68, Bol’shevistskaya St., Saransk, Republic of Mordovia, 430005

almiasheva.rimma@yandex.ruФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарёва»РоссияNational Research Ogarev Mordovia State UniversityRussian Federation20202112202083150159Copyright © Балыкова Л.А., Павелкина В.Ф., Шмырева Н.В., Пятаев Н.А., Селезнева Н.М., Шепелева О.И., Альмяшева Р.З., 20202020Балыкова Л.А., Павелкина В.Ф., Шмырева Н.В., Пятаев Н.А., Селезнева Н.М., Шепелева О.И., Альмяшева Р.З.Balykova L.A., Pavelkina V.F., Shmyreva N.V., Pyataev N.A., Selezneva N.M., Shepeleva O.I., Almyasheva R.Z.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmpharm.ru/jour/article/view/709Цель

Цель. Оценка эффективности и безопасности препарата Фавипиравир («Арепливир») в сравнении со стандартной этиотропной терапией у пациентов, госпитализированных с COVID-19.

Материалы и методы

Материалы и методы. Исследование проводилось в рамках открытого рандомизированного многоцентрового сравнительного исследования эффективности и безопасности препарата «Арепливир», таблетки 200 мг, покрытые пленочной оболочкой, (ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия), у пациентов, госпитализированных с COVID-19. Режим дозирования фавипиравира: 1600 мг 2 р/сут в 1-й день и 600 мг 2 р/сут в 2–14 дни. В исследование включено 39 пациентов, госпитализированных в стационар по поводу лабораторно подтвержденной новой коронавирусной инфекции, среднетяжелого течения с развитием пневмонии. Группа сравнения (22 больных) получала стандартную этиотропную терапию, назначенную в соответствии с действующей версией временных методических рекомендаций по диагностике и лечению COVID-19, представленную преимущественно Гидроксихлорохином (режим дозирования по 800 мг в 1-й день, далее по 400 мг в 2–7 дни) и Азитромицином по 500 мг 1 раз в день в течение 5 дней. Основная группа (17 пациентов) получала в качестве этиотропной терапии препарат Фавипиравир («Арепливир»).

Результаты

Результаты. В основной группе было отмечено сокращение времени исчезновения лихорадки (на 1,36 дней р<0,05), более высокая скорость редукции воспалительных изменений в легких по данным компьютерной томографии (38,4% против 14,9%, р<0,05) и более низкий уровень лактата (на 27,1%, р<0,05) крови к концу курса лечения по отношению к группе сравнения. Оценка эффективности терапии по категориальной порядковой шкале клинического улучшения и уровня сатурации кислорода крови выявили сходную положительную динамику у пациентов, получавших различные схемы этиотропной терапии. Также у всех пациентов тесты на наличие SARS-CoV-2 по завершению курса лечения показали отрицательные результаты. Значимые различия между группами терапии по общей частоте нежелательных явлений отсутствовали. Большая часть нежелательных явлений касалась гепатотоксичности, при этом преимущественно отмечалось клинически значимое повышение аланинаминотрансферазы. Кардиотоксическое действие в виде клинически значимого удлинения корригированного интервала QT (QTc) на стандартной электрокардиограмме имело место на 5-ый день лечения в группе стандартной терапии, тогда как в основной группе подобных нежелательный реакций отмечено не было. Серьезных нежелательных реакций у пациентов основной группы не зарегистрировано.

Заключение

Заключение. Эффективность препарата Фавипиравир («Арепливир») в терапии новой коронавирусной инфекции по ряду изучаемых показателей превосходит эффективность стандартной этиотропной терапии. Учитывая полученные результаты, препарат Фавипиравир («Арепливир») может быть рекомендован для лечения больных новой коронавирусной инфекцией средней степени тяжести.

The aim of the study is to assess the efficacy and safety of the Favipiravir (Areplivir) drug, compared to the standard etiotropic therapy in the patients hospitalized with COVID-19.

Material and methods

Material and methods. The research was conducted as a part of an open, randomized, multicenter comparative study of the efficacy and safety of Areplivir, 200 mg film-coated tablets (“PROMOMED RUS” LLC, Russia), in the patients hospitalized with COVID-19. The dosing regimen of Favipiravir was 1600 mg twice a day on the 1st day and 600 mg twice a day on days 2–14. Thirty nine patients were enrolled into the study with a laboratory-established diagnosis of a new type of Coronavirus infection caused by SARS-CoV-2 (confirmed) of moderate severity, with pneumonia. The group of comparison (22 patients) received standard etiotropic therapy, prescribed in accordance with the current version of the temporary guidelines for the diagnosis and treatment of COVID-19, represented mainly by Hydroxychloroquine with the dosage regimen of 800 mg on the 1st day, then 400 mg on days 2–7, and Azithromycin 500 mg once a day for 5 days. The main group (17 patients) received Favipiravir (Areplivir) as etiotropiс therapy.

Results

Results. In the main group, the time period until fever disappeared was found to be 1.36 days shorter than in the group of comparison (p<0.05); there was a higher rate of the reduction of inflammatory changes in the lungs according to the computer tomography data (38.4% vs 14.9%, p<0.05). By the end of the treatment, there was also a lower lactate level in the blood (27.1%, p<0.05) than in the patients of the group of comparison. The evaluation of the drug efficacy ассording to the Categorical Ordinal Scale of Clinical Improvement and measurements of oxygen saturation in the blood, manifested similar positive dynamics in the patients treated ассording to various etiotropic therapy regimens. By the end of the treatment, the RNA SARS-CoV-2 tests were also negative in all the patients. As for the overall frequency of adverse events (AEs), no relevant distinctions were found between the groups. A greater part of AEs was related to hepatotoxicity, with a predominantly clinically relevant increase in alanine aminotransferase (ALT). A clinically relevant prolongation of the corrected QT interval on the standard ECG was found to occur in the standard-therapy group on day 5, while no serious AEs were registered in the main group. No serious adverse reactions were registered in patients of the main group.

Conclusion

Conclusion. The efficacy of the Favipiravir (Areplivir) therapy for the novel coronavirus infection has proved to be superior to the efficacy of the standard etiotropic therapy in a number of aspects. Basing on the obtained findings, Favipiravir (Areplivir) drug can be recommended for treating patients with the novel coronavirus infection of moderate severity.

новая коронавирусная инфекцияCOVID-19этиотропная терапияФавипиравир («Арепливир»)компьютерная томографиякорригированный интервал QTnovel coronavirus infectionCOVID-19etiotropic therapyAreplivircomputer tomographycorrected QT-intervalКлиническое исследование проводилось при поддержке компании ООО «Промо-мед РУС». Спонсор не оказывал влияния на выбор материала для публикации, анализ и интерпретацию данных.The clinical study was carried out with the support of “Promomed RUS” LLC. The sponsor had no influence on the choice of the material for publication, the analysis and interpretation of the data.Referencesde Wit E., van Doremalen N., Falzarano D. et al. SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses // Nat Rev Microbiol. 2016. Vol. 14, N 8. P. 523−534. DOI: 10.1038/nrmicro.2016.81.e Wit E, van Doremalen N, Falzarano D, Munster VJ. SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses. Nat Rev Microbiol. 2016; 14(8):523–34. DOI: 10.1038/nrmicro.2016.81.Yang L., Tian D., Liu W. Strategies for vaccine development of COVID-19 // Sheng Wu Gong Cheng XueBao. 2020. Vol. 36, N4. P. 593−604. DOI: 10.13345/j.cjb.200094.Yang L, Tian D, Liu W. [Strategies for vaccine development of COVID-19]. Sheng Wu Gong Cheng Xue Bao. 2020; 36(4):593–604. Chinese. DOI: 10.13345/j.cjb.200094.McCreary EK., Pogue JM. Coronavirus disease 2019 treatment: a review of early and emerging options // Open Forum Infectious Diseases.2020. Vol. 7, N 4: P. 105. DOI: https://doi.org/10.1093/ofid/ofaa105McCreary EK, Pogue JM. Coronavirus Disease 2019 Treatment: A Review of Early and Emerging Options. Open Forum Infect Dis. 2020 Mar 23;7(4): ofaa105. DOI: 10.1093/ofid/ofaa105.Giovane RA., Rezai S., Cleland E. et al. Current pharmacological modalities for management of novel coronavirus disease 2019 (COVID-19) and the rationale for their utilization: A review // Rev Med Virol. 2020. P. e. 2136. doi: https://doi.org/10.1002/rmv.2136.Giovane RA, Rezai S, Cleland E, Henderson CE. Current pharmacological modalities for management of novel coronavirus disease 2019 (COVID-19) and the rationale for their utilization: A review. Rev Med Virol. 2020; e2136. DOI:10.1002/rmv.2136Mitjà O., Clotet B. Use of antiviral drugs to reduce COVID-19 transmission // Lancet Glob Health. 2020. Vol. 8, N 5. P. 639−640. DOI: 10.1016/S2214-109X(20)30114-5.Mitjà O, Clotet B. Use of antiviral drugs to reduce COVID-19 transmission. Lancet Glob Health. 2020;8(5):e639–40. DOI: 10.1016/S2214-109X(20)30114-5.Wu R., Wang L., Kuo HD. et al. An Update on Current Therapeutic Drugs Treating COVID-19 // CurrPharmacol Rep. 2020. P. 1−15. DOI: 10.1007/s40495-020-00216-7.Wu R, Wang L, Kuo HD, Shannar A, Peter R, Chou PJ, Li S, Hudlikar R, Liu X, Liu Z, Poiani GJ, Amorosa L, Brunetti L, Kong AN. An Update on Current Therapeutic Drugs Treating COVID-19. Curr Pharmacol Rep. 2020; 11:1–15. DOI: 10.1007/s40495-020-00216-7.Esposito S., Noviello S., Pagliano P. Update on treatment of COVID-19: ongoing studies between promising and disappointing results // Infez Med. 2020. Vol. 28, N 2. P. 198−211.Esposito S, Noviello S, Pagliano P. Update on treatment of COVID-19: ongoing studies between promising and disappointing results. Infez Med. 2020;28(2):198–211.Bhimraj A., Morgan R. L., Shumaker A. H. et al. Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19 [published online ahead of print, 2020 Apr 27] // Clin Infect Dis. 2020. P. 478. doi: 10.1093/cid/ciaa478.Bhimraj A, Morgan RL, Shumaker AH, Lavergne V, Baden L, Cheng VC, Edwards KM, Gandhi R, Muller WJ, O’Horo JC, Shoham S, Murad MH, Mustafa RA, Sultan S, Falck-Ytter Y. Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19. Clin Infect Dis. 2020: ciaa478. DOI: 10.1093/cid/ciaa478.Kalil AC. Treating COVID-19–Off-Label Drug Use, Compassionate Use, and Randomized Clinical Trials During Pandemics // JAMA. 2020. DOI: 10.1001/jama.2020.4742.Kalil AC. Treating COVID-19-Off-Label Drug Use, Compassionate Use, and Randomized Clinical Trials During Pandemics. JAMA. 2020;323(19):1897–1898. DOI: 10.1001/jama.2020.4742.Wang Y., Zhang D., Du G. et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial // Lancet. 2020. Vol. 395, N 10236. P. 1569−1578. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31022-9.Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 2020; 395:1569-1578. DOI:10.1016/S0140-6736(20)31022-9Cao B., Wang Y., Wen D. et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19// N Engl J Med. 2020. Vol. 382, N 19. P. 1787−1799. DOI: 10.1056/NEJMoa2001282.Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020;382(19):1787–1799. DOI: 10.1056/NEJMoa200128.Zhu Z., Lu Z., Xu T. et al. Arbidolmonotherapy is superior to lopinavir/ritonavir in treating COVID-19 // J Infect. 2020. Vol. 81, N 1. P. e21−e23. DOI: 10.1016/j.jinf.2020.03.060.Zhu Z, Lu Z, Xu T, Chen C, Yang G, Zha T, Lu J, Xue Y. Arbidol monotherapy is superior to lopinavir/ritonavir in treating COVID-19. J Infect. 2020;81(1):e21–e23. DOI: 10.1016/j.jinf.2020.03.060.Hung IF., Lung KC., Tso EY. et al. Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial // Lancet. 2020. Vol. 395, N 10238. P. 1695−1704. DOI:10.1016/S0140-6736(20)31042-4.Hung IF, Lung KC, Tso EY, et al. Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2020;395(10238):1695-1704. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31042-4Zhou Q., Chen V., Shannon CP. et al. Interferon-α2b Treatment for COVID-19 // Front Immunol. 2020. Vol. 11:1061. DOI:10.3389/fimmu.2020.01061.Zhou Q, Chen V, Shannon C.P, et al. Interferon-α2b Treatment for COVID-19. Front Immunol. 2020; 11:1061. DOI:10.3389/fimmu.2020.01061Cortegiani A, Ingoglia G, Ippolito M, Giarratano A, Einav S. A systematic review on the efficacy and safety of chloroquine for the treatment of COVID-19. J Crit Care. 2020.03.005.Vol. 57. P. 279−283. DOI: 10.1016/j.jcrc.Cortegiani A, Ingoglia G, Ippolito M, Giarratano A, Einav S. A systematic review on the efficacy and safety of chloroquine for the treatment of COVID-19. J Crit Care. 2020; 57:279–283. DOI: 10.1016/j.jcrc.2020.03.005.Chen C., ZhangY., HuangJ. et al. Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial // medRxiv.2020:2020.03.17.20037432.Chen C., ZhangY., HuangJ. et al. Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial. MedRxiv. 2020:2020.03.17.20037432.Cai Q., Yang M., Liu D. et al. Experimental Treatment with Favipiravir for COVID-19: An Open-Label Control Study [published online ahead of print, 2020 Mar 18]. // Engineering (Beijing). 2020;10.1016/j.eng.2020.03.007.Cai Q., Yang M., Liu D., Chen J., Shu D., Xia J., Liao X., Gu Y., Cai Q., Yang Y., Shen C., Li X., Peng L., Huang D., Zhang J., Zhang S., Wang F., Liu J., Chen L., Chen S., Wang Z., Zhang Z., Cao R., Zhong W., Liu Y., Liu L. Experimental Treatment with Favipiravir for COVID-19: An Open-Label Control Study. Engineering (Beijing). 2020;6(10):1192-1198. DOI: 10.1016/j.eng.2020.03.007Временные методические рекомендации МЗ РФ «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции COVID-19» (версия 6 от 28.04.2020 г.). – 165 с.[Vremennye metodicheskie rekomendacii MZ RF «Profilaktika, diagnostika i lechenie novoj korona-virusnoj infekcii COVID-19»]. 2020 Apr 28;6: 165Временные методические рекомендации МЗ РФ «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции COVID-19» (версия 7 от 03.06.2020 г.). – 166 с.[Vremennye metodicheskie rekomendacii MZ RF «Profilaktika, diagnostika i lechenie novoj korona-virusnoj infekcii COVID-19»]. 2020 Oct 3; 7: 166.COVID-19 Therapeutic Trial Synopsis, Draft Feb-18.2020 [Электронный ресурс]. – https://www.who.int/blueprint/priority-diseases/key-action/COVID-19_Treatment_Trial_Design_Master_Protocol_synopsis_Final_18022020.pdfWHO R&D Blueprint – COVID-19 Therapeutic Trial Synopsis Draft, February 18, 2020. Available from: https:// www.who.int/blueprint/priority-diseases/key-action/COVID-19_Treatment_Trial_Design_Master_Protocol_synopsis_Final_18022020.pdfInui S., Fujikawa A., Jitsu M. et al. Chest CT Findings in Cases from the Cruise Ship «Diamond Princess» with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) // Radiology: Cardiothoracic Imaging. 2020. Vol. 2: P. e200110. DOI:10.1148/ryct.2020200110Inui S, Fujikawa A, Jitsu M, et al. Chest CT Findings in Cases from the Cruise Ship “Diamond Princess” with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Radiol Cardiothorac Imaging. 2020;2(2):e200110. DOI: 10.1148/ryct.2020200110Клинические рекомендации МЗ РФ «Внебольничная пневмония у взрослых», 2019. – 97 с.[Klinicheskie rekomendacii MZ RF «Vnebol’nichnaya pnevmoniya u vzroslyh»]. 2019:97.Анаев Э.Х. Лактат и легкие: от теории к практике // Пульмонология. – №6. – 2014. – С. 108–114. DOI:10.18093/0869-0189-2014-0-6-108-114.Anaev EK. Blood lactate and the lungs: from theory to practice. Pulmonologiya. 2014;(6):108–114. DOI: 10.18093/0869-0189-2014-0-6-108-114Wenzhong, liu; hualan, Li (2020): COVID-19: Attacks the 1-Beta Chain of Hemoglobin and Captures the Porphyrin to Inhibit Human Heme Metabolism. ChemRxiv. Preprint. https://doi.org/10.26434/chemrxiv.11938173.v9Wenzhong L; Hualan L. COVID-19: Attacks the 1-Beta Chain of Hemoglobin and Captures the Porphyrin to Inhibit Human Heme Metabolism. ChemRxiv. Preprint. https: // DOI.org/10.26434/chemrxiv.11938173.v7.Военнов О.В., Загреков В.И., Бояринов Г.А., Гераськин В.А., Бояринова Л.В. Механизмы развития легочного повреждения у пациентов с новой коронавирусной инфекцией // Медицинский альманах. – 2020. – № 3 (64). – С. 15–27.Voennov O.V., Zagrekov V.I., Boyarinov G.A., Geras’kin V.A., Boyarinova L.V. Mechanisms of development of pulmonary injury in patients with new coronavirus infection. Medicinskij al’manah. 2020; 3 (64); 15–27.Chugh S.S., Reinier K., Singh T., et al. Determinants of prolonged QT interval and their contribution to sudden death risk in coronary artery disease: The Oregon Sudden Unexpected Death Study. Circulation. 2009; 119: 663–670. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.797035.Chugh SS, Reinier K, Singh T, Uy-Evanado A, Socoteanu C, Peters D, Mariani R, Gunson K, Jui J. Determinants of prolonged QT interval and their contribution to sudden death risk in coronary artery disease: the Oregon Sudden Unexpected Death Study. Circulation. 2009;119(5):663–70. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.797035.Simpson T., Salazar J., Vittinghoff E., et al. Association of QT prolonging medications with risk of autopsy causes of sudden death. JAMAIntMed. 2020; 180 (5):1–9. DOI: 10.1001/jamainternmed.2020.0148.Simpson TF, Salazar JW, Vittinghoff E, Probert J, Iwahashi A, Olgin JE, Ursell P, Hart A, Moffatt E, Tseng ZH. Association of QT-Prolonging Medications with Risk of Autopsy-Defined Causes of Sudden Death. JAMA Intern Med. 2020;180(5):698–706. DOI: 10.1001/jamainternmed.2020.0148.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.