pmedpharmФармация и фармакологияPharmacy & Pharmacology2307-92662413-2241Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - branch of Volgograd State Medical Univer10.19163/2307-9266-2020-8-3-169-180pmedpharm-711Research ArticleФАРМАКОЛОГИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯPHARMACOLOGY AND CLINICAL PHARMACOLOGYАДДИТИВНОЕ НЕЙРОПРОТЕКТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ГИДРОКСИПИРИДИНА И ЭРИТРОПОЭТИНА ЧЕЛОВЕКА НА МОДЕЛИ ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА У КРЫСADDITIVE NEUROPROTECTIVE EFFECT OF 3-HYDROXYPYRIDINE DERIVATIVES AND HUMAN ERYTHROPOETIN ANALOGUE ON A HEMORRHAGIC STROKE MODEL IN RATShttps://orcid.org/0000-0002-2434-994XКолесниченкоП. Д.KolesnichenkoP. D.

Колесниченко Павел Дмитриевич – доцент кафедры фармакологии и клинической фармакологии 

308015, г. Белгород, ул. Победы, 85

Pavel D. Kolesnichenko – Candidate of Sciences (Medicine), Associate Professor of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology 

85, Pobeda St., Belgorod, 308015

farpavel@yandex.ruЩеблыкинаО. В.ScheblykinaO. V.

Щеблыкина Олеся Викторовна – аспирант кафедры фармакологии и клинической фармакологии 

308015, г. Белгород, ул. Победы, 85

Olesya V. Shcheblykina – postgraduate student of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology 

85, Pobeda St., Belgorod, 308015

sheolvi31@gmail.comНестероваН. И.NesterovaN. I.

Нестерова Наталья Игоревна – аспирант кафедры фармакологии и клинической фармакологии; врач судебно-медицинской экспертизы судебно-гистологического отделения ОГБУЗ «Белгородское бюро судебно-медицинской экспертизы». 

308015, г. Белгород, ул. Победы, 85; 308017, г. Белгород, ул. Волчанская, 159

Natalya I. Nesterova – postgraduate student of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology; legal physician of the forensic histological department of Belgorod Bureau of Forensic Medical Examination. 

85, Pobeda St., Belgorod, 308015; 159, Volchanskaya St., Belgorod, Russia, 308017

sushkovanesterova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2420-2243ЩеблыкинД. В.ScheblykinD. V.

Щеблыкин Дмитрий Валерьевич – аспирант кафедры фармакологии и клинической фармакологии 

308015, г. Белгород, ул. Победы, 85

Dmitry V. Shcheblykin – postgraduate student of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology  

85, Pobeda St., Belgorod, 308015

dmitryshch1@gmail.comНестеровА. В.NesterovA. V.

Нестеров Аркадий Витальевич – кандидат медицинских наук, доцент кафедры патологии 

308015, г. Белгород, ул. Победы, 85

Arkady V. Nesterov – Candidate of Sciences (Medicine), Associate Professor of the Department of Pathology 

85, Pobeda St., Belgorod, 308015

nesterov_a@bsu.edu.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1493-3376ПокровскийМ. В.PokrovskiyM. V.

Покровский Михаил Владимирович – доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии, руководитель НИИ Фармакологии живых систем 

308015, г. Белгород, ул. Победы, 85

Mikhail V. Pokrovsky – Doctor of Sciences (Medicine), Professor of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, the Head of Research Institute of Pharmacology of Living Systems 

85, Pobeda St., Belgorod, 308015

mpokrovsky@yandex.ruЖученкоМ. А.ZhuchenkoM. A.

Жученко Максим Андреевич – кандидат биологических наук, начальник сектора разработки и доклинических исследований ГЛФ 

117246, г. Москва, Научный проезд, д. 8, стр. 1

Maxim A. Zhuchenko – Candidate of Sciences (Biology), the head of the sector of development and preclinical research of State Pharmaceutical Foundation of officinal medicines “PHARMAPARK”

8 (Bld. 1), Nauchny proezd, Moscow, 117246

maksim.zhuchenko@pharmapark.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1537-6564ТверскойА. В.TverskoyA. V.

Тверской Алексей Владимирович – кандидат медицинских наук, заведующий кафедрой анатомии и гистологии человека 

308015, г. Белгород, ул. Победы, 85

Aleksey V. Tverskoy – Candidate of Sciences (Medicine), the head of the Department of Human Anatomy and Histology 

85, Pobeda St., Belgorod, 308015

tverskoy@bsu.edu.ruРезниковК. М.ReznikovK. M.

Резников Константин Михайлович – доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии 

394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10

Konstantin M. Reznikov – Doctor of Sciences (Medicine), Professor of the Department of Pharmacology 

10, Studencheskaya St., Voronezh, 394036

vrkmf@yandex.ruФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»РоссияBelgorod State National Research UniversityRussian FederationФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»; Областное государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Белгородское бюро судебно-медицинской экспертизы»РоссияBelgorod State National Research University; Belgorod Bureau of Forensic Medical ExaminationRussian FederationООО «ФАРМАПАРК»Россия“PHARMAPARK”Russian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Министерства здравоохранения и cоциального развития Российской ФедерацииРоссияVoronezh State Medical University named after N.N. BurdenkoRussian Federation20202112202083169180Copyright © Колесниченко П.Д., Щеблыкина О.В., Нестерова Н.И., Щеблыкин Д.В., Нестеров А.В., Покровский М.В., Жученко М.А., Тверской А.В., Резников К.М., 20202020Колесниченко П.Д., Щеблыкина О.В., Нестерова Н.И., Щеблыкин Д.В., Нестеров А.В., Покровский М.В., Жученко М.А., Тверской А.В., Резников К.М.Kolesnichenko P.D., Scheblykina O.V., Nesterova N.I., Scheblykin D.V., Nesterov A.V., Pokrovskiy M.V., Zhuchenko M.A., Tverskoy A.V., Reznikov K.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmpharm.ru/jour/article/view/711

Коррекция процессов свободно-радикального окисления является одной из наиболее перспективных стратегий нейропротекции при острых нарушениях мозгового кровообращения.

Цель исследования – экспериментальное изучение нейропротективных эффектов производных 3-гидроксипиридина и эритропоэтина, а также их комбинированного применения.

Материалы и методы

Материалы и методы. Исследование выполнено на 109 крысах-самцах линии Вистар. Нейропротективное действие субстанций изучалось на модели геморрагического инсульта. Исследуемые препараты вводились животным внутрибрюшинно. Карбамилированный дарбэпоэтин вводился предварительно трехкратно в дозе 100 мкг/кг с интервалом 3 дня, последнее введение за 1 час до операции (суммарная доза – 300 мг/кг). Этоксидол вводился однократно за 1 час до операции в дозе 50 мг/кг. Регистрировали выживаемость, особенности поведения и состояния животных на 1, 3, 7 и 14-е сутки, проводили морфологическую оценку головного мозга.

Результаты

Результаты. Исследуемые вещества благоприятно влияли как на выживаемость животных в течение первых суток, так и на 14-суточную выживаемость. Наилучшие показатели выживаемости на 14-е сутки зафиксированы в группе комбинированного применения этоксидола и карбамилированного дарбэпоэтина (75%). Так, в этой группе крыс уже с первых суток наблюдалось более быстрое восстановление неврологических нарушений. К 7-м суткам более 50% крыс, получавших комбинацию исследуемых препаратов, имели легкий неврологический дефицит (до 3 баллов по шкале MсGrow), к 14-м суткам у крыс этой группы выявлялись лишь незначительные изменения в неврологическом статусе. Выраженный нейропротекторный эффект комбинации производных 3-гидроксипиридина и эритропоэтина подтвержден гистологическим исследованием тканей головного мозга – более быстрое уменьшение перифокального отека и нарушений микроциркуляции, меньшее повреждение нейронов и глиальных элементов и более быстрые процессы резорбции и организации кровоизлияния. При макроскопическом исследовании окрашенных трифенилтетразолием хлористым срезов мозга умирающих крыс установлено, что перифокальный некроз является основной причиной высокой летальности в контрольной группе после 3 суток.

Заключение

Заключение. В результате эксперимента доказано нейропротективное действие исследуемых производных 3-гидроксипиридина и эритропоэтина. При этом комбинация данных препаратов показала большую нейропротективную активностью, чем изолированное их применение. Аддитивное действие данных препаратов обуславливается их механизмом действия в результате взаимодействия с различными структурами и компонентами клетки.

The correction of free radical oxidation processes is one of the most promising strategies of neuroprotection in acute cerebrovascular disorders.

The aim of the study is an experimental study of the neuroprotective effects of 3-hydroxypyridine and erythropoietin derivatives, as well as their combined use.

Materials and methods

Materials and methods. The study was performed on 109 male Wistar rats. The neuroprotective effect of the substances was studied on a hemorrhagic stroke model. The study drugs were administered to the animals intraperitoneally. Carbamylated darbepoetin was administered three times in advance at the dose of 100 µg/kg within intervals of 3 days, the last injection took place 1 hour before the operation (the total dose was 300 mg/kg). Etoxidol was administered once 1 hour before the surgery at the dose of 50 mg/kg. The survival rate, behavioral features and the state of the animals on the 1st, 3rd, 7th and 14th days were recorded, and the morphological assessment of the brain was carried out.

Results

Results. The investigated substances had a positive effect on both the survival rate of the animals during the first day and on the 14th day. The best survival rates on the 14th day were recorded in the group of a combined use of ethoxydol and carbamylated darbepoetin (75%). Thus, in this group of rats, a faster recovery of neurological disorders was already distinguished from the first day on. By the 7th day, more than 50% of the rats receiving the combination of the studied drugs, had had a slight neurological deficit (up to 3 points on the McGrow scale); by the 14th day there had been only minor changes in the neurological status in the rats of this group. A pronounced neuroprotective effect of the combination of 3-hydroxypyridine and erythropoietin derivatives has been confirmed by a histological examination of brain slices – a more rapid decrease in the size of perifocal edema and microcirculation disorders, less damage to neurons and glial elements, and faster processes of resorption and organization of hemorrhage. A macroscopic examination of the brain sections stained with triphenyltetrazolium chloride of the dying rats, showed that perifocal necrosis had been the main cause of high mortality in the control group after the 3rd day.

Conclusion

Conclusion. As a result of the experiment, the nephroprotective effect of the studied derivatives of 3-hydroxypyridine and erythropoietin has been proved. Moreover, the combination of these drugs has shown a greater neuroprotective activity than their isolated use. The additive effect of these drugs was due to their action mechanism resulting from the synergism of various structures and components of the cells.

геморрагический инсульт3-гидроксипиридиныкарбамилированный дарбэпоэтиннейропротекцияhemorrhagic stroke3-hydroxypyridinescarbamylated darbepoetinneuroprotectionReferencesKesarev O.G., Danilenko L.M., Pokrovskii M.V., Timokhina A.S., Khavanskii A.V. Study of dose-dependent effect of 2-ethyl-6-methyl-3 hydroxypyridine succinate on the contractile function of isolated rat heat // Research Result in Pharmacology. 2017. Vol. 3. No1. P. 3–9. DOI: 10.18413/2500-235X-2017-3-1-3-9.Kesarev OG, Danilenko LM, Pokrovskii MV, Timokhina AS, Khavanskii AV. Study of dose-dependent effect of 2-ethyl-6-methyl-3 hydroxypyridine succinate on the contractile function of isolated rat heat. Research Result in Pharmacology. 2017;3(1):3–9. DOI: 10.18413/2500-235X2017-3-1-3-9.Скворцова В.И., Чазова И.Е., Стаховская Л.В. Вторичная профилактика инсульта. – М.: ПАГРИ, –2002. 120 с.Skvorcova VI, Chazova IE, Stahovskaja LV. [Vtorichnaja profilaktika insul’ta]. M.: PAGRI. 2002: 120p. RussianKarpov S.M., Dolgova I.N., Vishlova I.A. The main issues of topical diagnosis of nervous system diseases. Stavropol. Stavropol State Medical University. 2015. P. 120.Karpov SM, Dolgova IN, Vishlova IA. The main issues of topical diagnosis of nervous system diseases. Stavropol. Stavropol State Medical University. 2015:120p.Reznikov K.M., Gorbunova N.S., Kolesnichenko P.D., Tverskoy A.V., Kostina D.A., Bashkatova D.A., Nikitina V.A. Search of new pharmaceuticals on the basis of darbepoetin in the treatment of ischemic stroke (review of literature) // Research Result: Pharmacology and Clinical Pharmacology. 2017. Vol. 3. No1. P. 125–136. DOI: 10.18413/2500-235X-2017-3-1-125-136.Reznikov KM, Gorbunova NS, Kolesnichenko PD, Tverskoy AV, Kostina DA, Bashkatova DA, Nikitina VA. Search of new pharmaceuticals on the basis of darbepoetin in the treatment of ischemic stroke (review of literature). Research Result: Pharmacology and Clinical Pharmacology. 2017;3(1):125–136. DOI: 10.18413/2500-235X-2017-3-1-125-136Zhu L., Bai X., Wang S., Hu Y, Wang T., Qian L., Jiang L. Recombinant human erythropoietin augments angiogenic responses in a neonatal rat model of cerebral unilateral hypoxia-ischemia // Neonatology. 2014. Vol. 106. No2. P. 143–148. DOI: 10.1159/000362262.Zhu L, Bai X, Wang S, Hu Y, Wang T, Qian L, Jiang L. Recombinant human erythropoietin augments angiogenic responses in a neonatal rat model of cerebral unilateral hypoxia-ischemia. Neonatology. 2014;106(2):143–148. DOI: 10.1159/000362262.Fisher J.W. Erythropoietin: physiology and pharmacology update // Experimental Biology and Medicine (Maywood). 2003. Vol. 228. No1. P. 1–14. DOI: 10.1177/153537020322800101.Fisher JW. Erythropoietin: physiology and pharmacology update. Experimental Biology and Medicine (Maywood). 2003;228(1):1–14. DOI: 10.1177/153537020322800101.Shabelnikova AS, Peresypkina AA, Pokrovskiy MV, Kashuba AS, Netrebenko AS (2014) Analysis of the protective properties of erythropoetin and nicorandil on the basis of the model of the retina ischemia/reperfusion. Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences, 5(6), 1335–1339. DOI: 10.13140/RG.2.1.4540.8880Shabelnikova AS. Correction of ischemic damage to the retina on application of pharmacological preconditioning of recombinant erythropoietin. Research Result in Pharmacology. 2016;2(2):67–90. DOI: 10.18413/2313-8971-2016-2-2-67-90.Catlin D.H., A. Breidbach, Elliott S., Glaspy J. Comparison of darbepoetin alfa, recombinant human erythropoietin, and endogenous erythropoietin from human urine // Clinical Chemistry. 2002. Vol. 48. No11. P. 2057–2059. DOI: 10.1093/clinchem/48.11.2057.Catlin DH, A. Breidbach, Elliott S, Glaspy J. Comparison of darbepoetin alfa, recombinant human erythropoietin, and endogenous erythropoietin from human urine. Clinical Chemistry. 2002;48(11):2057–2059. DOI: 10.1093/clinchem/48.11.2057.Korokin M.V., Soldatov V.O., Tietze A.A., Golubev M.V., Belykh A.E., Kubekina M.V., Puchenkova O.A., Denisyuk T.A., Gureyev V.V., Pokrovskaya T.G., Gudyrev O.S., Zhuchenko M.A., Zatolokina M.A., Pokrovskiy M.V. (2019) 11-amino acid peptide imitating the structure of erythropoietin α-helix b improves endothelial function, but stimulates thrombosis in rats. Pharmacy & Pharmacology.;7(6):312–320. DOI: 10.19163/2307-9266-2019-7-6-312-320.Alehin SA, Kolmykov DI, Pokrovskii MV. Human recombinant erythropoietin gradient dosage in-fluence on ischemic and reperfusion liver injury. Research Result in Pharmacology. 2015;1(1):9–12. DOI: 10.18413/2500-235X-2015-1-4-9-14.Makarenko A.N., Kositsin N.S., Pasikova N.V., Svinov V.V. Simulation of local cerebral hemorrhage in different brain structures of experimental animals // Journal of Higher Nervous Activity. 2002. Vol. 52. No6. P. 765–768.Makarenko AN, Kositsin NS, Pasikova NV, Svinov VV. Simulation of local cerebral hemorrhage in different brain structures of experimental animals. Journal of Higher Nervous Activity. 2002;52(6):765–768.Патент 2721289. Российская Федерация, МПК G09B 23/28. Способ моделирования геморрагического инсульта у крыс / Нестеров А.В., Колесниченко П.Д., Покровский М.В., Нестерова Н.И., Марковская В.А., Иванова М.И., Карагодина А.Ю., Сапарбоева Н.М., Мурашев Б.В., Прошин А.Ю., Патраханов Е.А., Архипов И.С., Покровский В.М.; заявитель и патентообладатель федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» (НИУ «БелГУ») – № 2019134892; заявл. 30.10.2019; опубл. 18.05.2020.[Patent 2721289. Rossijskaja Federacija, MPK G09B 23/28. Sposob modelirovanija gemorragicheskogo insul’ta u krys / Nesterov A.V., Kolesnichenko P.D., Pokrovskij M.V., Nesterova N.I., Markovskaja V.A., Ivanova M.I., Karagodina A.Ju., Saparboeva N.M., Murashev B.V., Proshin A.Ju., Patrahanov E.A., Arhipov I.S., Pokrovskij V.M.; zajavitel’ i patentoobladatel’ federal’noe gosudarstvennoe avtonomnoe obrazovatel’noe uchrezhdenie vysshego obrazovanija “Belgorodskij gosudarstvennyj nacional’nyj issledovatel’skij universitet” (NIU “BelGU”) – № 2019134892; zajavl. 30.10.2019; Published: 2020 May 18]. RussianGannushkina I.V. The pathophysiological mechanisms of disorders of cerebral circulation and the new directions in their prevention and treatment // Journal. Neuropatol. and psychiatrist. 1996. Vol. 1. P. 14–18.Gannushkina IV. The pathophysiological mechanisms of disorders of cerebral circulation and the new directions in their prevention and treatment. Journal. Neuropatol. and psychiatrist. 1996. 1:14–18.Ермохин П.Н. Гистопатология центральной нервной системы: атлас микрофотографий // П.Н. Ермохин; под ред. А. П. Авцына. – Москва: Медицина, 1969. 243 с.Ermohin PN. Gistopatologija central’noj nervnoj sistemy: atlas mikrofotografij. PN. Ermohin; pod red. A.P. Avcyna. – Moskva: Medicina, 1969:243. RussianДюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. – М.: Медицина, 1995. 65 c.Djumaev KM, Voronina TA, Smirnov LD. Antioksidanty v profilaktike i terapii patologij CNS. – M.: Medicina, 1995:65. RussianPeresypkina A, Pazhinsky A, Pokrovskii M, Beskhmelnitsyna E, Pobeda A, Korokin M. Correction of experimental retinal ischemia by l-isomer of ethylmethylhydroxypyridine malate // Antioxidants. 2019 Vol. 8. No2. P. 34. DOI: 10.3390/antiox8020034.Peresypkina A, Pazhinsky A, Pokrovskii M, Beskhmelnitsyna E, Pobeda A, Korokin M. Correction of experimental retinal ischemia by l-isomer of ethylmethylhydroxypyridine malate. Antioxidants. 2019;8(2):34. DOI: 10.3390/antiox8020034. RussianKolesnichenko P.D., Reznikov K.M., Zhhernakova N.I., Stepchenko A.A., Popova I.A. The Value Changes Redox System the Body Fluid Media for Life Processes and the Action of Drugs // Journal of International Pharmaceutical. 2018. Vol. 45. P. 440–444.Kolesnichenko PD, Reznikov KM, Zhhernakova NI, Stepchenko AA, Popova IA. The Value Changes Redox System the Body Fluid Media for Life Processes and the Action of Drugs. Journal of International Pharmaceutical. 2018; 45:440–444. RussianЛиванов Г.А., Александров М.В., Васильев С.А., Батоцыренова X.В., Батоцыренов Б.В., Лодягин А.Н., Луцык М.А., Носов А.В. Метаболическая десинхронизация при критических состояниях (экспериментальное исследование) // Общая реаниматология. 2006. Т. 2, №1. С. 42–46. DOI: 10.15360/1813-9779-2006-1-42-46.Livanov GV, Aleksandrov MV, Vasilyev SA, Batotsyrenova KV, Batotsyrenov BV, Lodyagin AN, Lutsyk MA, Nosov AV. Metabolic Desynchronization in Critical Conditions: Experimental Study. General Reanimatology. 2006;2(1):42–46. DOI: 10.15360/1813-9779-2006-1-42-46.Sanchis-Gomar F., Perez-Quilis C., Lippi G. Erythropoietin Receptor (EpoR) Agonism Is Used to Treat a Wide Range of Disease // Molecular Medicine. 2013. Vol. 19. No1. P. 62–64. DOI: 10.2119/molmed.2013.00025.Sanchis-Gomar F, Perez-Quilis C, Lippi G. Erythropoietin Receptor (EpoR) Agonism Is Used to Treat a Wide Range of Disease. Molecular Medicine. 2013;19(1):62–64. DOI: 10.2119/molmed.2013.00025.Тюренков И.Н., Куркин Д.В., Бакулин Д.А., Волотова Е.В. Изучение нейропротекторного действия нового производного глутаминовой кислоты – нейроглутама при фокальной ишемии мозга у крыс // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2014. Т. 77. №9. С. 8–12. DOI: 10.30906/0869-2092-2014-77-9-8-12.Tjurenkov IN, Kurkin DV, Bakulin DA, Volotova EV. Studying the Neuroprotective Effect of the Novel Glutamic Acid Derivative Neiroglutam on Focal Cerebral Ischemia in Rats Russian Journal of Experimental and Clinical Pharmacology. 2014;77(9):8–12. DOI: 10.30906/0869-2092-2014-77-9-8-12.Celik M., Gokmen N., Erbayraktar S., Akhisaroglu M., Konakc S., Ulukus C., Genc S., Genc K., Sagiroglu E., Cerami A., Brines M. Erythropoietin prevents motor neuron apoptosis and neurologic disability in experimental spinal cord ischemic injury // PNAS. 2002. Vol. 99. No4. P. 2258–2263. DOI: 10.1073/pnas.042693799.Celik M, Gokmen N, Erbayraktar S, Akhisaroglu M, Konakc S, Ulukus C, Genc S, Genc K, Sagiroglu E, Cerami A, Brines M. Erythropoietin prevents motor neuron apoptosis and neurologic disability in experimental spinal cord ischemic injury. PNAS. 2002;99(4):2258–2263. DOI: 10.1073/pnas.042693799.Basov A.A., Elkina A.A., Samkov A.A., Volchenko N.N., Moiseev A.V., Fedulova L.V., Baryshev M.G., Dzhimak S.S. Influence of deuterium-depleted water on the isotope D/H composition of liver tissue and morphological development of rats at different periods of ontogenesis // Iranian Biomedical Journal. 2019. Vol. 23. No2. P. 129–141. DOI: 10.29252/.23.2.129.Basov AA, Elkina AA, Samkov AA, Volchenko NN, Moiseev AV, Fedulova LV, Baryshev MG, Dzhimak SS. Influence of deuterium-depleted water on the isotope D/H composition of liver tissue and morphological development of rats at different periods of ontogenesis. Iranian Biomedical Journal. 2019;23(2):129–141. DOI: 10.29252/.23.2.129.Tverskoy A.V., Kolesnichenko P.D., Shcheblykina O.V., Gorbunova N.S., Morozov V.N., Mukhina T.S. Morphology of the rat’s brain in four vessels model of ischemic stroke after administration of carbamylated darbepoetin // Drug Invention Today. 2018. Vol. 10. No5. P. 3897–3900.Tverskoy AV, Kolesnichenko PD, Shcheblykina OV, Gorbunova NS, Morozov VN, Mukhina TS. Morphology of the rat’s brain in four vessels model of ischemic stroke after administration of carbamylated darbepoetin. Drug Invention Today. 2018;10(5):3897–3900.Middleton S.A., Barbone F.P., Johnson D.L., Thurmond R.L., You Y., McMahon F.J., Jin R., Livnah O., Tullai J., Farrell F.X., Goldsmith M.A., Wilson I.A., Jolliffe L.K. Shared and unique determinants of the erythropoietin (EPO) receptor are important for binding EPO and EPO mimetic peptide // Journal of Biological Chemistry. 1999. Vol. 274. No20. P. 14163–14169.Middleton SA, Barbone FP, Johnson DL, Thurmond RL, You Y, McMahon FJ, Jin R, Livnah O, Tullai J, Farrell FX, Goldsmith MA, Wilson IA, Jolliffe LK. Shared and unique determinants of the erythropoietin (EPO) receptor are important for binding EPO and EPO mimetic peptide. Journal of Biological Chemistry. 1999;274(20):14163–14169.Kolesnichenko P.D., Dolzhikov A.A., Zhernakova N.I., Shaposhnikov A.A., Stepchenko A.A., Batishcheva G.A., Reznikov K.M. Preclinical study of the allergenic properties of carbamylated darbepoetin // Indo American Journal of Pharmaceutical Sciences. 2017. Vol. 4. No10. P. 3798–3802.Kolesnichenko PD, Dolzhikov AA, Zhernakova NI, Shaposhnikov AA, Stepchenko AA, Batishcheva GA, Reznikov KM. Preclinical study of the allergenic properties of carbamylated darbepoetin. Indo American Journal of Pharmaceutical Sciences. 2017;4(10):3798–3802.Gaudard A., Varlet-Marie E., Bressolle F., Audran M. Drugs for Increasing Oxygen Transport and Their Potential Use in Doping // Sports Medicine. 2003. Vol. 33. No.3. P. 187–212.Gaudard A, Varlet-Marie E, Bressolle F, Audran M. Drugs for Increasing Oxygen Transport and Their Potential Use in Doping. Sports Medicine. 2003;33(3):187–212.Pozdniakova N.V., Turobov V., Garanina E.E., Ryabaya O.A. Temporal dynamics of cytokines in the blood of rats with experimentally induced autoimmune encephalomyelitis // Bulletin of RSMU. 2017. No6. P. 69–77. DOI: 10.24075/brsmu.2017-06-12.Pozdniakova NV, Turobov V, Garanina EE, Ryabaya OA. Temporal dynamics of cytokines in the blood of rats with experimentally induced autoimmune encephalomyelitis. Bulletin of RSMU. 2017; 6:69–77. DOI: 10.24075/brsmu.2017-06-12.Basov A.A., Kozin S.V., Bikov I.M., Popov K.A., Moissev A.V., Elkina A.A., Dzhimak S.S. Changes in ProoxidantAntioxidant System Indices in the Blood and Brain of Rats with Modelled Acute Hypoxia which Consumed a Deuterium-Depleted Drinking Diet // Biology Bulletin. 2019. Vol. 46. No6. P. 531–535. DOI: 10.1134/S1062359019060049.Basov AA, Kozin SV, Bikov IM, Popov KA, Moissev AV, Elkina AA, Dzhimak SS. Changes in Prooxidant-Antioxidant System Indices in the Blood and Brain of Rats with Modelled Acute Hypoxia Which Consumed a Deuterium-Depleted Drinking Diet. Biology Bulletin. 2019;46(6):531–535. DOI: 10.1134/S1062359019060049.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.