pmedpharmФармация и фармакологияPharmacy & Pharmacology2307-92662413-2241Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - branch of Volgograd State Medical Univer10.19163/2307-9266-2020-8-6-405-415pmedpharm-769Research ArticleФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ И БИОТЕХНОЛОГИЯPHARMACEUTICAL TECHNOLOGY AND BIOTECHNOLOGYФЛЕБОПРОТЕКТОРЫ НА БАЗЕ ФЛАВОНОИДОВ: ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ, БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИPHLEBOPROTECTORS BASED ON FLAVONOIDS: DOSAGE FORMS, BIOPHARMACEUTICAL CHARACTERISTICS, TECHNOLOGICAL FEATUREShttps://orcid.org/0000-0002-4082-3330СтепановаЭ. Ф.StepanovaE. F.

доктор фармацевтических наук, профессор, профессор кафедры фармацевтической технологии с курсом медицинской биотехнологии Пятигорского медико-фармацевтического института — филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России

Doctor of Sciences (Pharmacy), Professor of the Department of pharmaceutical technology with a course in medical biotechnology of the Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute, a branch of the Volgograd State Medical University

efstepanova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3456-8553РемезоваИ. П.RemezovaI. P.

доктор фармацевтических наук, доцент, профессор кафедры токсикологической и аналитической химии Пятигорского медико-фармацевтического института — филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России

Doctor of Sciences (Pharmacy), Associate Professor of the Department of toxicological and analytical chemistry of the Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute, a branch of the Volgograd State Medical University

i.p.remezova@pmedpharm.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8373-5907ШевченкоА. М.ShevchenkoA. M.

доктор фармацевтических наук, доцент, профессор кафедры фармацевтической технологии с курсом медицинской биотехнологии Пятигорского медико-фармацевтического института — филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России

Doctor of Sciences (Pharmacy), Associate Professor, Professor of the Department of pharmaceutical technology with a course in medical biotechnology of the Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - a branch of the Volgograd State Medical University

nplfarmak-50@yandex.uahttps://orcid.org/0000-0002-8553-4073МорозовА. В,MorozovA. V.

кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры фармацевтической химии Пятигорского медико-фармацевтического института — филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России

Candidate of Sciences (Pharmacy), Associate Professor, Professor of the Department of pharmaceutical technology with a course in medical biotechnology of the Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - a branch of the Volgograd State Medical University

andrewmorozov@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5886-6219МальцеваВ. К.MaltsevaV. K.

аспирантка 4-ого года обучения кафедры фармацевтической технологии с курсом медицинской биотехнологии Пятигорского медико-фармацевтического института — филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России

postgraduate student of the 4th year of study at the Department of pharmaceutical technology with a course in medical biotechnology of the Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - a branch of the Volgograd State Medical University

maltsev.tom@mail.ruПятигорский медико-фармацевтический институт – филиал федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияPyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - a branch of the Volgograd State Medical UniversityRussian Federation20201705202186405415Copyright © Степанова Э.Ф., Ремезова И.П., Шевченко А.М., Морозов А.В., Мальцева В.К., 20212021Степанова Э.Ф., Ремезова И.П., Шевченко А.М., Морозов А.В., Мальцева В.К.Stepanova E.F., Remezova I.P., Shevchenko A.M., Morozov A.V., Maltseva V.K.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmpharm.ru/jour/article/view/769

Микронизированная очищенная флавоноидная фракция (МОФФ) – оригинальный  флеботропный препарат, и его выпускаемая на рынок форма (Детралекс®) состоит из 90% диосмина и 10% - другие флавоноиды, в пересчете на гесперидин и является наиболее широко используемым в настоящее время лекарственным препаратом. Диосмин и гесперидин, входящие в состав большинства веноактивных лекарственных средств, являются труднорастворимыми в воде соединениями, что может сказываться на их клинической эффективности. Одним из способов повышения растворимости данных соединений, который приводит к повышению биодоступности, является микронизация действующих веществ.

Цель

Цель. Сравнительное определение динамики и результативности растворения лекарственных препаратов, содержащих биофлавоноидные фракции, при проведении теста растворения, а также анализ степени микронизации и ее влияние на технологию и биофармацевтические показатели.

Материалы и методы

Материалы и методы. Биофармацевтический профиль высвобождения определяли с помощью ВЭЖХ. Распадаемость, характеристика формы и размера частиц таблеток определяли согласно методикам Государственной Фармакопеи ХIV издания.

Результаты

Результаты. Подробно рассмотрены объекты, созданные с использованием диосмина и гесперидина. Отмечена роль технологических решений в отношении соответствующих лекарственных форм. Установлена подробная биофармацевтическая характеристика с выбором методики для контроля высвобождения на основе ВЭЖХ. Все препараты данной группы обладают небольшой растворимостью в воде, что приводит к максимальной биодоступности для Детралекса®, составляющей около 1,26%; для других анализируемых моделей - не более 0,2%.

Заключение

Заключение. Среди проанализированных объектов (таблетки) по степени высвобождения доминирует Детралекс®. Что касается общих количественных показателей высвобождения, то фактические числа довольно низкие, что связано с плохой растворимостью в воде действующих веществ.

Micronized purified flavonoid fraction (MPFF) is the original phlebotropic drug. Its marketed form (Detralex®) consists of 90% diosmin and 10% of other flavonoids. Calculated as hesperidin, it is the most widely used drug today. Diosmin and hesperidin, which are parts of the majority of venoactive drugs, are sparingly water-soluble compounds, and this feature can effect on their clinical efficacy. One of the ways to increase the solubility of these compounds leading to an increase in bioavailability, is the micronization of the active ingredients.

The aim of the investigation is a comparative determination of the dynamics and dissolution efficiency of the drugs containing bioflavonoid fractions in the dissolution test, as well as the analysis of the micronization degree and its impact on technology and biopharmaceutical parameters.

Materials and methods

Materials and methods. A biopharmaceutical release profile was determined using HPLC. Disintegration, characteristics of the shape and size of the tablets’ particles were determined according to the methods of the State Pharmacopoeia of the XIV-th edition.

Results

Results. The objects created with the use of diosmin and hesperidin, have been considered in detail. The role of technological solutions in relation to the corresponding dosage forms is notified. Detailed biopharmaceutical characteristics have been established with a choice of HPLC-based release control methodology. All the drugs in this group have a low water solubility leading to the maximum bioavailability for Detralex® which is about 1.26%; and no more than 0.2% for other analyzed models.

Conclusion

Conclusion. Detralex® dominates among the analyzed objects (tablets) in terms of the release rate. With regard to the overall quantitative indicators of release, the actual numbers are quite low, which is associated with the poor water solubility of the active substances.

диосмингесперидинтаблетки Детралекс®профиль высвобожденияВЭЖХdiosminhesperidinDetralex® tabletsrelease profileHPLCДанное исследование не имело финансовой поддержки от сторонних организаций.This study did not have any financial support from outside organizationsReferencesБогачев В.Ю., Голованова О.Е., Кузнецов А.Н., Шекоян А.О. Биофлавоноиды и их значение в ангиологии. Фокус на диосмин// Ангиология и сосудистая хирургия. - 2013.- Т.19. - №1. - С. 1-9.Bogachev VYu, Golovanova OE, Kuznetsov AN, Shekoyan AO. Bioflavonoids and their importance in angiology. Focus on diosmin. Angiology and vascular surgery. 2013;19(1): 1-9. RussianСавельев В. С., Покровский А. В., Сапелкин С. В., Богачев В. Ю., Богданец Л. И., Золотухин И. А. Микронизированный диосмин (Детралекс®) при лечении трофических язв венозной этиологии - европейский опыт // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2006. - Т.12. - №3. - С. 53-60.Savelyev VS, Pokrovsky AV, Sapelkin SV, Bogachev VYu, Bogdanets LI, Zolotukhin IA. Micronized diosmin (Detralex®) in the treatment of trophic ulcers of venous etiology - European experience. Angiology and vascular surgery. 2006;12(3) 53-60. RussianЖукембаева А.М. Хроническая венозная недостаточность при варикозной болезни нижних конечностей: патогенез, лечение // Вестник Кыргызско-Российского славянского университета. - 2015. - Т.15. - № 11. - С. 61-64.Zhukembaeva AM. Chronic venous insufficiency in varicose veins of the lower extremities: pathogenesis, treatment. Bulletin of the Kyrgyz-Russian Slavic University. 2015; 15(11): 61-64. RussianШайдаков Е.В., Царев О.И., Булатов В.Л., Григорян А.Г., Росуховский Д.А. Эффективность и переносимость препаратов Диофлан и Детралекс в лечении хронических заболеваний вен: открытое, сравнительное, международное многоцентровое рандомизированное проспективное исследование // Доказательная медицина и фармакоэкономика. - 2015. - №6 (18). - С. 95-115.Shaidakov EV, Tsarev OI, Bulatov VL, Grigoryan AG, Rosukhovsky DA. Efficacy and tolerability of Dioflan and Detralex in the treatment of chronic venous diseases: an open comparative international multicenter randomized prospective study. Evidence-based medicine and pharmacoeconomics. 2015; 6 (18):95-115. RussianБогачев В. Ю., Голованова О. В., Кузнецов А. Н., Шекоян А. О. О целесообразности переоперационной флебопротекции при эндоваскулярном лечении варикозной болезни вен нижних конечностей. Первые результаты исследования Decision // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2012. - Т. 18. - № 2. - С. 90-95.Bogachev VYu, Golovanova OV, Kuznetsov AN, Shekoyan LO. and the DECISION Study GroupON. Advisability of perioperative phleboprotection in endovascular treatment of lower in varicose disease: first initial results of the decision study. Angiology and vascular surgery. 2012;18(2):90-95. RussianБогачев В. Ю., Болдин Б. В., Туркин П. Ю. Детралекс – флебосклерозирующее лечение. Результаты национальной многоцентровой наблюдательной программы Ven act prolonged – C1. // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2018. - Т. 24. - № 1. - С. 102-106.Bogachev VYu, Boldin BV, Turkin PYu. Detralex-phlebosclerosing treatment. Results of the national multicenter follow up programme vein act prolonged-c1. Angiology and vascular surgery. 2018; 24(1):102-106. RussianШнеур С. Я., Бахно Д. А., Джуманова Д. Анализ потребительских предпочтений венотонизирующих средств // Тверской медицинский журнал. - 2017. - № 2. - С. 27-28.Shneur SYa, Bahno DA, Dzhumanova D. Analiz potrebitel'skih predpochtenij venotoniziruyushchih sredstv. Tverskoj medicinskij zhurnal. 2017; 2: 27-28. RussianОнищук А. Г., Левкович А. А. Лекарственные препараты, применяемые при варикозном расширении вен // Вестник научных конференций. - 2019. - № 6-2 (46). - С. 100-101.Onishchuk AG, Levkovich AA. Lekarstvennye preparaty, primenyaemye pri varikoznom rasshirenii ven. Vestnik nauchnyh konferencij. 2019; 6-2 (46):100-101. RussianВоронков А.В., Гамзелева О.Ю. Обзор современных флеботропных препаратов на основе флавоноидов как перспективных эндотелиопротекторов при лечении хронических заболеваний вен // Стационарозамещающие технологии: Амбулаторная хирургия. - 2019. - №1-2. - С. 27-33.Voronkov AV, Gamzeleva OYu. Review of modern phlebotrophic preparations based on flavonoids as perspective endothelioprotectors in the treatment of chronic diseases of the veins. Ambulatory Surgery. 2019;(1-2):27-33. DOI: 10.21518/1995-1477-2019-1-2-27-33. RussianАхметзянов Р.В., Бредихин Р.А. Клиническая эффективность препарата детралекс в лечении пациенток с варикозной болезнью вен таза // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2018. - Т. 24 - №2. - С. 1-6.Akhmetzyanov RV, Bredikhin RA. Clinical efficacy of Detralex in the treatment of patients with varicose veins of the pelvis. Angiology and vascular surgery. 2018; 24(2): 1-6. RussianСolerig-Smith P., Lok C., Ramelet A.-A. Venous leg ulcer: a meta-analysis of adjunetive therapy with micronized purified flavonoid fraction // European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. - 2005. - Vol.30. - Р. 198-208.Coleridge-Smith P, Lok C, Ramelet AA. Venous leg ulcer: a meta-analysis of adjunctive therapy with micronized purified flavonoid fraction. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2005; 30: 198-208.Савельева М.И., Сычев Д.А. Возможности фармаокинетического моделирования венотоников на примере биофлаваноидов // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2018. - Т.24. - №4. - С.76-80.Savelyeva MI, Sychev DA. Possibilities of pharmacokinetic modeling of venotonics on the example of bioflavonoids. Angiology and vascular surgery. 2018; 24(4): 76-80. RussianCao R., Zhao Y., Zhou Z., Zhao X. Enhancement of the water solubility and antioxidant activity of hesperidin by chitooligosaccharide // J Sci Food Agric. – 2018. – Vol.98. – No.6. – P.2422-2427. DOI: 10.1002/jsfa.8734.Cao R, Zhao Y, Zhou Z, Zhao X. Enhancement of the water solubility and antioxidant activity of hesperidin by chitooligosaccharide. J Sci Food Agric. 2018;98(6):2422-2427. DOI: 10.1002/jsfa.8734.Paysant J., Sansilvestri-Morel P., Bouskela E., Verbeuren T.J. Different flavonoids present in the micronized purified flavonoid fraction (Daflon 500 mg) contribute to its anti-hyperpermeability effect in the hamster cheek pouch microcirculation // Int. Angiol. – 2008- Vol.27. – No.1. – P. 81- 85.Paysant J, Sansilvestri-Morel P, Bouskela E, Verbeuren TJ. Different flavonoids present in the micronized purified flavonoid fraction (Daflon 500 mg) contribute to its anti-hyperpermeability effect in the hamster cheek pouch microcirculation. Int. Angiol. 2008; 27(1): 81-85.Журавлева, М. В., Сереброва С. Ю., Прокофьев А. Б., Пономаренко Т. М., Демченкова Е. Ю., Городецкая Г. И. Современные венотонизирующие препараты: возможности клинической фармакологии и фармакотерапии // Лечащий врач. - 2017. - № 7. - С. 25.ZHuravleva MV, Serebrova SYu, Prokof'ev AB, Ponomarenko TM, Demchenkova EYu, Gorodeckaya GI. Modern venotonics: possibilities of clinical pharmacology and pharmacotherapy. Attending doctor. 2017; 7: 25.Zupanets, I. A., Shebeko S. K., Zimin S. M. Comparative study of the original technology of micronization of the purified flavonoid fraction of “Detralex®” and the technology of micronization of drugs D and N of the Ukrainian manufacturers // Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research. - 2018. - Vol 11. – No.10. - P. 504-508.Zupanets I, Shebeko S, Zimin S. Comparative study of the original technology of micronization of the purified flavonoid fraction "Detralex®" and the technology of micronization of drugs D and N of Ukrainian manufacturers. Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research. 2018; 11: 10-15.Королев А. В. Оценка фармацевтической эквивалентности лекарственных препаратов на этапе их регистрации // Хим.-фарм. журнал. - 2009. - Т. 43. - №3. - С. 49-52.Korolev AV. Assessment of pharmaceutical equivalence of drugs at the stage of their registration. Khim.-farm. zhurnal. 2009; 43(3): 49-52. RussianGarner R.C., Garner J.V., Gregory S., Whattam M., Calam A., Leong D. Comparison of the absorption of micronized (Daflon 500 mg) and nonmicronized 14C-diosmin tablets after oral administration to healthy volunteers by accelerator mass spectrometry and liquid scintillation counting // J Pharm Sci. – 2002. – Vol.91. – No.1. – P. 32-40. DOI: 10.1002/jps.1168.Garner RC, Garner JV, Gregory S, Whattam M, Calam A, Leong D. Comparison of the absorption of micronized (Daflon 500 mg) and nonmicronized 14C-diosmin tablets after oral administration to healthy volunteers by accelerator mass spectrometry and liquid scintillation counting. J Pharm Sci. 2002;91(1): 32-40. DOI: 10.1002/jps.1168.Арзамасцев А. П., Дорофеев В.Л. Эквивалентность воспроизведенных лекарственных средств: фармацевтические аспекты // Ведомости НЦ ЭСМП. - 2007. - №1. - С. 6-11.Arzamastsev AP, Dorofeev VL. Equivalence of generic drugs: pharmaceutical aspects. Vedomosti NTs ESMP. 2007; 1: 6-11. RussianБелоусов Ю. Б. Проблема эквивалентности оригинальных и воспроизведенных ЛС с позиций клинического фармаколога // Ведомости НЦ ЭСМП. - 2007. - №1. - С. 32-36.Belousov YuB. The issue of equivalence of original and reproduced drugs from the standpoint of a clinical pharmacologist. Vedomosti NTs ESMP. 2007; 1: 32-36. RussianБагирова В.Л., Киселева Г.С., Тенцова А.И. Методические указания по разработке теста «Растворение» на индивидуальные препараты//Фарматека. - 1997. - № 1. - С. 39-40.Bagirova VL, Kiseleva GS, Tentsova AI. Methodical guidelines for the development of the "Dissolution" test for individual drugs. Farmateka. 1997; 1: 39-40. RussianСмехова И. Е., Вайнштейн В. А., Ладутько Ю. М., Дружининская О. В., Турецкова Н. Н. Дезинтегранты и их влияние на растворение субстанций разных классов по биофармацевтической классификационной системе // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2018. - № 4. - С.62-72.Smekhova IE, Vainshtein VA, Ladutko YuM, Druzhininskaya OV, Turetskova NN. Disintegrants and their influence on the dissolution of substances of different classes according to the biopharmaceutical classification system. Development and registration medicines. 2018; 4: 62-72. RussianГосударственная фармакопея Российской Федерации / МЗ РФ. XIV изд. Т.2. Москва. - 2018. - С. 2164-2182. ОФС.1.4.1.0015.15. Растворение для твердых дозированных лекарственных форм. URL: http://femb.ru/femb/pharmacopea.php (дата обращения: 15.09.2018)The State Pharmacopoeia of the Russian Federation. Ministry of Health of the Russian Federation. XIV ed., Vol.2, Moscow, 2018. P. 2164-2182. OFS.1.4.1.0015.15. Dissolution for solid dosage forms. Available at: http://femb.ru/femb/pharmacopea.php (Last accessed: September 15, 2018). RussianТрофимов С.В., Степанова Э.Ф. Лекарственные формы глибенкламида: современные технологии для решения актуальных проблем // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2014. - №2. - С. 64-67.Trofimov SV, Stepanova EF. Glibenclamide dosage forms: modern technologies for solving urgent issues. Development and registration of drugs. 2014; 2(7): 64-67. RussianSzeleszczuk Ł., Pisklak D.M., Zielińska-Pisklak M., Wawer I. Spectroscopic and structural studies of the diosmin monohydrate and anhydrous diosmin // Int J Pharm. – 2017. Vol.30. – No.529(1-2). – P.193-199. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.06.078.Szeleszczuk Ł, Pisklak DM, Zielińska-Pisklak M, Wawer I. Spectroscopic and structural studies of the diosmin monohydrate and anhydrous diosmin. Int J Pharm. 2017;529(1-2):193-199. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.06.078.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.