pmedpharmФармация и фармакологияPharmacy & Pharmacology2307-92662413-2241Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - branch of Volgograd State Medical Univer10.19163/2307-9266-2020-8-5-345-353pmedpharm-741Research ArticleФАРМАКОЛОГИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯPHARMACOLOGY AND CLINICAL PHARMACOLOGYГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 5-НТ2А-АНТАГОНИСТА ПРОИЗВОДНОГО 2-МЕТОКСИФЕНИЛ-ИМИДАЗОБЕНЗИМИДАЗОЛА СОЕДИНЕНИЯ РУ-31 И ЦИПРОГЕПТАДИНА В СРАВНЕНИИ С ПЕНТОКСИФИЛЛИНОМHEMORHEOLOGICAL PROPERTIES OF THE 5-HT2A-ANTAGONIST OF THE 2-METHOXYPHENYL-IMIDAZOBENZIMIDAZOLE DERIVATIVE OF THE RU-31 COMPOUND AND CYPROHEPTADINE, IN COMPARISON WITH PENTHOXYPHYLLINEhttps://orcid.org/0000-0001-8980-6016ЯковлевД. С.YakovlevD. S.

Яковлев Дмитрий Сергеевич – доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры фармакологии и биоинформатики, ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России. ORCID ID: 0000-0001-8980-6016. E-mail: dypharm@list.ru

400131, Россия, г. Волгоград, площадь Павших Борцов, д. 1 

Dmitry S. Yakovlev – Doctor of Sciences (Medicine). Associate Professor. Professor of the Department of Pharmacology and Bioinformatics 

1, Pavshikh Boytsov Sq., Volgograd, 400131

dypharm@list.ruНауменкоЛ. В.NaumenkoL. V.

Науменко Людмила Владимировна – доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры фармакологии и биоинформатики 

400131, Россия, г. Волгоград, площадь Павших Борцов, д. 1

Lyudmila V. Naumenko – Doctor of Sciences (Medicine). Associate Professor. Professor of the Department of Pharmacology and Bioinformatics 

1, Pavshikh Boytsov Sq., Volgograd, 400131

milanaumenko@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9846-8335СултановаК. Т.SultanovaK. T.

Султанова Кира Тимуровна – ассистент кафедры фармакологии и биоинформатики

400131, Россия, г. Волгоград, площадь Павших Борцов, д. 1

Kira T. Sultanova – Assistant of the Department of Pharmacology and Bioinformatics 

1, Pavshikh Boytsov Sq., Volgograd, 400131

sultanova.pharma@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-7185-4826СпасовА. А.SpasovA. A.

Спасов Александр Алексеевич – доктор медицинских наук, академик РАН, З.д.н. РФ, профессор, заведующий кафедрой фармакологии и биоинформатики

400131, Россия, г. Волгоград, площадь Павших Борцов, д. 1

Alexander A. Spasov – Doctor of Sciences (Medicine). Academician of the Russian Academy of Sciences. Professor. the Head of the Department of Pharmacology and Bioinformatics 

1, Pavshikh Boytsov Sq., Volgograd, 400131

aspasov@mail.ruФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Государственное бюджетное учреждение «Волгоградский медицинский научный центр»РоссияVolgograd State Medical University; Volgograd Medical Research CenterRussian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияVolgograd State Medical UniversityRussian Federation20200203202185345353Copyright © Яковлев Д.С., Науменко Л.В., Султанова К.Т., Спасов А.А., 20212021Яковлев Д.С., Науменко Л.В., Султанова К.Т., Спасов А.А.Yakovlev D.S., Naumenko L.V., Sultanova K.T., Spasov A.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmpharm.ru/jour/article/view/741

Мигрень и ее коморбидные состояния патогенетически ассоциированы со многими факторами, в том числе и с гемореологическими нарушениями. Перспективным в отношении профилактики и лечения мигренозных атак и сопутствующих патологий является класс препаратов с 5-НТ2А-антагонистическим механизмом действия.

Цель

Цель. Изучение и сравнение гемореологической активности противомигренозных средств антагонистов 5-НТ2А-рецепторов ципрогептадина и нового средства, завершившего доклинические исследования производного 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-(4-метоксифенил)-имидазо[1,2-а]бензимидазола соединения РУ-31.

Материалы и методы

Материалы и методы. Изучение гемореологической активности соединения РУ-31 и ципрогептадина проводили с использованием экспериментальной модели гипертермии крови кроликов in vitro. В качестве препарата сравнения использовался пентоксифиллин. В ходе работы регистрировались параметры вязкости крови, агрегации и деформируемости эритроцитов.

Результаты

Результаты. Установлено, что соединение РУ-31 в концентрации 1 мкМ снижает вязкость крови на 17% при высоких скоростях сдвига, что по уровню активности сопоставимо с пентоксифиллином в концентрации 100 мкМ. Ципрогептадин в концентрации 1 мкМ также вызывает общую тенденцию снижения вязкости крови при высоких скоростях сдвига, уступая по активности соединению РУ-31 и пентоксифиллину. Соединение РУ-31 в концентрации 1 мкМ оказывает выраженное действие на агрегационную способность эритроцитов в аутологичной плазме, снижая показатель агрегации на 70%, при этом, по уровню активности, не уступая препарату сравнения пентоксифиллину в концентрации 100 мкМ и превосходя препарат ципрогептадин. Для соединения РУ-31 и ципрогептадина не показано значимого влияния на деформируемость эритроцитов.

Заключение

Заключение. Выявлена способность ципрогептадина и соединения РУ-31 оказывать влияние на реологические свойства крови путём снижения вязкости крови и агрегации эритроцитов.

Migraine and its comorbid conditions are pathogenetically associated with many factors, including hemorheological disorders. A class of drugs with a 5-HT2A antagonistic mechanism of action, is promising for the prevention and treatment of migraine attacks and concomitant pathologies.

The aim of the research is to study and compare a hemorheological activity of anti-migraine drugs, antagonists of 5-HT2A receptors of cyproheptadine, and a new drug that completed preclinical studies of the 1-(2-diethylaminoethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-imidazo[1,2-a]benzimidazole derivative of the RU- 31 compound.

Materials and methods

Materials and methods. The study of the hemorheological activity of the RU-31 compound and cyproheptadine, was carried out using an experimental model of rabbit blood hyperthermia in vitro. Pentoxifylline was used as a reference drug. In the course of the work, the parameters of blood viscosity, aggregation and deformability of erythrocytes were recorded.

Results

Results. It has been established that in the concentration of 1 μM, the RU-31 compounds reduce blood viscosity by 17% at high shear rates, which is comparable with pentoxifylline in the concentration of 100 μM on the activity level. In the concentration of 1 μM, cyproheptadine also causes a general tendency to reduce blood viscosity at high shear rates, being inferior in activity to the RU-31 compound and pentoxifylline. In the concentration of 1 μM, the RU-31 compound has a pronounced effect on the aggregation ability of erythrocytes in autologous plasma, reducing the aggregation rate by 70%, while the level of activity is not inferior to the drug compared to pentoxifylline in the concentration of 100 μM, and surpasses the drug cyproheptadine. For the RU-31 compound and cyproheptadine, no significant effect on the deformability of erythrocytes has been shown.

Conclusion

Conclusion. The capacity of cyproheptadine and the RU-31 compound to influence the rheological properties of blood by reducing blood viscosity and aggregation of erythrocytes has been revealed.

мигрень5-НТ2А-антагонистыгемореологиямикроциркуляциядеформируемостьагрегацияmigraine5-HT2A-antagonistshemorheologymicrocirculationdeformabilityaggregationИсследование частично выполнено в рамках внутреннего научно-исследовательского гранта, финансируемого из средств ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России (приказ 29-КО от 06.02.2020).The study was partially carried out within the framework of an internal research grant funded from the funds of Volgograd State Medical University of the Ministry of Health of Russia (Order 29-KO dated 2 Jun 2020).ReferencesHarriott A.M., Barrett K.M. Dissecting the association between migraine and stroke // Curr Neurol Neurosci Rep. – 2015. – Vol. 15. – No.3. – P. 5. DOI: 10.1007/s11910-015-0530-8.Harriott AM. Barrett KM Dissecting the association between migraine and stroke. Current neurology and neuroscience reports. 2015;15(3):5. DOI: 10.1007/s11910-015-0530-8Гайнетдинова Д.Д., Тухфатуллина С.И. Клиническое и допплерографическое обследование женщин с цефалгией и антифосфолипидным синдромом // Журнал неврологии и психиатрии им. СС Корсакова. – 2019. – Т. 119. – №. 7. – С. 48–53.Gainetdinova DD. Tukhfatullina SI. Clinical and Doppler examination of women with cephalgia and antiphospholipid syndrome. Journal of Neurology and Psychiatry. 2019;119(7):48–53. RussianТабеева Г.Р. Мигрень и инсульт // Consilium Medicum. – 2010. – Т. 12. – №. 2. – С. 17–22.Tabeeva GR. Migraine and stroke. Consilium Medicum. 2010;12(2):17–22. RussianRaut S., Singh U., Sarmah D., Datta A., Baidya F., Shah B., Bohra M., Jagtap P., Sarkar A., Kalia K., Borah A., Dave K.R., Yavagal D.R., Bhattacharya P. Migraine and Ischemic Stroke: Deciphering the Bidirectional Pathway // ACS Chem Neurosci. – 2020. – Vol. 11. – No.11. – P. 1525–1538. DOI: 10.1021/acschemneuro.0c00137.Raut S. Singh U. Sarmah D. Datta A. Baidya F. Shah B. Bohra M. Jagtap P. Sarkar A. Kalia K. Borah A. Dave KR. Yavagal DR. Bhattacharya P. Migraine and Ischemic Stroke: Deciphering the Bidirectional Pathway. ACS Chem Neurosci. 2020;11:1525–1538. DOI: 10.1021/acschemneuro.0c00137Садоха К.А., Евстигнеев В.В., Головко А.М., Кистень О.В. Мигренозный инсульт: миф или реальность // Медицинские новости, 2019. №. 1. С. 12–18.Sadokha KA. Evstigneev VV. Golovko AM. Kisten OV. Migraine stroke: myth or reality. Medical News. 2019;1:12– 18. RussianТабеева Г.Р. Цереброваскулярные расстройства, ассоциированные с мигренью // Медицинский совет. – 2017. – №. 10. – С. 328–330. DOI: 10.21518/2079-701X2017-10-32-35.Tabeeva GR. Cerebrovascular disorders associated with migraine. Medical Council. 2017;10:328–330. DOI: 10.21518/2079-701X2017-10-32-35. RussianMawet J. [et al.] Migraine and stroke: in search of shared mechanisms // Cephalalgia. – 2015. – Vol. 35. – №. 2. – P. 165–181.Mawet J. Kurth T. Ayata C. Migraine and stroke: in search of shared mechanisms. Cephalalgia. 2015;35(2):165–81. DOI: 10.1177/0333102414550106.Lowe G.D.O. Clinical blood rheology. // Crc Press. – 2019. – Vol. 2. – 245 p.Lowe GDO. Clinical blood rheology. Crc Press. 2019;2:245.Forman S.B., Roy K. Vasoactive and antiplatelet agents // Comprehensive Dermatologic Drug Therapy E-Book. – 2019. – P. 358.Forman SB. Roy K. Vasoactive and antiplatelet agents. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy E-Book. 2019;358.Spasov A., Yakovlev D., Brigadirova A., Maltsev D., Agatsarskaya Y. Novel Approaches to the Development of Antimigraine Drugs: A Focus on 5-HT2A Receptor Antagonists. Russian Journal of Bioorganic Chemistry. – 2019. – Vol. 45. – P. 76–88. DOI: 10.1134/S1068162019020146.Spasov A. Yakovlev D. Brigadirova A. Maltsev D. Agatsarskaya Y. Novel Approaches to the Development of Antimigraine Drugs: A Focus on 5-HT2A Receptor Antagonists. Russian Journal of Bioorganic Chemistry. 2019;45:76–88. DOI: 10.1134/S1068162019020146. RussianСпасов А.А., Яковлев Д.С., Мальцев Д.В., Мирошников М.В., Султанова К.Т., Жуковская О.Н., Анисимова В.А., Нечаева К.А. Нейротоксикологический профиль 5-HT2а-антагониста производного имидазобензимидазола // Токсикологический вестник. – 2019. – Т. 154. – № 1. – С. 23–28. DOI: 10.31857/S0132342320010145.Spasov AA. Yakovlev DS. Maltsev DV. Miroshnikov MV. Sultanova KT. Zhukovskaya ON. Anisimova VA. Nechaeva KA. The neurotoxicological profile of the 5-HT2a antagonist of the imidazobenzimidazole derivative. Toxicological Bulletin. 2019;154(1):23–28. DOI: 10.36946/0869-7922-2019-1-23-28. RussianСултанова К.Т., Яковлев Д.С., Мальцев Д.В., Мирошников М.В., Морковина Я.В., Анисимова В.А., Морковник А.С. Анксиолитические свойства соединения РУ-31 // Вестник ВолгГМУ. – 2018. – Т.67. – № 3. – С. 28–32. DOI: 10.19163/1994-9480-2018-3(67)-28-32.Sultanova KT. Yakovlev DS. Maltsev DV. Miroshnikov MV. Morkovina YaV. Anisimova VA. Morkovnik AS. Anxiolytic properties of compound RU-31. Journal of VolgSMU. 2018;67(3):28–32. DOI: 10.19163/1994-9480-2018-3(67)-28-32. RussianYakovlev D.S., Spasov A.A., Mal’tsev D.V., Anisimova V.A. Effect of 5-HT(2A) receptor antagonists on blood flow in the carotid vessels upon elevation of serotonin level. Bull Exp Biol Med. – 2014. – Vol. 157. – No.3. – P. 350–2. DOI: 10.1007/s10517-014-2563-4.Yakovlev DS. Spasov AA. Mal’tsev DV. Anisimova VA. Effect of 5-HT (2A) receptor antagonists on blood flow in the carotid vessels upon elevation of serotonin level. Bull Exp Biol Med. 2014;157(3):350–2. DOI: 10.1007/s10517-014-2563-4. RussianМхитарян Э.А. Нафтидрофурил в лечении цереброваскулярных заболеваний //Неврологический журнал. – 2015. – Т. 20. – №.6. – С. 41–44.Mkhitaryan EA. Naftidrofuril in the treatment of cerebrovascular diseases. Neurological journal. 2015;20(6):41–44. RussianNoble M.I.M., Drake-Holland A.J. Preservation of haemostasis with anti‐thrombotic serotonin antagonism. J Hematol Clin Res. – 2017. – Vol. 1. – P. 019–025. DOI: 10.29328/journal.jhcr.1001004.Noble MIM. Drake-Holland AJ Preservation of haemostasis with anti-thrombotic serotonin antagonism. J Hematol Clin Res. 2017;1:019–025. DOI: 10.29328/journal.jhcr.1001004Ogawa T, Sugidachi A, Tanaka N, Fujimoto K, Asai F. Effects of R-102444, an orally active 5-HT2A receptor antagonist, in rat models of peripheral vascular disease. Vascul Pharmacol. 2004 Feb;41(1):7–13. DOI: 10.1016/j.vph.2004.03.001.Ogawa T. Sugidachi A. Tanaka N. Fujimoto K. Asai F. Effects of R-102444. an orally active 5-HT2A receptor antagonist. in rat models of peripheral vascular disease. Vascul Pharmacol. 2004;41(1):7–13. DOI: 10.1016/j.vph.2004.03.001Агацарская Я.В., Яковлев Д.С., Мальцев Д.В., Семенова Ю.В., Салихов Д.А., Султанова К.Т., Анисимова В.А. Нейрорецепторные эффекты антимигренозного агента 9-диэтиламиноэтил-2-(4-метоксифенил) имидазо [1, 2-a] бензимидазола // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. – 2019. – Т. 69. – №. 1. – С. 120–124. DOI: 10.19163/1994-9480-2019-1(69)-120-124.Agatsarskaya YV. Yakovlev DS. Maltsev DV. Semenova YuV. Salikhov DA. Sultanova KT. Anisimova VA. Neuroreceptor effects of antimigraine agent 9-diethylaminoethyl-2-(4-methoxyphenyl)imidaz[1.2-a]benzimidazole. Journal of VolgSMU. 2019;69(1):120–124. DOI: 10.19163/1994-9480-2019-1(69)-120-124. RussianСпасов А.А., Анисимова В.А., Яковлев Д.С., Петров В.И., Минкин В.И. Средства, проявляющие свойства антагонистов серотониновых 5-НТ2А-рецепторов // Патент России №. 2465901. 2012.Spasov AA. Anisimova VA. Yakovlev DS. Petrov VI. Minkin VI. Medications exhibiting properties of antagonists of serotonin 5-HT2a- receptors. Patent of Russia No.2465901. 2012. RussianSpasov A.A., Yakovlev D.S., Maltsev D.V., Zhukovskaya O.N., Anisimova V.A., Kovalev G.I., Zimin I.A., Morkovina Y.V. The derivatives of imidazo [1, 2-a] benzimidazole as 5-HT2A receptor antagonists // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. – 2016. – Vol. 42. – №. 4. – P. 397–403. DOI: 10.1134/S1068162016040178.Spasov AA. Yakovlev DS. Maltsev DV. Zhukovskaya ON. Anisimova VA. Kovalev GI. Zimin IA. Morkovina YV. The derivatives of imidazo[1.2-a] benzimidazole as 5-HT2A receptor antagonists. Russian Journal of Bioorganic Chemistry. 2016;42(4):397-403. DOI: 10.1134/S1068162016040178. RussianСпасов А.А., Науменко Л.В., Халиуллин Ф.А. Изучение механизма гемобиологического действия нового производного ксантина // Волгоградский научно-медицинский журнал. – 2006. – №4. – С. 3–5.Spasov AA. Naumenko LV. Khaliullin FA. Study of the mechanism of hemobiological action of a new xanthine derivative. Volgograd Journal of Medical Scientific Research. 2006; 4:3–5. RussianПлотников М.Б., Алиев О.И., Плотникова Т.М. Методические подходы к изучению веществ, влияющих на реологию крови // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2011. – Т. 74. – №12. – С. 36–39. 22. Муравьев А.В., Ройтман Е.В., Левин В.Н., МаймистоваPlotnikov MB. Aliev OI. Plotnikova TM. Methodological approaches to the study of substances affecting blood rheology. Experimental and Clinical Pharmacology. 2011;74(12):36–39. RussianА.А., Булаева С.В., Чучканов Ф.А., Замышляев А.В. Изменение реологических свойств крови у лиц с церебральным атеросклерозом в условиях лекарственной терапии пентоксифиллином (тренталом) // Тромбоз, гемостаз и реология. – 2010. – №2. – С. 28–33.Muravyov AV. Roitman EV. Levin VN. Maimistova AA. Bulaeva SV. Chuchkanov FA. Zamyshlyaev AV. Changes in the rheological properties of blood in persons with cerebral atherosclerosis in conditions of drug therapy with pentoxifylline (trental). Thrombosis. hemostasis and rheology. 2010;2:28–33. RussianDintenfass L. Modifications of blood rheology during aging and age-related pathological conditions // Aging (Milano). – 1989. – Vol. 1. – No.2. – P. 99–125. DOI: 10.1007/BF03323882.Dintenfass L. Modifications of blood rheology during aging and age-related pathological conditions. Aging (Milano). 1989;1(2):99–125. DOI: 10.1007/BF03323882Лопухин Ю.М., Парфенов А.С., Пешков Ф.И. Анализатор вязкости крови АКР-2. Определение реологических свойств крови // Методические рекомендации. НИИ физ.-хим. медицины. – 1996. – С. 15.Lopukhin YuM. Parfenov AS. Peshkov FI. AKR-2 blood viscosity analyzer. Determination of rheological properties of blood. Methodical recommendations. Scientific Research Institute of Phys.-Chem. medicine. 1996;15. RussianДворянский С.А., Циркин В.И. Методы изучения агрегационной способности эритроцитов // Вятский медицинский вестник. – 2008. – №3–4.Dvoryansky SA. Tsirkin VI. Methods for studying the aggregation ability of erythrocytes. Vyatka medical bulletin. 2008;3–4.Муравьев А. В. [и др.] Методы изучения деформируемости эритроцитов в эксперименте и клинике // Клиническая лабораторная диагностика, 2010. №. 1. С. 28–32.Muravyov A et al. Methods for studying the deformability of erythrocytes in experiment and clinic. Clinical laboratory diagnostics. 2010;1:28–32.Подзолков В.И., Королева Т.В., Писарев М.В., Кудрявцева М.Г., Затейщикова Д.А. Нарушения микроциркуляции и функционального состояния эритроцитов как фактор сердечно-сосудистого риска при метаболическом синдроме. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. – 2018. – Т. 14. – №4. – С. 591–597. DOI: 20996/1819-6446-2018-14-4-591-597.Podzolkov VI. Koroleva TN. Pisarev MV. Kudryavtseva MG. Zateishchikova DA. Disturbances of microcirculation and functional state of erythrocytes as a factor of cardiovascular risk in metabolic syndrome. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2018;14(4):591–597. DOI: 20996/1819-6446-2018-14-4-591-597Попельнюк Н.С. Давыдкин И.Л., Козлова О.С., Кривова С.П., Кузьмина Т.П., Наумова К.В.1 Проблема изучения процессов микроциркуляции и реологии крови в клинике внутренних болезней // Уральский медицинский журнал. – 2019. – № 8. – С. 25–29. DOI: 10.25694/URMJ.2019.08.22.Popelnyuk NS. Davydkin IL. Kozlova OS. Krivova SP. Kuzmina TP. Naumova KV. The problem of studying the processes of microcirculation and blood rheology in the clinic of internal diseases. Ural Medical Journal. 2019;8:25–29. DOI: 10.25694/URMJ.2019.08.22Муравьев А.В., Михайлов П.В., Тихомирова И.А. Микроциркуляция и гемореология: точки взаимодействия // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. – 2017. – Т. 16. – №. 2. – С. 90–100.Muravyov AV. Mikhailov PV. Tikhomirova IA. Microcirculation and hemorheology: points of interaction. Regional blood circulation and microcirculation. 2017;16(2):90–100.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.