pmedpharmФармация и фармакологияPharmacy & Pharmacology2307-92662413-2241Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - branch of Volgograd State Medical Univer10.19163/2307-9266-2021-9-1-84-97pmedpharm-799Research ArticleИНФОРМАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ФАРМАЦИИINFORMATION TECHNOLOGIES IN PHARMACYМОЛЕКУЛЯРНОЕ КОНСТРУИРОВАНИЕ N-АЦИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 2-(2-ОКСОПИРОЛИДИН-1-ИЛ)-АЦЕТАМИДА, ОБЛАДАЮЩИХ ГАМК-ЕРГИЧЕСКОЙ И ГЛУТАМАТЕРГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЯМИMOLECULAR DESIGN OF N-ACYL DERIVATIVES OF 2-(2-OXOPYROLIDIN-1-YL)-ACETAMIDE WITH GABA-ERGIC AND GLUTAMATERGIC ACTIVITIEShttps://orcid.org/0000-0003-1333-3472КодонидиИ. П.KodonidiI. P.

доктор фармацевтических наук, профессор кафедры органической химии Пятигорского медико-фармацевтического института – филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России

Doctor of Sciences (Pharmacy), Professor of the Department of Organic Chemistry of Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute – branch of Volgograd State Medical University

kodonidiip@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8207-2953ЧиряпкинA. C.ChiriapkinA. S.

аспирант кафедры органической химии Пятигорского медико-фармацевтического института – филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России

postgraduate student of the Department of Organic Chemistry of Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute – branch of Volgograd State Medical University

alexey.chiriapkin@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9414-9951ТворовскийД. Е.TworowskiD. E.

кандидат фармацевтических наук, Научный институт имениВейцмана, Отдел структурной биологии; Университет имени Бар-Илана, Лаборатория геномики рака и биокомпьютинга сложных заболеваний медицинского факультета Азриэли

Candidate of Sciences (Pharmacy). The Weizmann Institute of Science, Department of Structural Biology; Bar-Ilan University, Cancer Genomics and BioComputing of Complex Diseases Lab AzrieliFacultyofMedicine

dmitwor@gmail.comПятигорский медико-фармацевтический институт – Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 357532, Россия, Пятигорск, пр-кт. Калинина, 11РоссияPyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - branch of Volgograd State Medical University, 11, Kalinin Ave., Pyatigorsk, Russia, 357532Russian FederationПятигорский медико-фармацевтический институт – Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 357532, Россия, Пятигорск, пр-кт. Калинина, 11РоссияPyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - Branch of Volgograd State Medical University, 11, Kalinin Ave., Pyatigorsk, Russia, 357532Russian Federation1. Научный институт имени Вейцмана, Отдел структурной биологии Израиль, 7610001, Реховот, ул. Герциля, 234 2. Университет имени Бар-Илана, Лаборатория геномики рака и биокомпьютинга сложных заболеваний медицинского факультета Азриэли Израиль, 1311502, Цфат, ул. Генриетта Шольд, 8Израиль1.The Weizmann Institute of Science, Department of Structural Biology 234 Herzl Street, Rehovot, Israel, 7610001 2.Bar-Ilan University, Cancer Genomics and BioComputing of Complex Diseases Lab Azrieli Faculty of Medicine 8 Henrietta Szold St, Safed, Israel, 1311502Israel202124062021918497Copyright © Кодониди И.П., Чиряпкин A.C., Творовский Д.Е., 20212021Кодониди И.П., Чиряпкин A.C., Творовский Д.Е.Kodonidi I.P., Chiriapkin A.S., Tworowski D.E.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmpharm.ru/jour/article/view/799

Первым из наиболее успешно внедренных в медицинскую практику ноотропных лекарственных средств является пирацетам, который следует отнести к циклическим производным γ-аминомасляной кислоты. Получение новых производных пирацетама обладающих высокой ноотропной активностью, представляет собой перспективное направление при создании новых нейропротекторных препаратов.

Цель

Цель. Прогноз ГАМК-ергической и глутаматергической активности N-ацилпроизводных 2-(2-оксопиролидин-1-ил)-ацетамида методом молекулярного докинга посредством анализа энергии взаимодействия моделируемых структур с ГАМКА- и AMPA-рецепторами с последующим их целенаправленным синтезом.

Материалы и методы

Материалы и методы. Объектами исследования являются новые N-ацильные производные 2-оксо-1-пирролидинацетамида и виртуальная модель ГАМКА-рецептора организма Homo sapiens с идентификационным кодом 6D6U и трехмерная модель AMPA-рецептора организма Rattus norvegicus с идентификационным кодом 3LSF из базы данных RCSB PDB. Моделируемые соединения построены в программе HyperChem 8.0.8. С помощью этой программы также была проведена оптимизация геометрии с использованием силового поля молекулярной механики ММ+. Молекулярный докинг осуществлялся посредством программы Molegro Virtual Docker 6.0.1. Получение N-ацильных производных 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-ацетамида осуществлялось взаимодействием 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-ацетамида с избытком соответствующего ангидрида в условиях кислотного катализа.

Результаты

Результаты. По результатам молекулярного докинга можно судить о высоком сродстве всех моделируемых соединений к сайту связывания ГАМКА- и AMPA-рецепторов. Согласно прогнозу максимальную ГАМК-ергическую активность следует ожидать у (N-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)-ацетил]-бутирамида. N-ацильные производные 2-оксо-1-пирролидинацетамида образуют более устойчивый комплекс с аминокислотными остатками Arg207, Phe200, Thr202, Tyr97, Tyr157, Tyr205 и Phe65 сайта связывания ГАМК ГАМКА-рецептора, чем молекула ГАМК. По величине минимальной энергии взаимодействия N-ацильные производные 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-ацетамида превосходят целый ряд известных лигандов, таких, как ГАМК, пирацетам, анипирацетам, пикамилон и прамирацетам. Также исследуемые соединения показали высокое сродство к сайту связывания AMPA-рецептора. Соединением-лидером также является соединение PirBut, как и в случае с ГАМКА-рецептором.

Заключение

Заключение. Молекулярное моделирование взаимодействия лигандов с активным сайтом связывания гамма-аминомасляной кислоты ГАМКА-рецептора методом молекулярного докинга показало, что все виртуальные N-ацильные производные 2-оксо-1-пирролидинацетамида по активности могут превышать целый ряд ноотропных лекарственных препаратов. В ходе молекулярного конструирования разработана методика прогнозирования глутаматергической активности для производных 2-пирролидона. Она позволяет предположить значительную ноотропную активность для амидов N-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)-ацетамида.

The first of the most successfully implemented nootropic drugs in medical practice is piracetam, which should be attributed to cyclic derivatives of gamma-aminobutyric acid. The production of new piracetam derivatives with high nootropic activity is a promising direction in the development of new neuroprotective drugs.

The aim of the study is to predict GABA-ergic and glutamatergic activities of N-acyl derivatives of 2-(2-oxopyrolidin-1-yl)- acetamide by a molecular docking method through the energy analysis of interaction of modeled structures with GABAA and AMPA receptors with their subsequent targeted synthesis.

Materials and methods

Materials and methods. The objects of the research are new N-acyl derivatives of 2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and a virtual model of the GABAA receptor of the Homo sapiens organism with the identification code 6D6U and a three-dimensional model of the AMPA-receptor of the Rattus norvegicus organism with the identification code 3LSF from the RCSB PDB database. The simulated compounds were designed in the HyperChem 8.0.8 program. This program was also used to optimize geometry using the force field of molecular mechanics MM+. Molecular docking was carried out using the Molegro Virtual Docker 6.0.1 program. The preparation of N-acyl derivatives of 2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-acetamide was carried out by the interaction of 2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-acetamide with an excess of the corresponding anhydride under conditions of acid catalysis.

Results

Results. Based on the results of molecular docking, a high affinity of all simulated compounds for the binding site of GABAA and AMPA receptors can be estimated. According to the predict, the maximum GABA-ergic activity should be expected for (N-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-acetyl]-butyramide. N-acyl derivatives of 2-oxo-1-pyrrolidineacetamide form a more stable complex with amino acid residues Arg207, Phe200, Thr202, Tyr97, Tyr157, Tyr205 and Phe65 of the GABAA receptor binding site than the GABA molecule. In terms of the minimum interaction energy, the N-acyl derivatives of 2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)- acetamide are superior to a number of known ligands such as GABA, piracetam, anipiracetam, picamilon and pramiracetam. The tested compounds have also shown a high affinity for the binding site of the AMPA receptor. The leader compound is also the compound PirBut, as in the case of the GABAА receptor.

Conclusion

Conclusion. Molecular modeling of the ligands interaction with the active binding site of gamma-aminobutyric acid of the GABAA receptor by molecular docking showed that all virtual N-acyl derivatives of 2-oxo-1-pyrrolidineacetamide can exceed a number of nootropic drugs by activity. In the course of molecular design, a method for predicting a glutamatergic activity for 2-pyrrolidone derivatives has been developed. It suggests a significant nootropic activity for N-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)- acetamide amides.

2-(2-оксопиролидин-1-ил)-ацетамидN-ацильные производныеГАМКА-рецепторAMPA-рецепторноотропымолекулярное конструированиемолекулярный докингструктурная фармакологияQSAR2-(2-oxopyrolidin-1-yl)-acetamideN-acyl derivativesGABAA receptorAMPA receptornootropicsMolecular designmolecular dockingstructural pharmacologyQSARИсследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 20-315-90060.The reported study was funded by RFBR, project number 20-315-90060ReferencesSahjesh S., Rashmi S., Ayush B. Smart Drugs: A Review // International Journal for Innovation Education and Research. – 2020. – Vol. 8, No 11. – P. 1–13. DOI:10.31686/ijier.vol8.iss11.2386.Sahjesh S, Rashmi S, Ayush B. Smart Drugs: A Review. International Journal for Innovation Education and Research. 2020 Nov;8(11):1–13.Malykh A.G., Sadaie M.R. Piracetam and piracetam-like drugs: from basic science to novel clinical applications to CNS disorders // Drugs. – 2012. – Vol. 70, No 3. – P. 287–312. DOI: 10.2165/11319230-000000000-00000.Malykh AG., Sadaie MR. Piracetam and piracetam-like drugs: from basic science to novel clinical applications to CNS disorders. Drugs. 2012 Sep 17;70(3):287–312. DOI: 10.2165/11319230-000000000-00000.Перфилова В.Я., Садикова Н.В., Прокофьев И.И., Иноземцев О.В., Тюренков И.Н. Сравнительная оценка функциональных резервов сердца стрессированных животных в условиях блокады NO-ергической системы и гамка-рецепторов // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2016. – Т. 79, № 5. – С. 10-14. DOI: 10.30906/0869-2092-2016-79-5-10-14.Perfilova VN, Sadikova NV., Prokof'ev II, Inozemtsev OV, Tyurenkov IN. Comparative study of the heart functional reserve under stress-induced blockade of no-ergic system and GABAA receptors in rats. Eksp Klin Farmakol. 2016 Aug;79(5):10-14. DOI: 10.30906/0869-2092-2016-79-5-10-14. RussianTeppen B.J. HyperChem, release 2: molecular modeling for the personal computer // J. Chem. Inf. Comput. Sci.- 1992. – Vol. 32. – P. 757 – 759.Teppen B.J. HyperChem, release 2: molecular modeling for the personal computer. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1992; 32:757 – 759.Thomsen R., Christensen M.H. MolDock: A new technique for high-accuracy molecular docking // Journal of Medicinal Chemistry. – 2006. – Vol. 49. – P. 3315-3321. DOI: 10.1021/jm051197e.Thomsen R, Christensen MH. MolDock: A new technique for high-accuracy molecular docking. J Med Chem. 2006 Jun 1;49(11):3315-21. DOI: 10.1021/jm051197e.Zhu S., Noviello C.M., Teng J., Walsh R.M., Kim J.J., Hibbs R.E. Structure of a human synaptic GABAA receptor // Nature. – 2018. – Vol. 559. – P. 67-72. DOI: 10.1038/s41586-018-0255-3.Zhu S, Noviello CM, Teng J, Walsh RM, Kim JJ, Hibbs RE. Structure of a human synaptic GABAA receptor. Nature. 2018 Jul;559(7712):67-72. DOI: 10.1038/s41586-018-0255-3.Ahmed A., Oswald R. Piracetam Defines a New Binding Site for Allosteric Modulators of α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic Acid (AMPA) Receptors // Journal of Medicinal Chemistry. –2010. –Vol. 53, No. 5. – P. 2197-2203. DOI: 10.1021/jm901905j.Ahmed A, Oswald R. Piracetam defines a new binding Site for allosteric modulators of α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid (AMPA) receptors. J Med Chem. 2010 Mar 11;53(5):2197-203. DOI: 10.1021/jm901905j.Семьянов A.B. ГАМК-ергическое торможение в ЦНС:; типы ГАМК-рецепторов и механизмы тонического ГАМК-опосредованного тормозного действия // Нейрофизиология. - 2002. - Т.34, №1. - С.82-92.Semyanov AV. GABA-ergic inhibition in the CNS: types of GABA receptors and mechanisms of tonic GABA-mediated inhibitory action. Neurophysiology. 2002 Jun;34(1):71-80. DOI: 10.1023/A:1020274226515. RussianSieghart W., Sperk G. Subunit composition, distribution, and function of GABA(A) receptor subtypes // Curr Top Med Chem.- 2002. – Vol. 2, No 8. - P. 795–816. DOI: 10.2174/1568026023393507.Sieghart W, Sperk G. Subunit composition, distribution, and function of GABA(A) receptor subtypes. Curr Top Med Chem. 2002 Aug;2(8):795-816. DOI: 10.2174/1568026023393507.Sigel E., Luscher B.P. A closer look at the high affinity benzodiazepine binding site on GABAA receptors // Curr Top Med Chem. – 2011. – Vol. 11, No 2. – P. 241–246. DOI: 10.2174/156802611794863562.Sigel E, Luscher BP. A closer look at the high affinity benzodiazepine binding site on GABAA receptors. Curr Top Med Chem. 2011;11(2):241-6. DOI: 10.2174/156802611794863562.Masiulis S, Desai, Uchanski T, Martin IS, Laverty D, Karia D, Malinauskas T, Zivanov J, Pardon E, Kotecha A, Steyaert J, Miller KW, Aricescu AR. GABA A receptor signalling mechanisms revealed by structural pharmacology // Nature. – 2019. – V.565, No 7740. – P. 454-459. DOI: 10.1038/s41586-018-0832-5.Masiulis S, Desai, Uchanski T, Martin IS, Laverty D, Karia D, Malinauskas T., Zivanov J., Pardon E., Kotecha A., Steyaert J., Miller K.W., Aricescu A.R. GABA A receptor signalling mechanisms revealed by structural pharmacology. Nature. 2019 Jan;565(7740):454-459. DOI: 10.1038/s41586-018-0832-5.Кодониди И.П., Чиряпкин А.С., Морозов А.В., Смирнова Л.П., Ивченко А.В., Жилина О.М. Синтез и термохимическое моделирование механизма реакции получения N-ацильных производных 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-ацетамида // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2020. - Т. 63, №. 2.- С. 38-44. DOI: 10.6060/ivkkt.20206302.6080.Kodonidi IP, Chiriapkin AS, Morozov AV, Smirnova LP, Ivchenko AV, Zhilina OM. Synthesis and thermochemical modeling of reaction mechanism for producing N-acyl derivatives of 2-(2-oxo-1-pyrrolidine-1-yl)–acetamide. J. Chem. & Chem. Tech. 2020;63(2):38-44. DOI: 10.6060/ivkkt.20206302.6080. RussianSuliman N.A., Mat Taib C.N., Mohd Moklas M.A., Adenan M.I., Hidayat Baharuldin M.T., Basir R. Establishing Natural Nootropics: Recent Molecular Enhancement Influenced by Natural Nootropic // Evid Based Complement Alternat Med. – 2016. – Vol.2016. – P.4391375. DOI: 10.1155/2016/4391375.Suliman NA, Mat Taib CN, Mohd Moklas MA, Hidayat Baharuldin MT, Basir R, Adenan MI. Establishing Natural Nootropics: Recent Molecular Enhancement Influenced by Natural Nootropic. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. 2016;2016(4391375). DOI:10.1155/2016/4391375.Terunuma M. Diversity of structure and function of GABAB receptors: a complexity of GABAB-mediated signaling // Proc. Jpn. Acad., Ser. B. – 2018. – Vol. 94, No 10. – P. 390–411. DOI: 10.2183/pjab.94.026.Terunuma M. Diversity of structure and function of GABAB receptors: a complexity of GABAB-mediated signaling. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci . 2018;94(10):39. DOI: 10.2183/pjab.94.026Newman-Tancredi A., Heusler P., Martel J.C., Ormière A.M., Leduc N., Cussac D. Agonist and antagonist properties of antipsychotics at human dopamine D4.4 receptors: G-protein activation and K+ channel modulation in transfected cells // The International Journal of Neuropsychopharmacology. – 2008. – Vol. 11, No 3. - P. 293–307. DOI: 10.1017/S1461145707008061.Newman-Tancredi A, Heusler P, Martel J.C, Ormière A.M, Leduc N, Cussac D. Agonist and antagonist properties of antipsychotics at human dopamine D4.4 receptors: G-protein activation and K+ channel modulation in transfected cells. The International Journal of Neuropsychopharmacology. 2008 May;11(3):293–307. DOI: 10.1017/S1461145707008061.Волковой В.А., Севрюков О.В., Колісник С.В., Деркач Н.В., Крижна С.І., Остапець М.О. Экспериментальное изучение антигипоксической и антиоксидантной активности производных 5,7-дигидро-1H-пирроло-[2,3-d] пиримидина // Вісник фармації. – 2017. – Т. 3, № 91. – С. 61-65. DOI: 10.24959/nphj.17.2173.Volkovoy VA, Sevrukov OV, Kolisnyk SV, Derkach NV, Kryzhna SI, Ostapets MO. The experimental study of the antihypoxic and antioxidant activity of 5,7-dihydro-1H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidine derivatives. News of Pharmacy. 2017;3(91):61-65. DOI: 10.24959/nphj.17.2173. RussianПатент US 8349850 B2 / 08-01-2013. Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders // Приложение No. 11/922.913 / Tworowski D., Matsievitch R. Kogan V.Patent US 8349850 B2 / 08-01-2013. Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders. 2007, WO 2007110868. Tworowski D, Matsievitch R. Kogan V.Jakaria M., Azam S., Haque M.E., Jo S.H., Uddin M.S., Kim I.S., Choi D.K. Taurine and its analogs in neurological disorders: Focus on therapeutic potential and molecular mechanisms // Redox Biol. – 2019. – Vol.24. – P.101223. DOI: 10.1016/j.redox.2019.101223.Jakaria M, Azam S, Haque ME, Jo SH, Uddin MS, Kim IS, Choi DK. Taurine and its analogs in neurological disorders: Focus on therapeutic potential and molecular mechanisms. Redox Biol. 2019 Jun;24(101223). DOI: 10.1016/j.redox.2019.101223.Vargas R.A. The GABAergic System: An Overview of Physiology, Physiopathology and Therapeutics // Int J Clin Pharmacol Pharmacother – 2018. – Vol.3. – 9 p. DOI: 10.15344/2456-3501/2018/142.Vargas RA. The GABAergic System: An Overview of Physiology, Physiopathology and Therapeutics. Int J Clin Pharmacol Pharmacother 2018 Dec;3L(3:IJCPP-142). DOI: 10.15344/2456-3501/2018/142Ковалев Г.В., Тюренков И.Н. Поиск веществ, активирующих ГАМК-ергическую систему, новое направление в создании антигипертензивных средств // Фармакология и токсикология. - 1989. № 1. С. 5-11.Kovalev GV, Tyurenkov IN. The search for substances that activate the GABA-ergic system, a new direction in the creation of antihypertensive drugs. Pharmacology and toxicology. 1989; 1: 5-11. RussianNuss P. Anxiety disorders and GABA neurotransmission: a disturbance of modulation // Neuropsychiatr Dis Treat. – 2015. – Vol.11. – P.165-175. DOI: 10.2147/NDT.S58841.Nuss Ph. Anxiety disorders and GABA neurotransmission: a disturbance of modulation // Neuropsychiatr. Dis. Treat. – 2015. – V. 11. – P. 165–175. DOI: 10.2147/NDT.S58841Srinivas N., Maffuid K., Kashuba A.D.M. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Drugs in the Central Nervous System // Clin Pharmacokinet. – 2018. – Vol.57, No.9. – P.1059-1074. DOI: 10.1007/s40262-018-0632-y.Srinivas N, Maffuid K, Kashuba ADM. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Drugs in the Central Nervous System. Clin Pharmacokinet. 2018 Sep;57(9):1059-1074. DOI: 10.1007/s40262-018-0632-y.Giurgea G., Salama H. Nootropic drugs // Progr. Neuro-Psychopharmacol. – 1977. – V. 1. – P. 235-247.Giurgea G, Salama H. Nootropic drugs. Progr. Neuro-Psychopharmacol. 1977;1:235-247. DOI: 10.1016/0364-7722(77)90046-7Li W., Liu H., Jiang H., Wang C., Guo Y., Sun Y., Zhao X., Xiong X., Zhang X., Zhang K., Nie Z., Pu X. (S)-Oxiracetam is the Active Ingredient in Oxiracetam that Alleviates the Cognitive Impairment Induced by Chronic Cerebral Hypoperfusion in Rats // Sci Rep. – 2017. – Vol.7, No.1. – P.10052. DOI: 10.1038/s41598-017-10283-4.Li W, Liu H, Jiang H, Wang C, Guo Y, Sun Y, Zhao X, Xiong X, Zhang K, Nie Z, Pu X. (S)-Oxiracetam is the Active Ingredient in Oxiracetam that Alleviates the Cognitive Impairment Induced by Chronic Cerebral Hypoperfusion in Rats. Sci Rep. 2017 Aug 30;7(1):10052. DOI: 10.1038/s41598-017-10283-4.Кодониди И.П., Оганесян Э.Т., Глушко А.А., Тюренков И.Н., Багметова В.В., Золотых Д.С., Погребняк А.В. Молекулярное конструирование и целенаправленный синтез N-замещенных производных 4-оксо-1,4-дигидропиримидина на основе тормозных нейромедиаторов /Хим. фармац. журн. – 2009. – Т. 43. - № 10. – С. 32-39.Kodonidi IP, Oganesyan ET, Glushko AA, Zolotykh DS, Pogrebnyak AV, Turenkov IN, Bagmetova VV, Zolotykh DS, Pogrebnyak AV. Molecular design and targeted synthesis of N-substituted 4-oxo-1,4-dihydropyrimidine derivatives on the basis of inhibitory neurotransmitters. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2009;43(10):32-39. RussianBerman H.M., Westbrook J., Feng Z., Gilliland G., Bhat T.N., Weissig H., Shindyalov I.N., Bourne P.E. The Protein Data Bank // Nucleic Acids Res. – 2000. – Vol.28, No.1. – P.235-242. DOI: 10.1093/nar/28.1.235.Berman H, Westbrook J, Feng Z, Gilliland G, Bhat T, Weissig H, Shingyalov IN, Bourne PE. The Protein Data Bank. Nucleic Acids Res. 2000;28(1):235-242. DOI: 10.1093/nar/28.1.235.Воронков А.В., Поздняков Д.И., Сосновская А.В., Чиряпкин А.С., Кодониди И.П., Мамлеев А.В. Влияние новых производных 2-пирролидона на изменение вазодилатирующей функции эндотелия сосудов в условиях экспериментальной церебральной ишемии // Наука молодых (Eruditio Juvenium). - 2020. - Т. 8, №1. - С. 53-62. DOI:10.23888/HMJ20208153-62.Voronkov AV, Pozdnyakov DI, Sosnovskaya AV, Chiryapkin AS, Kolonidi IP, Mamleev AV. Influence of new 2-pyrrolidone derivatives to change vasodilative function of vascular endothelium in experimental cerebral ischemia. EruditioJuvenium. 2020:8(1):53-62. DOI: 10.23888/HMJ20208153-62. RussianPozdnyakov D.I., Voronkov A.V., Kodonidi I.P., Chiryapkin A.S., Anenko D.S. Neuroprotective effect of organic acids diamides. focus on changing mitochondrial function // Pharmacology Online. – 2020. – Vol. 1. - P. 237-247.Pozdnyakov DI, Voronkov AV, Kodonidi IP, Chiryapkin AS, Anenko DS. Neuroprotective effect of organic acids diamides. focus on changing mitochondrial function. PharmacologyOnline. 2020;1:237-247.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.