pmedpharmФармация и фармакологияPharmacy & Pharmacology2307-92662413-2241Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - branch of Volgograd State Medical Univer10.19163/2307-9266-2021-9-1-54-63pmedpharm-795Research ArticleФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ И БИОТЕХНОЛОГИЯPHARMACEUTICAL TECHNOLOGY AND BIOTECHNOLOGYПОДХОДЫ К ВЫБОРУ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ ДЛЯ ГЕЛЯ СТОМАТОЛОГИЧЕСКОГО С ЦЕТИЛПИРИДИНИЯ ХЛОРИДОМAPPROACHES TO THE SELECTION OF EXCIPIENTS FOR DENTAL GEL WITH CETYLPYRIDINIUM CHLORIDEhttps://orcid.org/0000-0003-0103-3560ЗагорулькоE. Ю.ZagorulkoE. Yu.

кандидат фармацевтических наук, научный сотрудник департамента науки и подготовки научно-педагогических кадров, старший преподаватель кафедры промышленной технологии лекарственных препаратов ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Минздрава России 

Candidate of Sciences (Pharmacy), research associate at the Research Department, senior lecturer at the Department of Industrial Drug Technology, St. Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University

elena.zagorulko@pharminnotech.comКараваеваA. С.KaravaevaA. S.

студентка фармацевтического факультета ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Минздрава России

(at the moment of manuscript preparation) student of Pharmaceutical Department of St. Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University

alessandra.karavaeva.96.5@mail.ruФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации 197376, Россия Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 14, лит. АРоссияSaint Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University, Bld. A, 14, Prof. Popov Str., St. Petersburg, Russia 197376Russian Federation202123062021915463Copyright © Загорулько E.Ю., Караваева A.С., 20212021Загорулько E.Ю., Караваева A.С.Zagorulko E.Y., Karavaeva A.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmpharm.ru/jour/article/view/795Цель

Цель. Изучение влияния вспомогательных веществ на свойства гелей с цетилпиридиния хлоридом и выбор гелеобразователей, перспективных для разработки состава геля стоматологического. При этом учитывали свойства действующего вещества, особенности конкретных гелеобразователей, а также их влияние на устойчивость, биофармацевтические и потребительские свойства гелей.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследовании рассматривали полимеры с различными механизмами гелеобразования. Изучали их совместимость с цетилпиридиния хлоридом, устойчивость гелей при хранении, кинетическую устойчивость и коллоидную стабильность, pH водных извлечений, намазываемость и текстурные свойства, проникающую способность методом диффузии в агар, осмотическую активность и реологические свойства гелей. Для комплексного анализа результатов исследований гелевых композиций использовали обобщённую функцию желательности.

Результаты

Результаты. Устойчивые однородные гели стоматологические с цетилпиридиния хлоридом могут быть получены при использовании в качестве основы 25 % полоксамера 407 и 5,0 % хитозана высокомолекулярного. Введение в гели хитозана высокомолекулярного полоксамера 188 позволяет получать стабильные системы c улучшенными текстурными характеристиками, а также значительно увеличивает их осмотическую активность. Добавление агара, а также хитозана низкомолекулярного значительно уменьшает, а полоксамера 188 и полиэтиленгликолей разных молекулярных масс – увеличивает осмотическую активность гелей 25 % полоксамера 407, которые характеризуются также и высокой проникающей способностью.

Заключение

Заключение. По итогам комплексной оценки биофармацевтических, физико-химических и потребительских свойств гелей установлено, что в качестве основы для геля стоматологического с цетилпиридиния хлоридом могут быть рекомендованы комбинации полоксамера 407 с поливинилпирролидоном, агаром и хитозаном низкомолекулярным.

The aim of the study was to determine the excipients influence on the characteristics of gels with cetylpyridinium chloride and to select the dental gel formulation gelation agents promising for the development of dental gel compositions. Hereby, the properties of the active pharmaceutical ingredient, characteristics of the specific gelation agents, as well as their influence on stability, biopharmaceutical and application properties of gels, were taken into account.

Materials and methods

Materials and methods. In this study, polymers with various gelation mechanisms were considered. Their compatibility with cetylpyridinium chloride as well as storing kinetic and colloid kinds of stability, pH of aqueous solutions, spreadability and textural properties, a penetration ability by the agar diffusion method, an osmotic activity and rheological properties of the gels, were examined. For a complex evaluation of gel compositions study results, a desirability function was used.

Results

Results. Stable homogenous dental gels with cetylpyridinium chloride can be obtained by using 25% poloxamer 407 and 5.0% high molecular weight chitosan as the basis.

The addition of poloxamer 188 to high molecular weight chitosan gels can produce stable systems with improved textural characteristics as well as increase their osmotic activity. Agar and low molecular weight chitosan addition significantly decrease, whereas poloxamer188 and various molecular weight polyethyleneglycol increase the osmotic activity of 25 % poloxamer 407 gels which are also characterized by a high penetration ability.

Conclusion

Conclusion. A complex evaluation of biopharmaceutical, physicochemical and application properties of the gels made it possible to establish that combinations of poloxamer 407 with polyvinylpyrrolidone, agar, and low molecular weight chitosan, can be recommended as a base for a dental gel with cetylpyridinium chloride.

цетилпиридиния хлоридгель стоматологическийсоставвспомогательные веществабиофармацевтические свойствахитозанполоксамерфункция желательностиcetylpyridinium chloridedental gelcompositionexcipientsbiopharmaceutical propertieschitosanpoloxamerdesirability functionДанное исследование не имело финансовой поддержки от сторонних организаций.ReferencesВсемирная организация здравоохранения. Здоровье полости рта. 2018. URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/oral-health (Дата обращения 09.07.2019).Zdorov'e polosti rta. Vsemirnaja organizacija zdravoohranenija [Oral health. World Health Organization]. Published 2018. Available from: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/oral-health [cited 2019 Jul 09]. RussianPetersen P. E., Bourgeois D., Ogawa H. The global burden of oral diseases and risks to oral health // Bull World Health Organ. - 2005. - Vol. 83, No. 9. - P. 661–669. DOI: /S0042-96862005000900011.Petersen PE, Bourgeois D, Ogawa H, Estupinan-Day S, Ndiaye C. The global burden of oral diseases and risks to oral health. Bull World Health Organ. 2005 Sep;83(9):661-9. DOI: /S0042-96862005000900011.Государственный реестр лекарственных средств. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx (дата обращения – 09.07.2019).Gosudarstvennyj reestr lekarstvennyh sredstv [The state register of medicines] Available from: https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx [cited 2019 Jul 09]. RussianРязанова Т. К., Варина Н. Р., Куркин В. А., Петрухина И.К., Авдеева Е.В., Климова Л.Д., Лапина А.С. Исследование номенклатуры лекарственных средств для местного лечения инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта и горла, представленных на фармацевтическом рынке Российской Федерации. // Медицинский альманах. - 2016. – Т.5, №45. - С. 207–210.Rjazanova TK, Varina NR, Kurkin VA, Petruhina IK, Avdeeva EV, Klimova LD, Lapina AS. Issledovanie nomenklatury lekarstvennyh sredstv dlja mestnogo lechenija infekcionno-vospalitel'nyh zabolevanij polosti rta i gorla, predstavlennyh na farmacevticheskom rynke Rossijskoj Federacii [Research of the nomenclature of medicines for local treatment of infectious inflammatory diseases of the oral cavity and throat presented in the pharmaceutical market of the russian federation] // Medicinskij al'manah – Medical Almanac. 2016; 5 (45): 207–210. RussianЛебединская Е. А., Уткина Н. П., Мерзлова Н. Б. Оценка эффективности препаратов, содержащих цетилпиридиния хлорид, в местной терапии острых фарингитов, ларингитов и катаральной ангины у детей // Вопросы современной педиатрии. - 2013. – Т.12, №1. - С. 177–180. DOI: 10.15690/vsp.v12i1.577Lebedinskaja EA, Utkina NP, Merzlova NB. Ocenka jeffektivnosti preparatov, soderzhashhih cetilpiridinija hlorid, v mestnoj terapii ostryh faringitov, laringitov i kataral'noj anginy u detej [Assessment of the efficacy of cetylpyridinium chloride-containing drugs in topical treatment of acute pharyngitis, laryngitis and catarrhal tonsillitis in children] // Voprosy sovremennoi pediatrii – Current Pediatrics. 2013; 12 (1): 177–180 DOI: 10.15690/vsp.v12i1.577. RussianFDA (Food and Drug Administration). Department of Health and Human Service (US).. 21 CFR Part 356. Oral health care drug products for over-the-counter human use; anti-gingivitis/anti-plaque drug products; establishment of a monograph; proposed rules. Federal Register. 2003. URL: https://federalregister.gov/a/03-12783Department of Health and Human Service (US). Food and Drug Administration. 21 CFR Part 356. Oral health care drug products for over-the-counter human use; anti-gingivitis/anti-plaque drug products; establishment of a monograph; proposed rules. Federal Register 2003 May 29. Available from: https://federalregister.gov/a/03-12783Cetylpyridinium chloride. – URL: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/cetylpyridinium_chloride#section=Pharmacology-and-Biochemistry (Дата обращения – 09.07. 2019).Cetylpyridinium chloride. – Available from: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/cetylpyridinium_chloride#section=Pharmacology-and-Biochemistry [cited 2019 Jul 09]Караваева А. С., Загорулько Е. Ю. Лекарственные препараты с цетилпиридиния хлоридом, применяемые для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта и глотки // Сб. мат. VI Всероссийской науч.-практ. конф. с межд. уч. «Инновации в здоровье нации», Санкт-Петербург, 2018. СПб.: Изд-во СПХФУ. - С. 131–135.Karavaeva AS, Zagorulko EY. Lekarstvennye preparaty s cetilpiridinija hloridom, primenjaemye dlja lechenija infekcionno-vospalitel'nyh zabolevanij polosti rta i glotki [Pharmaceutical preparations with cetylpyridinium chloride for oral cavity infectious and inflammatory diseases treatment] // Sb. mat. VI Vserossijskoj nauch.-prakt. konf. s mezhd. uch. «Innovacii v zdorov'e nacii», Sankt-Peterburg, 2018. SPb.: Izd-vo SPHFU: 131–135. RussianRösing CK, Cavagni J, Gaio EJ, Muniz FWMG, Ranzan N, Oballe HJR, Friedrich SA, Severo RM, Stewart B, Zhang YP. Efficacy of two mouthwashes with cetylpyridinium chloride: a controlled randomized clinical trial // Braz Oral Res. – 2017. – Vol 31, No. 47. – e47. DOI 10.1590/1807-3107BOR-2017.Rösing CK, Cavagni J, Gaio EJ, Muniz FWMG, Ranzan N, Oballe HJR, Friedrich SA, Severo RM, Stewart B, Zhang YP. Efficacy of two mouthwashes with cetylpyridinium chloride: a controlled randomized clinical trial. Braz Oral Res. 2017 Jul 3;31:e47. DOI:10.1590/1807-3107BOR-2017.vol31.0047.Fini A., Bergamante V., Ceschel G. C. Mucoadhesive Gels Designed for the Controlled Release of Chlorhexidine in the Oral Cavity // Pharmaceutics. - 2011. - No. 3. - P. 665–679. DOI: 10.3390/pharmaceutics3040665.Fini A, Bergamante V, Ceschel GC. Mucoadhesive gels designed for the controlled release of chlorhexidine in the oral cavity. Pharmaceutics. 2011 Sep 27;3(4):665-79. DOI: 10.3390/pharmaceutics3040665.Elmowafy E., Cespi M., Bonacucina G., Soliman M.E. In situ composite ion-triggered gellan gum gel incorporating amino methacrylate copolymer microparticles: a therapeutic modality for buccal applicability // Pharm Dev Technol. – 2019. – Vol.24, No.10. – P.1258-1271. DOI: 10.1080/10837450.2019.1659314.Elmowafy E, Cespi M, Bonacucina G, Soliman ME. In situ composite ion-triggered gellan gum gel incorporating amino methacrylate copolymer microparticles: a therapeutic modality for buccal applicability. Pharm Dev Technol. 2019 Dec;24(10):1258-1271. DOI: 10.1080/10837450.2019.1659314.Jain H.K., Swami P.N., Gujar K.N. Formulation and evaluation of an antimicrobial mucoadhesive dental gel of Azadirachta indica and Glycyrrhiza glabra // Int J App Pharm. - 2019. – Vol.11, No.2. – P. 176-184. DOI: 10.22159/ijap.2019v11i2.29723.Jain HK, Swami PN, Gujar KN. Formulation and evaluation of an antimicrobial mucoadhesive dental gel of azadirachta indica and glycyrrhiza glabra. Int J App Pharm. 2019 Mar 7;11(2):176-84. DOI: 10.22159/ijap.2019v11i2.29723.Kassab H.J., Thomas L.M., Jabir S.A. Development and physical characterization of a periodontal bioadhesive gel of gatifloxacin // Int J App Pharm. – 2017. – Vol.9, No.3. – P.31-36. DOI: 10.22159/ijap.2017v9i3.17056.Kassab HJ, Thomas LM, Jabir SA. Development and physical characterization of a periodontal bioadhesive gel of gatifloxacin. Int J App Pharm. 2017 May 1;9(3):31-6. DOI: 10.22159/ijap.2017v9i3.17056.Raszewski Z., Nowakowska-Toporowska A., Wezgowiec J., Nowakowska D. Design and characteristics of new experimental chlorhexidine dental gels with anti-staining properties // Adv Clin Exp Med. – 2019. – Vol.28, No.7. – P. 885-890. DOI: 10.17219/acem/94152.Raszewski Z, Nowakowska-Toporowska A, Weżgowiec J, Nowakowska D. Design and characteristics of new experimental chlorhexidine dental gels with anti-staining properties. Adv Clin Exp Med. 2019 Jul;28(7):885-890. DOI: 10.17219/acem/94152.Michał T., Katarzyna S., Małgorzata P., Jakub S., Adrian W., Daniel M. G., Monika T., Katarzyna W. Hydrogel Containing an Extract of Tormentillae rhizoma for the Treatment of Bioflim-Related Oral Diseases // Nat Prod Commun. – 2017. – Vol.12. – No.3. – P.417-421. DOI: 10.1177/1934578X1701200328.Michał T, Katarzyna S, Małgorzata P, Jakub S, Adrian W, Daniel M G, Monika T, Katarzyna W. Hydrogel Containing an Extract of Tormentillae rhizoma for the Treatment of Bioflim-Related Oral Diseases. Nat Prod Commun. 2017 Mar;12(3):417-421. DOI: 10.1177/1934578X1701200328.Babickaite L., Ramanauskiene K., Grigonis A., Ivaškiene M., Daunoras G., Klimiene I., Virgailis M., Zamokas G., Inkeniene A.M., Matusevičius A.P. Determination of antimicrobial activity of chlorhexidine gel // Acta Pol Pharm. - 2016. - Vol. 73, No.6. - P. 1623–1630.Babickaite L, Ramanauskiene K, Grigonis A, Ivaskiene M, Daunoras G, Klimiene I, Virgailis M, Zamokas G, Inkeniene AM, Matusevicius AP. Determination of antimicrobial activity of chlorhexidine gel. Acta Pol Pharm. 2016 Nov;73(6):1623-1630.Ashrafi B., Rashidipour M., Marzban A., Soroush S., Azadpour M., Delfani S., Ramak P. Mentha piperita essential oils loaded in a chitosan nanogel with inhibitory effect on biofilm formation against S. mutans on the dental surface // Carbohydrate Polymers. - 2019. – No. 212. - P. 142–149. DOI: 10.1016/j.carbpol.2019.02.018.Ashrafi B, Rashidipour M, Marzban A, Soroush S, Azadpour M, Delfani S, Ramak P. Mentha piperita essential oils loaded in a chitosan nanogel with inhibitory effect on biofilm formation against S. mutans on the dental surface. Carbohydrate Polymers. 2019; 212: 142–149. DOI: 10.1016/j.carbpol.2019.02.018.Rashid M., Hossain M.F., Nounou M., Rahman M., Sarkar S., Adeyemo A., Mullins R. Compounding and Comparative Study of a Superior, Faster, and More Adaptable Lidocaine Dental Gel Formulation // Int J Pharm Compd. – 2019. – Vol.23, No.3. – P.250-257.Rashid M, Hossain MF, Nounou M, Rahman M, Sarkar S, Adeyemo A, Mullins R. Compounding and Comparative Study of a Superior, Faster, and More Adaptable Lidocaine Dental Gel Formulation. Int J Pharm Compd. 2019 May-Jun;23(3):250-257.Aslani A., Malekpour N. Design, formulation, and physicochemical evaluation of periodontal propolis mucoadhesive gel // Dental Research Journal. - 2016. - Vol. 13., No.6. - P. 484–493. DOI: 10.4103/1735-3327.197037.Aslani A, Malekpour N. Design, formulation, and physicochemical evaluation of periodontal propolis mucoadhesive gel. Dent Res J (Isfahan). 2016 Nov-Dec;13(6):484-493. doi: 10.4103/1735-3327.197037.Караваева, А. С. Выбор концентрации полоксамера как основы стоматологического геля с цетилпиридиния хлоридом // Сборник материалов IX Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация – потенциал будущего», Санкт-Петербург, 2019. СПб.: Изд-во СПХФУ. - С. 259–263.Karavaeva, A. S. Vybor koncentracii poloksamera kak osnovy stomatologicheskogo gelja s cetilpiridinija hloridom [The selection of poloxamer concentration as a base for the dental gel with cetylpyridinium chloride] // Sbornik materialov IX Vserossijskoj nauchnoj konferencii studentov i aspirantov s mezhdunarodnym uchastiem «Molodaja farmacija – potencial budushhego», Sankt-Peterburg, 2019. SPb.: Izd-vo SPHFU: 259–263. RussianMirtič J., Kogej K., Baumgartner S., Smistad G., Kristl J., Hiorth M. Development of Cetylpyridinium-Alginate Nanoparticles: A Binding and Formulation Study // International Journal of Pharmaceutics. - 2016. - Vol. 511. No. 2. - P. 774–784. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2016.07.065.Mirtič J, Kogej K, Baumgartner S, Smistad G, Kristl J, Hiorth M. Development of Cetylpyridinium-Alginate Nanoparticles: A Binding and Formulation Study. Int J Pharm. 2016 Sep 25;511(2):774-84. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2016.07.065.Matsuo K., Yoshihara K., Nagaoka N., Makita Y., Obika H., Okihara T., Matsukawa A., Yoshida Y., Van Meerbeek B. Rechargeable anti-microbial adhesive formulation containing cetylpyridinium chloride montmorillonite // Acta Biomaterialia. - 2019. - No. 100. - P. 388–397. DOI: 10.1016/j.actbio.2019.09.045.Matsuo K, Yoshihara K, Nagaoka N, Makita Y, Obika H, Okihara T, Matsukawa A, Yoshida Y, Van Meerbeek B. Rechargeable anti-microbial adhesive formulation containing cetylpyridinium chloride montmorillonite. Acta Biomaterialia. 2019; 100: 388–397. DOI: 10.1016/j.actbio.2019.09.045.Ali J., Khar R., Ahuja A. Buccoadhesive erodible disk for treatment of oro-dental infections: design and characterization // International Journal of Pharmaceutics. - 2002. – No.283. - P. 93–103. DOI: https://doi.org/10.1016/S0378-5173(02)00059-5.Ali J, Khar R, Ahuja A, Kalra R. Buccoadhesive erodible disk for treatment of oro-dental infections: design and characterisation. Int J Pharm. 2002 May 15;238(1-2):93-103. DOI: 10.1016/s0378-5173(02)00059-5.Collins A.E., Deasy P.B. Bioadhesive lozenge for the improved delivery of cetylpyridinium chloride // J. Pharm. Sci. - 1990. – No.79. - P. 116–119. DOI: 10.1002/jps.2600790208Collins AE, Deasy PB. Bioadhesive lozenge for the improved delivery of cetylpyridinium chloride. J Pharm Sci. 1990 Feb;79(2):116-9. DOI: 10.1002/jps.2600790208.Nafee N.A., Boraie N.A., Ismail F.A., Mortada L.M. Design and characterization of mucoadhesive buccal patches containing cetylpyridinium chloride // Acta Pharmaceutica. - 2003. - Vol. 53, No.3. - P. 199–212.Nafee NA, Boraie MA, Ismail FA, Mortada LM. Design and characterization of mucoadhesive buccal patches containing cetylpyridinium chloride. Acta Pharm. 2003 Sep;53(3):199-212.Mittal K.L. Progress in Adhesion and Adhesives. New Jersey: John Wiley & Sons, Inc, 2015. - 496 p. DOI: 10.1002/9781119162346Mittal K.L. Progress in Adhesion and Adhesives. New Jersey: John Wiley & Sons, Inc, 2015: 496. DOI: 10.1002/9781119162346Gad S. C. Pharmaceutical Manufacturing Handbook. Production and Processes. New Jersey: John Wiley & Sons, Inc, 2008. - 1370 p. DOI: 10.1002/9780470259818.Gad S. C. Pharmaceutical Manufacturing Handbook. Production and Processes. New Jersey: John Wiley & Sons, Inc, 2008: 1370. DOI: 10.1002/9780470259818.Russo E., Selmin F., Baldassari S. A focus on mucoadhesive polymers and their application in buccal dosage forms // Journal of Drug Delivery Science and Technology. - 2016. – No.32 - P. 113–125. DOI: 10.1016/j.jddst.2015.06.016Russo E, Selmin F, Baldassari S. A focus on mucoadhesive polymers and their application in buccal dosage forms. Journal of Drug Delivery Science and Technology. 2016; 32: 113–125. DOI: 10.1016/j.jddst.2015.06.016Chatterjee B., Amalina N., Sengupta P., Mandal U.K. Mucoadhesive Polymers and Their Mode of Action: A Recent Update. Journal of Applied Pharmaceutical Science. - 2017. - Vol. 7, No.05. - P. 195–203. DOI: 10.7324/JAPS.2017.70533.Chatterjee B, Amalina N, Sengupta P, Mandal UK. Mucoadhesive Polymers and Their Mode of Action: A Recent Update. Journal of Applied Pharmaceutical Science. 2017; 7 (05): 195–203. DOI: 10.7324/JAPS.2017.70533.Thakur V.K., Thakur M.K. Handbook of Polymers for Pharmaceutical Technologies: Structure and Chemistry; Vol. 1. New Jersey: John Wiley & Sons, Inc., 2015. - 529 p. DOI: 10.1002/9781119041375.Thakur VK, Thakur MK. Handbook of Polymers for Pharmaceutical Technologies: Structure and Chemistry, Vol. 1. New Jersey: John Wiley & Sons, Inc., 2015: 529. DOI: 10.1002/9781119041375.Тенцова А. И., Алюшин М. Т. Полимеры в фармации. М.: Медицина, 1985. – 256 с.Tencova A. I., Aljushin M. T. Polimery v farmacii [Polymers in pharmacy] M.: Medicina, 1985: 256. RussianЗагорулько Е. Ю., Теслев А. А. Выбор вспомогательных веществ и определение характеристик геля для приёма внутрь «Ралитин» // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2018. - № 3. - С. 20–28.Zagorulko EY, Teslev AA. Vybor vspomogatel'nyh veshhestv i opredelenie harakteristik gelja dlja prijoma vnutr' «Ralitin» [Excipients selection and characterization for «Ralitin» gel for oral administration]// Razrabotka i registracija lekarstvennyh sredstv – Drug development & registration. 2018; 3: 20–28. RussianТенцова А. И., Грецкий В. М. Современные аспекты исследования и производства мазей. М.: Медицина, 1980. 192 с.Tencova A. I., Greckij V. M. Sovremennye aspekty issledovanija i proizvodstva mazej. [Modern aspects of research and production of ointments.] – M.: Medicina. 1980: 192. RussianКузнецова, Л. С. Разработка состава, технологии и анализ карандашей медицинских с камфорой / Л. С. Кузнецова, Т. Т. Лихота // Фундаментальные исследования. – 2011. – №11. – С. 522–525.Kuznecova LS, Lihota TT. Razrabotka sostava, tehnologii i analiz karandashej medicinskih s kamforoj [Working out of structure, technology and the analysis of pencils medical with camphor] Fundamental'nye issledovanija – Fundamental research. 2011; 11: 522–525. RussianИлиев К. И., Бачева Н. Н., Ларионов Л. П. Биофармацевтические и фармакологические исследования мази «Лидодиклозоль» // Медицинская наука и образование Урала . - 2016. - № 2. - С. 127–131.Iliev K. I., Bacheva N. N., Larionov L. P. Biofarmacevticheskie i farmakologicheskie issledovanija mazi «Lidodiklozol'» [Biopharmaceutical and pharmacological research ointment «Lidodiklozol»] // Medicinskaja nauka i obrazovanie Urala – Medical science and education of the Urals. 2016; 2: 127–131. RussianГосударственная фармакопея Российской Федерации, XIV издание. Том 1. М., 2018. - 1814 с. URL: http://resource.rucml.ru/feml/pharmacopia/14_1/ HTML/index.html (Дата обращения 09.01.2019).State Pharmacopoeia of the Russian Federation. XIVed. Vol. 1. 2018:1814. Available from: http://resource.rucml.ru/feml/pharmacopia/14_1/ HTML/index.html [cited 2019 Jan 09]. RussianHarrington E. C. The desirability function // Industrial Quality Control. - 1965. - Vol. 21, No.10. Р. - 494–498.Harrington EC. The desirability function // Industrial Quality Control. 1965; 21 (10): 494–498.Fakhari А., Corcoran M., Schwarz A. Thermogelling properties of purified poloxamer 407 // Heliyon. - 2017. – No. 3. - e00390. DOI: 10.1016/j.heliyon.2017.e00390.Fakhari A, Corcoran M, Schwarz A. Thermogelling properties of purified poloxamer 407. Heliyon. 2017 Aug 30;3(8):e00390. DOI: 10.1016/j.heliyon.2017.e00390.Dumortier G., Grossiord J. L., Agnely F., Chaumeil J. C. A review of poloxamer 407 pharmaceutical and pharmacological characteristics. Pharm Res. – 2006. - Pharm Res. 2006 Dec;23(12):2709-28. DOI: 10.1007/s11095-006-9104-4. Vol.23, No.12. – P.2709-2728. DOI: 10.1007/s11095-006-9104-4.Dumortier G, Grossiord JL, Agnely F, Chaumeil JC. A review of poloxamer 407 pharmaceutical and pharmacological characteristics. Pharm Res. 2006 Dec;23(12):2709-28. DOI: 10.1007/s11095-006-9104-4.Akca G., Özdemir A., Öner Z.G., Şenel S. Comparison of different types and sources of chitosan for the treatment of infections in the oral cavity // Research on Chemical Intermediates. – 2018. – Vol.44, No.8. – P. 4811–4825. DOI: 10.1007/s11164-018-3338-8.Akca G, Özdemir A, Öner ZG, Şenel S. Comparison of different types and sources of chitosan for the treatment of infections in the oral cavity. Research on Chemical Intermediates. 2018; 44(8): 4811–4825. DOI: 10.1007/s11164-018-3338-8.Pella M. C. G., Lima-Tenorio M. K., Tenorio-Neto E. T., Guilherme M. R., Muniz E. C., Rubira A. F. Chitosan-based hydrogels: From preparation to biomedical applications // Carbohydrate Polymers. - 2018. - No. 196. - P. 233–245. DOI: 10.1016/j.carbpol.2018.05.033.Pellá MCG, Lima-Tenório MK, Tenório-Neto ET, Guilherme MR, Muniz EC, Rubira AF. Chitosan-based hydrogels: From preparation to biomedical applications. Carbohydr Polym. 2018 Sep 15;196:233-245. DOI: 10.1016/j.carbpol.2018.05.033.Денисов А. Б. Слюна и слюнные железы. М.: РАМН, 2009. - 472 с.Denisov A. B. Sljuna i sljunnye zhelezy [Saliva and salivary glands]. M.: RAMN, 2009: 472. Russian

The authors declare that there are no conflicts of interest present.