pmedpharmФармация и фармакологияPharmacy & Pharmacology2307-92662413-2241Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - branch of Volgograd State Medical Univer10.19163/2307-9266-2020-8-5-316-324pmedpharm-739Research ArticleФАРМАКОЛОГИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯPHARMACOLOGY AND CLINICAL PHARMACOLOGYСРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В ТЕРАПИИ ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ COVID-19 НА ОСНОВАНИИ МЕТОДИК АТРИБУТИВНОЙ СТАТИСТИКИ И АНАЛИЗА МЕЖЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙCOMPARATIVE ANALYSIS OF DRUG EFFICACY IN THE TREATMENT FOR COVID-19 SEVERE FORMS, BASED ON ATTRIBUTE-BASED STATISTIC METHODS AND ANALYSIS OF DRUG INTERACTIONShttps://orcid.org/0000-0002-6454-1346ЖуковаО. В.ZhukovaO. V.

Жукова Ольга Вячеславовна – кандидат фармацевтических наук, доцент, заведующий кафедрой фармацевтической химии и фармакогнозии 

603950, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1

Olga V. Zhukova – Candidate of Sciences (Pharmacy), Associate Professor, the Head of the Department of Pharmaceutical Chemistry and Pharmacognosy 

10/1, Minin and Pozharsky Sq., Nizhny Novgorod, 603950

ov-zhukova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2139-6847КаграманянИ. Н.KagramanyanI. N.

Каграманян Игорь Николаевич – доктор медицинских наук, доцент, профессор Института лидерства и управления здравоохранением

19991, г. Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4

Igor N. Kagramanyan – Doctor Sciences of (Medicine), Associate Professor, Professor of the Institute of Leadership in Healthcare 

Bld. 4, 2, Bolshaya Pirogovskaya St., Moscow, 119991

orgzdrav21@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0032-0341ХохловА. Л.KhokhlovA. L.

Хохлов Александр Леонидович – доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, заведующий кафедрой клинической фармакологии и этики применения лекарств ЮНЕСКО 

150000, Ярославская область, г. Ярославль, ул. Революционная, 5

Aleksandr L. Khokhlov – Doctor of Sciences (Medicine), Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, the Head of the Department of Clinical Pharmacology and Ethics of the Use of Medicines at UNESCO 

5, Revolyutsionnaya St., Yaroslavl, Yaroslavl region, 150000

al460935@yandex.ruФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Приволжский исследовательский медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияPrivolzhsky Research Medical UniversityRussian FederationФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет)РоссияFirst Moscow State Medical University named after I.M. SechenovRussian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияYaroslavl State Medical UniversityRussian Federation20200203202185316324Copyright © Жукова О.В., Каграманян И.Н., Хохлов А.Л., 20212021Жукова О.В., Каграманян И.Н., Хохлов А.Л.Zhukova O.V., Kagramanyan I.N., Khokhlov A.L.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmpharm.ru/jour/article/view/739

Тяжелые и критические формы COVID-19 сопровождаются развитием «цитокинового шторма», который характеризуется повышенной секрецией провоспалительных цитокинов. Поэтому одной из ведущих стратегий лечения пациентов с тяжелыми формами COVID-19 является снижение концентрации провоспалительных цитокинов и нивелирование их действия на организм пациента. Среди лекарственных препаратов, направленных на снижение концентрации провоспалительных цитокинов, нашли применение при COVID-19 ингибиторы ИЛ-6, ИЛ-1, ингибиторы JAK и системные глюкокортикостероиды. Все эти лекарственные препараты в настоящее время назначаются off-label.

Цель – сравнительный анализ по данным литературных источников, представленных в PubMed, клинической эффективности и безопасности использования ингибиторов ИЛ-6, ИЛ-1, JAK и системных глюкокортикостероидов в терапии тяжелых форм COVID-19.

Материалы и методы

Материалы и методы. Материалами для проведения сравнительного анализа послужили данные литературных источников в системе PubMed, посвященные исследованиям использования системного глюкокортикостероида дексаметазона, ингибитора ИЛ-6 тоцилизумаба, ингибитора ИЛ-1 анакинры и ингибитора JAK – руксолинитиб в терапии тяжелых форм COVID-19. Анализ проводили путем статистической оценки влияния лекарственных препаратов на показатель выживаемости в течение 28 дней среди пациентов с тяжелым течением COVID-19. В качестве статистического инструмента были использованы методики атрибутивной статистики. Оценку безопасности использования лекарственных препаратов проводили путем анализа потенциальных лекарственных взаимодействий. Информацию о потенциальных взаимодействиях лекарственных препаратов получали на специализированном сайте – Drugs.com. Knowmore. Besure (https://www.drugs.com/interaction/list/).

Результаты

Результаты. В ходе проведенного анализа установлено, что наибольшие показатели эффективности имеет тоцилизумаб, далее следует дексаметазон. Показатель атрибутивной эффективности и значения 95% доверительный интервал для обоих лекарственных препаратов оказался статистически значимым. Показатели относительной и популяционной атрибутивной эффективностей также выше для тоцилизумаба, однако, 95% доверительный интервал этих показателей попадают в область статистически незначимых значений, что требует дополнительных подтверждений их эффективности. Согласно полученным данным, эффективность использования тоцилизумаба выше эффективности других сравниваемых лекарственных препаратов. NNT (дексаметазон) – 32; NNT (тоцилизумаб) – 4, NNT (руксолитиниб) – 7; NNT (анакинра) – 35.

Заключение

Заключение. Выбор лекарственного препарата должен осуществляться исходя из состояния пациента, сопутствующих заболеваний и используемых в терапии лекарственных препаратов с целью минимизации риска нежелательных межлекарственных взаимодействий. Для ингибитора ИЛ-1 анакинры на фоне самой низкой эффективности среди сравниваемых лекарственных препаратов установлена высокая эффективность для пациентов с сопутствующими гепатобилиарными расстройствами и ДВС-синдромом, что делает ее препаратом выбора среди пациентов с данными состояниями и заболеваниями при развитии «цитокинового шторма».

Severe and critical forms of COVID-19 are beset by the development of “a cytokine storm”, which is characterized by an increased secretion of proinflammatory cytokines. Therefore, one of the leading strategies for treating patients with severe forms of COVID-19 is the reduction of concentration of proinflammatory cytokines and leveling out their effect on the patient. Among the drugs aimed at reducing the concentration of proinflammatory cytokines, IL-6 inhibitors, IL-1 inhibitors, JAK inhibitors and systemic glucocorticosteroids have been found useful in COVID-19. All of these drugs are currently prescribed off-label.

The aim of the work is a comparative analysis of the data from the literature sources in the PubMed system, devoted to the clinical efficacy and safety of IL-6, IL-1, JAK inhibitors and systemic glucocorticosteroids in the treatment for severe forms of COVID-19.

Materials and methods

Materials and methods. In the treatment for severe forms of COVID-19, materials for the comparative analysis were the data from the literature sources in the PubMed system, on the studies devoted to the use of the systemic glucocorticosteroid dexamethasone, IL-6 inhibitor tocilizumab, IL-1 inhibitor anakinra, and JAK inhibitor ruxolitinib. The analysis was performed by statistical evaluation of the drugs effect within the 28-day survival rate among the patients with severe COVID-19. Attributive statistics was used as a statistical tool. The safety of the drug use was assessed by analyzing potential drug interactions. The information about potential drug interactions, was obtained from a specialized website – Drugs.com. Knowmore. Besure (https://www.drugs.com/interaction/list/).

Results

Results. As a result of the analysis, it has been established that tocilizumab has the highest efficacy rates. In this respect, it is followed by dexamethasone. The attributive efficacy rates and 95% confidence interval values for the both drugs were statistically significant. The indices of relative and population attributive kinds of efficacy, were also higher for tocilizumab, but a 95% confidence interval of these indices, get into the range of statistically insignificant values, requiring additional evidence of their efficacy. According to the data obtained, tocilizumab efficacy is higher than that of the other drugs compared: NNT (dexamethasone) – 32; NNT (tocilizumab) – 4, NNT (ruxolitinib) – 7; NNT (anakinra) – 35.

Conclusion

Conclusion. The choice of a drug should be based on the patient’s condition, comorbidities, and medications used in therapy to minimize the risk of undesirable drug interactions. Against the background of the lowest efficacy among the compared drugs, a high efficacy for the patients with concomitant hepatobiliary disorders and DIC syndrome, has been established for the inhibitor IL-1 anakinra, which makes it the drug of choice among the patients with these diseases and under these conditions in the development of “a cytokine storm”.

тяжелые формы COVID-19системный глюкокортикостеродингибитор ИЛ-6ингибитор ИЛ-1ингибитора JAK«цитокиновый шторм»атрибутивная статистикамежлекарственные взаимодействияsevere forms of COVID-19systemic glucocorticosteroidIL-6 inhibitorIL-1 inhibitorJAK-inhibitor“cytokine storm”attributive statisticsdrug interactionsДанная работа не имела финансирования от сторонних организацийThis work did not have funding from outside organizations.ReferencesHuang X., Wei F., Hu L., Wen L., Chen K. Epidemiology and Clinical Characteristics of COVID-19 // Arch Iran Med. – 2020. – Vol. 23. – No.4. – P. 268–271. DOI: 10.34172/aim.2020.09.Huang X, Wei F, Hu L, Wen L, Chen K. Epidemiology and Clinical Characteristics of COVID-19. Arch Iran Med. 2020;23(4):268–271. DOI:10.34172/aim.2020.09Zhai P., Ding Y., Wu X., Long J., Zhong Y., Li Y. The epidemiology, diagnosis and treatment of COVID-19 // Int J Antimicrob Agents. – 2020. – Vol. 55. – No.5. – P. 105955. DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2020.1059555.Zhai P, Ding Y, Wu X, Long J, Zhong Y, Li Y. The epidemiology, diagnosis and treatment of COVID-19. Int J Antimicrob Agents. 2020;55(5):105955. DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2020.1059555Wu Z., McGoogan J.M. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72 314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention // JAMA. 2020. – Vol. 323. – No.13. – P. 1239–1242. DOI: 10.1001/jama.2020.2648.Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72 314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020;323(13)1239–1242. DOI: 10.1001/jama.2020.2648.Yang X., Yu Y., Xu J., Shu H., Xia J., Liu H., Wu Y., Zhang L., Yu Z., Fang M., Yu T., Wang Y., Pan S., Zou X., Yuan S., Shang Y. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study // Lancet Respir Med. – 2020. – Vol. 8. – No.5. – P. 475–481. DOI: 10.1016/S2213-2600(20)30079-5.Yang X, Yu Y, Xu J, Shu H, Xia J, Liu H, Wu Y, Zhang L, Yu Z, Fang M, Yu T, Wang Y, Pan S, Zou X, Yuan S, Shang Y. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med. 2020;8(5):475–481. DOI: 10.1016/S2213-2600(20)30079-5.Ye Q, Wang B., Mao J. The pathogenesis and treatment of the Cytokine Storm’ in COVID-19 // J Infect. – 2020. – Vol. 80. – No.6. – P. 607–613. DOI: 10.1016/j.jinf.2020.03.037Ye Q, Wang B, Mao J. The pathogenesis and treatment of the Cytokine Storm’ in COVID-19. J Infect. 2020;80(6):607–613. DOI:10.1016/j.jinf.2020.03.037RECOVERY Collaborative Group, Horby P., Lim W.S., Emberson J.R., Mafham M., Bell J.L., Linsell L., Staplin N., Brightling C., Ustianowski A., Elmahi E., Prudon B., Green C., Felton T., Chadwick D., Rege K., Fegan C., Chappell L.C., Faust S.N., Jaki T., Jeffery K., Montgomery A., Rowan K., Juszczak E., Baillie J.K., Haynes R., Landray M.J. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 // N Engl J Med. – 2021. – Vol. 384, No.8. – P. 693–704. DOI: 10.1056/NEJMoa2021436.RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS, Emberson JR, Mafham M, Bell JL, Linsell L, Staplin N, Brightling C, Ustianowski A, Elmahi E, Prudon B, Green C, Felton T, Chadwick D, Rege K, Fegan C, Chappell LC, Faust SN, Jaki T, Jeffery K, Montgomery A, Rowan K, Juszczak E, Baillie JK, Haynes R, Landray MJ. Dexamethasone in Hospitalized Patients with COVID-19. N Engl J Med. 2021;384(8):693–704. DOI: 10.1056/NEJMoa2021436.Somers E.C., Eschenauer G.A., Troost J.P., Golob J.L., Gandhi T.N., Wang L., Zhou N., Petty L.A., Baang J.H., Dillman N.O., Frame D., Gregg K.S., Kaul D.R., Nagel J., Patel T.S., Zhou S., Lauring A.S., Hanauer D.A., Martin E., Sharma P., Fung C.M., Pogue J.M. Tocilizumab for treatment of mechanically ventilated patients with COVID-19 // Clin Infect Dis. – 2020:ciaa954. DOI: 10.1093/cid/ciaa954.Somers EC, Eschenauer GA, Troost JP, Golob JL, Gandhi TN, Wang L, Zhou N, Petty LA, Baang JH, Dillman NO, Frame D, Gregg KS, Kaul DR, Nagel J, Patel TS, Zhou S, Lauring AS, Hanauer DA, Martin E, Sharma P, Fung CM, Pogue JM. Tocilizumab for treatment of mechanically ventilated patients with COVID-19. Clin Infect Dis. 2020 Jul 11:ciaa954. DOI: 10.1093/cid/ciaa954.Shakoory B., Carcillo J.A., Chatham W.W., Amdur R.L., Zhao H., Dinarello C.A., Cron R.Q., Opal S.M. Interleukin-1 Receptor Blockade Is Associated With Reduced Mortality in Sepsis Patients With Features of Macrophage Activation Syndrome: Reanalysis of a Prior Phase III Trial // Crit Care Med. – 2016. – Vol. 44. – No.2. – P. 275–81. DOI: 10.1097/CCM.0000000000001402.Shakoory B, Carcillo JA, Chatham WW, Amdur RL, Zhao H, Dinarello CA, Cron RQ, Opal SM. Interleukin-1 Receptor Blockade Is Associated With Reduced Mortality in Sepsis Patients With Features of Macrophage Activation Syndrome: Reanalysis of a Prior Phase III Trial. Crit Care Med. 2016;44(2):275–81. DOI: 10.1097/CCM.0000000000001402.Cao Y., Wei J., Zou L., Jiang T., Wang G., Chen L., Huang L., Meng F., Huang L., Wang N., Zhou X., Luo H., Mao Z., Chen X., Xie J., Liu J., Cheng H., Zhao J., Huang G., Wang W., Zhou J. Ruxolitinib in treatment of severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): A multicenter, single-blind, randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol. – 2020. – Vol. 146. – No.1. – P. 137–146.e3. DOI: 10.1016/j.jaci.2020.05.019.Cao Y, Wei J, Zou L, Jiang T, Wang G, Chen L, Huang L, Meng F, Huang L, Wang N, Zhou X, Luo H, Mao Z, Chen X, Xie J, Liu J, Cheng H, Zhao J, Huang G, Wang W, Zhou J. Ruxolitinib in treatment of severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): A multicenter, single-blind, randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(1):137–146. e3. DOI: 10.1016/j.jaci.2020.05.019.Annane D., Bellissant E., Bollaert P.E., Briegel J., Keh D., Kupfer Y. Corticosteroids for treating sepsis. Cochrane Database Syst Rev. – 2015. – No.12. – P. CD002243. DOI: 10.1002/14651858.CD002243.pub3Annane D, Bellissant E, Bollaert PE, Briegel J, Keh D, Kupfer Y. Corticosteroids for treating sepsis. Cochrane Database Syst Rev. 2015;2015(12):CD002243. DOI:10.1002/14651858.CD002243.pub3WHO Living Guidance: Corticosteroids for COVID-19; URL:2020https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-Corticosteroids-2020.1WHO Living Guidance: Corticosteroids for COVID-19; 2020. Available from: https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-Corticosteroids-2020.1Zhang C., Wu Z., Li J.W., Zhao H., Wang G.Q. Cytokine release syndrome in severe COVID-19: interleukin-6 receptor antagonist tocilizumab may be the key to reduce mortality // Int J Antimicrob Agents. – 2020. – Vol. 55. – No.5. – P. 105954. DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105954.Zhang C, Wu Z, Li JW, Zhao H, Wang GQ. Cytokine release syndrome in severe COVID-19: interleukin-6 receptor antagonist tocilizumab may be the key to reduce mortality. Int J Antimicrob Agents. 2020;55(5):105954. DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105954.Sarzi-Puttini P., Giorgi V., Sirotti S., Marotto D., Ardizzone S., Rizzardini G., Antinori S., Galli M. COVID-19, cytokines and immunosuppression: what can we learn from severe acute respiratory syndrome? // Clin Exp Rheumatol. – 2020. – Vol. 38. – No.2. – P. 337–342.Sarzi-Puttini P, Giorgi V, Sirotti S, Marotto D, Ardizzone S, Rizzardini G, Antinori S, Galli M. COVID-19, cytokines and immunosuppression: what can we learn from severe acute respiratory syndrome? Clin Exp Rheumatol. 2020;38(2):337–342.Mehta P., McAuley D.F., Brown M., Sanchez E., Tattersall R.S., Manson J.J.; HLH Across Speciality Collaboration, UK. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. – 2020. – Vol. 395. – No.10229. – P. 1033–1034. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0.Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ; HLH Across Speciality Collaboration, UK. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020 Mar 28;395(10229):1033–1034. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0.Jiang Y., Li J., Teng Y., Sun H., Tian G., He L., Li P., Chen Y., Guo Y., Li J., Zhao G., Zhou Y., Sun S. Complement Receptor C5aR1 Inhibition Reduces Pyroptosis in hDPP4-Transgenic Mice Infected with MERS-CoV // Viruses. – 2019. – Vol. 11. – No.1. – P. 39. DOI: 10.3390/v11010039.Jiang Y, Li J, Teng Y, Sun H, Tian G, He L, Li P, Chen Y, Guo Y, Li J, Zhao G, Zhou Y, Sun S. Complement Receptor C5aR1 Inhibition Reduces Pyroptosis in hDPP4-Transgenic Mice Infected with MERS-CoV. Viruses. 2019;11(1):39. DOI: 10.3390/v11010039.Yuan J., Zou R., Zeng L., Kou S., Lan J., Li X., Liang Y., Ding X., Tan G., Tang S., Liu L., Liu Y., Pan Y., Wang Z. The correlation between viral clearance and biochemical outcomes of 94 COVID-19 infected discharged patients // Inflamm Res. – 2020. – Vol. 69. – No.6. – P. 599–606. DOI: 10.1007/s00011-020-01342-0.Yuan J, Zou R, Zeng L, Kou S, Lan J, Li X, Liang Y, Ding X, Tan G, Tang S, Liu L, Liu Y, Pan Y, Wang Z. The correlation between viral clearance and biochemical outcomes of 94 COVID-19 infected discharged patients. Inflamm Res. 2020;69(6):599–606. DOI: 10.1007/s00011-020-01342-0.Lu C.C., Chen M.Y., Lee W.S., Chang Y.L. Potential therapeutic agents against COVID-19: What we know so far // J Chin Med Assoc. – 2020. – Vol. 83. – No.6. – P. 534–536. DOI: 10.1097/JCMA.0000000000000318Lu CC, Chen MY, Lee WS, Chang YL. Potential therapeutic agents against COVID-19: What we know so far. J Chin Med Assoc. 2020;83(6):534–536. DOI: 10.1097/JCMA.0000000000000318Cellina M., Orsi M., Bombaci F., Sala M., Marino P., Oliva G. Favorable changes of CT findings in a patient with COVID-19 pneumonia after treatment with tocilizumab // DiagnInterv Imaging. – 2020. – Vol. 101. – No.5. – P. 323–324. DOI: 10.1016/j.diii.2020.03.01Cellina M, Orsi M, Bombaci F, Sala M, Marino P, Oliva G. Favorable changes of CT findings in a patient with COVID-19 pneumonia after treatment with tocilizumab. DiagnInterv Imaging. 2020;101(5):323–324. DOI: 10.1016/j.diii.2020.03.01

The authors declare that there are no conflicts of interest present.