pmedpharmФармация и фармакологияPharmacy & Pharmacology2307-92662413-2241Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - branch of Volgograd State Medical Univer10.19163/2307-9266-2021-9-2-149-160pmedpharm-833Research ArticleФАРМАКОЛОГИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯPHARMACOLOGY AND CLINICAL PHARMACOLOGYФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА НОВОГО КАППА-ОПИОИДНОГО АНАЛЬГЕТИКА – СОЕДИНЕНИЯ RU-1205 ПРИ ОДНОКРАТНОМ ПЕРОРАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИPHARMACOKINETIC PROPERTIES OF A NEW KAPPA-OPIOID ANALGESIC RU-1205 COMPOUND AT A SINGLE PERORAL ADMINISTRATIONhttps://orcid.org/0000-0002-7185-4826СпасовA. A.SpasovA. A.

академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии и биоинформатики

Academician of the Russian Academy of Sciences, Doctor of Sciences (Medicine), Professor, Head of the Department of Pharmacology and Bioinformatics 

aspasov@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0950-8519СмирноваЛ. А.SmirnovaL. A.

доктор биологических наук, заведующая лабораторией фармакологической кинетики НИИ фармакологии

Doctor of Sciences (Biology), Head of the Laboratory of Pharmacological Kinetics, Research Institute of Pharmacology

smirlusi@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4184-4897ГречкоО. Ю.GrechkoO. Yu.

доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии и биоинформатики

Doctor of Sciences (Medicine), Professor of the Department of Pharmacology and Bioinformatics 

olesiagrechko@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2243-5326ЕлисееваН. В.EliseevaN. V.

кандидат медицинских наук, доцент кафедры фармакологии и биоинформатики

Candidate of Sciences (Medicine), Associate Professor of the Department of Pharmacology and Bioinformatics

nvkirillova@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9663-5067ЛифановаЮ. В.LifanovaYu. V.

ассистент кафедры фармакологии и биоинформатики 

Assistant of the Department of Pharmacology and Bioinformatics

j_semenova_pharm@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8357-4007РащенкоА, В.RashchenkoA. I.

кандидат фармацевтических наук, старший научный сотрудник лаборатории фармакологии антиоксидантных средств НИИ фармакологии 

Candidate of Sciences (Pharmacy), Senior Researcher, Laboratory of Pharmacology of Antioxidant Agents, Research Institute of Pharmacology

a.rashencko@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2485-2139ЖуковскаяО. Н.ZhukovskayaO. N.

кандидат химических наук, старший научный сотрудник лаборатории органического синтеза

Candidate of Sciences (Chemistry), Researcher, Laboratory of Organic Synthesis

zhukowskaia.ol@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9182-6101МорковникА. С.MorkovnikA. S.

доктор химических наук, главный научный сотрудник лаборатории органического синтеза 

Doctor of Sciences (Chemistry), Chief Researcher of the Laboratory of Organic Synthesis

asmorkovnik@sfedu.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0877-4575АнисимоваВ. А.AnisimovaV. A.

кандидат химических наук, старший научный сотрудник лаборатории органического синтеза

Candidate of Sciences (Chemistry), Senior Researcher of the Laboratory of Organic Synthesis

j_semenova_pharm@mail.ruФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации 400131, Россия, г. Волгоград, площадь Павших Борцов, д. 1РоссияVolgograd State Medical University 1, Pavshikh Bortsov Square, Volgograd, Russia 400131Russian Federation1. Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации 400131, Россия, г. Волгоград, площадь Павших Борцов, д. 1 2. Государственное бюджетное учреждение «Волгоградский медицинский научный центр» 400131, г. Волгоград, площадь Павших Борцов, д. 1Россия1. Volgograd State Medical University 1, Pavshikh Bortsov Square, Volgograd, Russia 400131 2. Volgograd Medical Research Center; 1, Pavshikh Bortsov Square, Volgograd, Russia, 400131Russian FederationНаучно-исследовательский институт физической и органической химии федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования "Южный федеральный университет" 344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2РоссияScientific Research Institute of Physical and Organic Chemistry, Southern Federal University Bldg. 2, 194, Stachki Ave., Rostov-on-Don, Russia, 344090Russian Federation20212107202192149160Copyright © Спасов A.A., Смирнова Л.А., Гречко О.Ю., Елисеева Н.В., Лифанова Ю.В., Ращенко А.В., Жуковская О.Н., Морковник А.С., Анисимова В.А., 20212021Спасов A.A., Смирнова Л.А., Гречко О.Ю., Елисеева Н.В., Лифанова Ю.В., Ращенко А.В., Жуковская О.Н., Морковник А.С., Анисимова В.А.Spasov A.A., Smirnova L.A., Grechko O.Y., Eliseeva N.V., Lifanova Y.V., Rashchenko A.I., Zhukovskaya O.N., Morkovnik A.S., Anisimova V.A.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmpharm.ru/jour/article/view/833Цель

Цель. Исследование фармакокинетических свойств соединения RU-1205, с ранее выявленным каппа-агонистическим и анальгетическим действием, при однократном пероральном введении, а также сопоставление взаимосвязи между его фармакокинетическими и обезболивающими свойствами.

Материалы и методы

Материалы и методы. Фармакокинетические параметры RU-1205 после перорального введения в дозе 50 мг/кг исследовали с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с определением концентрации соединения по предварительно построенному калибровочному графику. Рассчитывали показатели площади под фармакокинетической кривой, клиренса, периода полувыведения, время пребывания в организме молекулы препарата, общего (кажущегося) объём распределения, а также показатель абсолютной биодоступности. Изучали тканевое распределение и экскрецию RU-1205. Осуществляли прогноз возможных метаболитов соединения RU-1205 с помощью программы «PALLAS 3.00». Исследование анальгетической активности проводили на модели центральной соматогенной боли при электрическом раздражении с оценкой динамики амплитуды напряжения соответствующей реакции «отдергивания хвоста».

Результаты

Результаты. Изучаемое соединение быстро адсорбируется из желудочно-кишечного тракта с достижением максимальной концентрации к концу первого часа исследования и определяется в плазме в течение 12 часов. Период полувыведения составляет 17,7 ч. Абсолютная биодоступность при пероральном пути - 37,3%. Установлено, что соединение выводится за 3-4 дня. Основной путь выведения внепочечный. Биотрансформация вещества вероятно протекает в основном с образованием окисленных форм исходной молекулы по реакциям первой фазы метаболической трансформации. Анальгетическое действие продолжительное: начинается через 15 минут и сохраняется в течении 12 часов с выходом на плато к 8 часу.

Заключение

Заключение. Исследуемое вещество подвергается длительному процессу элиминации при пероральном введении, имеет наибольшую тропность к органам элиминации и подвергается активным процессам биотрансформации в организме животных, в результате которых, возможно, образуются активные продукты метаболизма с анальгетической активностью.

The aim of the study is the investigation of the pharmacokinetic properties of the RU-1205 compound, with previously identified kappa-agonistic and analgesic effects, at a single oral administration, as well as comparison of the relationship between its pharmacokinetic and analgesic properties.

Materials and methods

Materials and methods. Pharmacokinetic parameters of RU-1205 after the oral administration at the dose of 50 mg / kg were investigated using the method of High Performance Liquid Chromatography  with determination of the concentration of the compound according to the previously constructed calibration schedule. The indices of the area under the pharmacokinetic curve, clearance, half-life, residence time of the drug molecule in the body, a total (apparent) volume of distribution, as well as the indicator of absolute bioavailability, were calculated. The tissue distribution and excretion of RU-1205 were studied.

Potential metabolites of RU-1205 were predicted using the PALLAS 3.00 program. The study of the analgesic activity was carried out on a model of central somatogenic pain with electricalstimulation, with the dynamics assessment of the voltage amplitude of the corresponding reaction of the "tail-flick" reflex.

Results

Results. The compound under study is rapidly adsorbed from the gastrointestinal tract, reaching a maximum concentration by the end of the first hour of the study, and is determined in plasma within 12 hours. Its half-life is 17.7 hours. The absolute oral bioavailability is 37.3%. It was found out that the compound is withdrawn within 3-4 days. The main route of excretion is extrarenal. Biotransformation of a substance probably proceeds mainly with the formation of oxidized forms of the initial molecule by reactions of the first phase of metabolic transformation. The analgesic effect is long-lasting: it starts after 15 minutes and lasts for 12 hours with flattening of the curve by the 8th hour.

Conclusion

Conclusion. When administered orally, the test substance undergoes a long process of elimination, has the greatest tropism for the elimination organs and undergoes active biotransformation processes in the body of animals. As a result of it, active metabolic products with an analgesic activity are, possibly, formed.

каппа-агонистыопиоидные анальгетикибензимидазолыфармакокинетикапероральный путьбиодоступностьэкскрециятканевое распределениеkappa agonistsopioid analgesicsbenzimidazolespharmacokineticsperoral routebioavailabilityexcretiontissue distributionСинтез соединения RU-1205 выполнен при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования РФ в рамках Госзадания , грант FENW-2020-0031 (0852-2020-0031)The synthesis of the RU-1205 compound was carried out with the financial support of the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation within the framework of the State Assignment, grant FENW-2020-0031 (0852-2020-0031)ReferencesHarbaugh C.M., Suwanabol P.A. Optimizing Pain Control During the Opioid Epidemic // Surg Clin North Am. – 2019. – Vol. 99, No.5. – P. 867-883. DOI: 10.1016/j.suc.2019.06.002.Harbaugh CM, Suwanabol PA. Optimizing Pain Control During the Opioid Epidemic. Surg Clin North Am. 2019 Oct;99(5):867-883. DOI: 10.1016/j.suc.2019.06.002.Арбух Д.М., Абузарова Г.Р., Алексеева Г.С. Опиоидные анальгетики в терапии болевых синдромов (часть 1). // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2017. – Т. 14., № 3. – С. 58-67. DOI 10.21292/2078-5658-2017-14-3-58-67Arbuck DM, Abuzarova GR, Alekseeva GS. Opioids in pain syndrome management (part 1). Messenger of Anesthesiology and Resuscitation. 2017;14(3):58-67. DOI: 10.21292/2078-5658-2017-14-3-58-67. RussianWang S. Historical Review: Opiate Addiction and Opioid Receptors // Cell Transplant. – 2019. – V. 28(3). – P.233-238. DOI: 10.1177/0963689718811060.Wang S. Historical Review: Opiate Addiction and Opioid Receptors. Cell Transplant. 2019 Mar;28(3):233-238. DOI: 10.1177/0963689718811060.Палехов А.В., Введенская Е.С. Опиоидные анальгетики: проблемы сегодняшнего дня и поиск путей их решения // Российский журнал боли. – 2017. – Т. 3-4, № 54. – С. 89-94.Palekhov AV, Vvedenskaya ES. The problems of opioid analgesics provision. The subservice part of the iceberg. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika [Good Clinical Practice]. 2017;(2):43-48. RussianFDA (Food and Drug Administrtion). Analysis of Long-Term Trends in Prescription Opioid Analgesic Products: Quantity, Sales, and Price Trends // FDA Report. – 2018. – P. 1–12. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.fda.gov/media/111695/download.FDA (Food and Drug Administrtion). Analysis of Long-Term Trends in Prescription Opioid Analgesic Products: Quantity, Sales, and Price Trends.FDA Report. 2018: 1–12.Prisinzano T.E., Tidgewell K, Harding W.W. Kappa opioids as potential treatments for stimulant dependence // J. AAPS. – 2005. – Vol.7, No.3. – P.592-599. DOI: 10.1208/aapsj070361.Prisinzano TE, Tidgewell K, Harding WW. Kappa opioids as potential treatments for stimulant dependence. AAPS J. 2005 Oct 19;7(3):E592-9. DOI: 10.1208/aapsj070361.Grechko O.Y., Litvinov R.A., Spasov A.A., Rashchenko A.I., Shtareva D.M., Anisimova V.A. Study of μ- and δ-Opioid Activities in Agents with Various κ-Receptor Selectivity // Bull Exp Biol Med. – 2017. – Vol.162, No.5. – P.632-635. DOI: 10.1007/s10517-017-3674-5.Grechko OY, Litvinov RA, Spasov AA, Rashchenko AI, Shtareva DM, Anisimova VA, Minkin VI. Study of μ- and δ-Opioid Activities in Agents with Various κ-Receptor Selectivity. Bull Exp Biol Med. 2017 Mar;162(5):632-635. DOI: 10.1007/s10517-017-3674-5.Spasov A.A., Grechko O.Yu., Shtareva D.M., Rashchenko A.I., Eliseeva N.V., Anisimova V.A. Analgesic activity of the kappa opioid receptor agonist - RU-1205 in rats // Journal of Clinical and Health Sciences. – 2018. – Vol. 3, No.2. – P.13-18. DOI:10.24191/jchs.v3i2.7275.Spasov AA, Grechko OYu, Shtareva DM, Rashchenko AI, Eliseeva NV, Anisimova VA. Analgesic activity of the kappa opioid receptor agonist - RU-1205 in rats. Journal of Clinical and Health Sciences. 2018; 3(2): 13-18. DOI:10.24191/jchs.v3i2.7275.Spasov A.A., Grechko O.Yu., Eliseeva N.V., Litvinov R.A., Shamshina D.D. Toxic effect of single treatment with kappa-opioid agonist, RU-1205 compound, on the neurological status of wild type mice // JSM Clinical Pharmaceutics. – 2017. – Vol. 3. No. 1.- 1014.Spasov AA, Grechko OYu, Eliseeva NV, Litvinov RA, Shamshina DD. Toxic effect of single treatment with kappa-opioid agonist, RU-1205 compound, on the neurological status of wild type mice. JSM Clinical Pharmaceutics. 2017; 3(1):1014.Thigpen J.C., Odle B.L., Harirforoosh S. Opioids: A Review of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Neonates, Infants, and Children // Eur J Drug Metab Pharmacokinet. – 2019. – Vol. 44, No.5. – P. 591-609. DOI: 10.1007/s13318-019-00552-0.Thigpen JC, Odle BL, Harirforoosh S. Opioids: A Review of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Neonates, Infants, and Children. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2019 Oct;44(5):591-609. DOI: 10.1007/s13318-019-00552-0.Нормативные правовые акты в сфере обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза. Том 2. Разработка и проведение исследований лекарственных средств – М.: Ремедиум, 2017. – 308 с.Normative legal acts in the field of circulation of medicines in the Eurasian Economic Community. Volume 2. Development and research of medicinal products. M.:Remedium. 2017: 308 p. RussianSu M., Dong C., Wan J., Zhou M. Pharmacokinetics, tissue distribution and excretion study of trans-resveratrol-3-O-glucoside and its two metabolites in rats // Phytomedicine. – 2019. - 152882. DOI: 10.1016/j.phymed.2019.152882.Su M, Dong C, Wan J, Zhou M. Pharmacokinetics, tissue distribution and excretion study of trans-resveratrol-3-O-glucoside and its two metabolites in rats. Phytomedicine. 2019 May;58:152882. DOI: 10.1016/j.phymed.2019.152882.Смирнова Л.А., Спасов А.А., Ращенко А.И., Сучков Е.А., Рябуха А.Ф., Кузнецов К.А. Аналитические особенности количественного определения производных бензимидазола методом высокоэффективной жидкостной хроматографии // Волгоградский научно-медицинский журнал. – 2013. – № 2 (38). – С. 9-13.Smirnova LA, Spasov AA, Raschenko AI, Suchkov EA, Riabuha AF, Kuznetsov KA. Analytical features of chromatographic method of quantitative determination of benzimidazole derivatives. Volgograd Journal of Medical Research. 2013; 2 (38):9-13. RussianПиотровский В.К. Метод статистических моментов и интегральные модельно-независимые параметры фармакокинетики // Фармакология и токсикология. – 1986. – Т.49, №5. – С.118-127.Piotrovsky V.K. Method of statistical moments and integral model-independent parameters of pharmacokinetics. Pharmacology and toxicology [Farmakologiya i toksikologiya]. 1986; 49(5):118-127. RussianRomita V.V., Henry J.L. Intense peripheral electrical stimulation differentially inhibits tail vs. limb withdrawal reflexes in the rat // Brain Res. – 1996. – Vol.720, No.1-2. – P.45-53. DOI: 10.1016/0006-8993(96)00105-9.Romita VV, Henry JL. Intense peripheral electrical stimulation differentially inhibits tail vs. limb withdrawal reflexes in the rat. Brain Res. 1996 May 13;720(1-2):45-53. DOi: 10.1016/0006-8993(96)00105-9.Millan M.J. Kappa-opioid receptor-mediated antinociception in the rat. I. Comparative actions of mu- and kappa-opioids against noxious thermal, pressure and electrical stimuli // J Pharmacol Exp Ther. – 1989. – Vol.251, No.1. – P.334-341.Millan MJ. Kappa-opioid receptor-mediated antinociception in the rat. I. Comparative actions of mu- and kappa-opioids against noxious thermal, pressure and electrical stimuli. J Pharmacol Exp Ther. 1989 Oct;251(1):334-41.Smith DA, Beaumont K, Maurer TS, Di L. Volume of Distribution in Drug Design. J Med Chem. 2015 Aug 13;58(15):5691-8. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b00201. Epub 2015 Apr 1. PMID: 25799158.Smith DA, Beaumont K, Maurer TS, Di L. Volume of Distribution in Drug Design. J Med Chem. 2015 Aug 13;58(15):5691-8. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b00201.Davies B, Morris T. Physiological parameters in laboratory animals and humans // Pharm Res. – 1993. – Vol.10, No.7. – P.1093-1095. DOI: 10.1023/a:1018943613122.Davies B, Morris T. Physiological parameters in laboratory animals and humans. Pharm Res. 1993 Jul;10(7):1093-5. DOI: 10.1023/a:1018943613122.Спасов А.А., Смирнова Л.А., Гречко О.Ю., Ращенко А.И., Штарева Д.М., Анисимова В.А. Фармакокинетические и обезболивающие свойства инъекционной лекарственной формы нового производного имидазобензимидазола – соединения РУ-1205 с каппа-агонистической активностью // Биомедицинская химия. – 2015. – Т. 61. № 5. – С. 636-639. DOI: 10.18097/PBMC20156105636Spasov AA, Smirnova LA, Grechko OU, Raschenko AI, Shtareva DM, Anisimova VA. Pharmacokinetic and analgesic properties of the injectable dosage form of a new imidazobenzimidazole derivative RU-1205 with kappa agonist activity. Biomeditsinskaya khimiya [Biomedical chemistry]. 2015, 61(5), 636-639. RussianFagerholm U. Prediction of human pharmacokinetics - renal metabolic and excretion clearance // J Pharm Pharmacol. – 2007. – Vol. 59, No.11. –P. 1463-1471. DOI: 10.1211/jpp.59.11.0002.Fagerholm U. Prediction of human pharmacokinetics - renal metabolic and excretion clearance. J Pharm Pharmacol. 2007 Nov;59(11):1463-71. DOI: 10.1211/jpp.59.11.0002.Stowe C.M., Plaa G.L. Extrarenal excretion of drugs and chemicals // Annu Rev Pharmacol. – 1968. – Vol.8. – P.337-356. DOI: 10.1146/annurev.pa.08.040168.002005.Stowe CM, Plaa GL. Extrarenal excretion of drugs and chemicals. Annu Rev Pharmacol. 1968;8:337-56. DOI: 10.1146/annurev.pa.08.040168.002005.Minervini V., Lu H.Y., Padarti J., Osteicoechea D.C., France C.P. Interactions between kappa and mu opioid receptor agonists: effects of the ratio of drugs in mixtures // Psychopharmacology (Berl). – 2018. – Vol.235, No.8. – P. 2245-2256. DOI: 10.1007/s00213-018-4920-x.Minervini V, Lu HY, Padarti J, Osteicoechea DC, France CP. Interactions between kappa and mu opioid receptor agonists: effects of the ratio of drugs in mixtures. Psychopharmacology (Berl). 2018;235(8):2245-2256. DOI: 10.1007/s00213-018-4920-x.Carlezon W.A. Jr., Miczek K.A. Ascent of the kappa-opioid receptor in psychopharmacology // Psychopharmacology (Berl). – 2010. – Vol.210, No.2. – P.107-108. DOI: 10.1007/s00213-010-1849-0.Carlezon WA Jr, Miczek KA. Ascent of the kappa-opioid receptor in psychopharmacology. Psychopharmacology (Berl). 2010 Jun;210(2):107-8. DOI: 10.1007/s00213-010-1849-0.Shippenberg T.S., Zapata A., Chefer V.I. Dynorphin and the pathophysiology of drug addiction // Pharmacol Ther. – 2007. – Vol.116, No.2. – P.306-21. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2007.06.011.Shippenberg TS, Zapata A, Chefer VI. Dynorphin and the pathophysiology of drug addiction. Pharmacol Ther. 2007 Nov;116(2):306-21. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2007.06.011.Margolis E.B., Karkhanis A.N. Dopaminergic cellular and circuit contributions to kappa opioid receptor mediated aversion // Neurochem Int. – 2019. – Vol.129. - 104504. DOI: 10.1016/j.neuint.2019.104504.Margolis EB, Karkhanis AN. Dopaminergic cellular and circuit contributions to kappa opioid receptor mediated aversion. Neurochem Int. 2019 Oct;129:104504. DOI: 10.1016/j.neuint.2019.104504.Siuda E.R., Carr R. 3rd, Rominger D.H., Violin J.D. Biased mu-opioid receptor ligands: a promising new generation of pain therapeutics // Curr Opin Pharmacol. – 2017. – Vol.32. – P.77-84. DOI: 10.1016/j.coph.2016.11.007.Siuda ER, Carr R 3rd, Rominger DH, Violin JD. Biased mu-opioid receptor ligands: a promising new generation of pain therapeutics. Curr Opin Pharmacol. 2017 Feb;32:77-84. DOI: 10.1016/j.coph.2016.11.007.Bruchas M.R., Chavkin C. Kinase cascades and ligand-directed signaling at the kappa opioid receptor // Psychopharmacology (Berl). – 2010. – Vol.210, No.2. – P.137-147. DOI: 10.1007/s00213-010-1806-y.Bruchas MR, Chavkin C. Kinase cascades and ligand-directed signaling at the kappa opioid receptor. Psychopharmacology (Berl). 2010 Jun;210(2):137-47. DOI: 10.1007/s00213-010-1806-y.Bedini A., Di Cesare Mannelli L., Micheli L., Baiula M., Vaca G., De Marco R., Gentilucci L., Ghelardini C., Spampinato S. Functional Selectivity and Antinociceptive Effects of a Novel KOPr Agonist // Front Pharmacol. – 2020. – Vol.11. - 188. DOI: 10.3389/fphar.2020.00188.Bedini A, Di Cesare Mannelli L, Micheli L, Baiula M, Vaca G, De Marco R, Gentilucci L, Ghelardini C, Spampinato S. Functional Selectivity and Antinociceptive Effects of a Novel KOPr Agonist. Front Pharmacol. 2020 Mar 5;11:188. DOI: 10.3389/fphar.2020.00188.Maillet E.L., Milon N., Heghinian M.D., Fishback J., Schürer S.C., Garamszegi N., Mash D.C. Noribogaine is a G-protein biased κ-opioid receptor agonist // Neuropharmacology. – 2015. – Vol.99. – P.675-688. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2015.08.032.Maillet EL, Milon N, Heghinian MD, Fishback J, Schürer SC, Garamszegi N, Mash DC. Noribogaine is a G-protein biased κ-opioid receptor agonist. Neuropharmacology. 2015 Dec;99:675-88. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2015.08.032.Markham A. Oliceridine: First Approval // Drugs. – 2020. – Vol.80, No.16. – P.1739-1744. DOI: 10.1007/s40265-020-01414-9. e. 537, 185–190 (2016). DOI: 10.1038/nature19112.Markham A. Oliceridine: First Approval. Drugs. 2020 Nov;80(16):1739-1744. DOI: 10.1007/s40265-020-01414-9. e. 537, 185–190 (2016). DOI: 10.1038/nature19112.Ehrich J.M., Messinger D.I., Knakal C.R., Kuhar J.R., Schattauer S.S., Bruchas M.R., Zweifel L.S., Kieffer B.L., Phillips P.E., Chavkin C. Kappa Opioid Receptor-Induced Aversion Requires p38 MAPK Activation in VTA Dopamine Neurons // J Neurosci. – 2015. – Vol.35, No.37. – P.12917-12931. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2444-15.2015.Ehrich JM, Messinger DI, Knakal CR, Kuhar JR, Schattauer SS, Bruchas MR, Zweifel LS, Kieffer BL, Phillips PE, Chavkin C. Kappa Opioid Receptor-Induced Aversion Requires p38 MAPK Activation in VTA Dopamine Neurons. J Neurosci. 2015 Sep 16;35(37):12917-31. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2444-15.2015.Bruchas M.R., Land B.B., Aita M., Xu M., Barot S.K., Li S., Chavkin C. Stress-induced p38 mitogen-activated protein kinase activation mediates kappa-opioid-dependent dysphoria // J Neurosci. – 2007. – Vol.27, No.43. – P.11614-11623. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3769-07.2007.Bruchas MR, Land BB, Aita M, Xu M, Barot SK, Li S, Chavkin C. Stress-induced p38 mitogen-activated protein kinase activation mediates kappa-opioid-dependent dysphoria. J Neurosci. 2007 Oct 24;27(43):11614-23. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3769-07.2007.Shanware N.P., Williams L.M., Bowler M.J., Tibbetts R.S. Non-specific in vivo inhibition of CK1 by the pyridinyl imidazole p38 inhibitors SB 203580 and SB 202190 // BMB Rep. – 2009. – Vol.42, No.3. – P.142-147. DOI: 10.5483/bmbrep.2009.42.3.142.Shanware NP, Williams LM, Bowler MJ, Tibbetts RS. Non-specific in vivo inhibition of CK1 by the pyridinyl imidazole p38 inhibitors SB 203580 and SB 202190. BMB Rep. 2009 Mar 31;42(3):142-7. DOI: 10.5483/bmbrep.2009.42.3.142.Гречко О.Ю., Спасов А.А., Анисимова В.А., Петров В.И., Васильев П.М., Елисеева Н.В., Жуковская О.Н. 2-п-фторфенилимидазо[1,2-a]бензимидазол - перспективный скаффолд для создания селективных каппа-опиоидных агонистов // В книге: XX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Тезисы докладов в 5 томах. Уральское отделение Российской академии наук. – 2016. –С. 482.Grechko OYu, Spasov AA, Anisimova VA, Petrov VI, Vasiliev PM, Eliseeva NV, Zhukovskaya ON. 2-p-fluorophenylimidazo [1,2-a] benzimidazole is a promising scaffold for the creation of selective kappa opioid agonists. XX Mendeleev Congress on General and Applied chemistry. Yekaterinburg, September 26-30. 2016: 482p. RussianАнисимова В.А., Спасов А.А., Толпыгин И.Е., Минкин В.И., Черников М.В. и др. Синтез и фармакологическая активность 9-R-2-галогенфенилимидазо[1,2-a]бензимидазолов // Химико-фармацевтический журнал. – 2010. – Т. 44, № 7. - С. 7-13. DOI:10.30906/0023-1134-2010-44-7-7-13Yakovlev DS, Stukovina AYu, Goryagin I.I., Grechko O.Yu, Kirillova NV, Kosolapov VA, Tibir'kova EV, Salaznikova OA, Naumenko LV, Gurova NA. Synthesis and pharmacological activity of 9-R-2-halogenophenylimidazo[1,2-a]benzimidazoles. Chemical and Pharmaceutical journal [Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal]. 2010;44(7):7-13. DOI:10.30906/0023-1134-2010-44-7-7-13. RussianСпасов А.А., Гречко О.Ю., Елисеева Н.В., Васильев П.М., Анисимова В.А. Новый класс агонистов каппа-опиоидных рецепторов // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2010. – Т. 73, № S. – P. 8-9.Spasov AA, Grechko OYu, Eliseeva NV, Vasiliev PM, Anisimova VA. A new class of kappa opioid receptor agonists. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya. 2010; 73( S):8-9. RussianСереденин С. Б., Виглинская А. О., Колыванов Г. Б., Литвин А. А., Кравцова О. Ю., Жердев В. П. Фармакокинетика афобазола у крыс // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2007. – Т. 70, № 2. – С. 59-64.Seredenin SB, Viglinskaya AO, Kolyvanov GB, Litvin AA, Kravcova OYu, Zherdev VP. Pharmacokinetics of afobazole in rats. Experimental and Clinical Pharmacology [Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya]. 2007;70(2):59-64. RussianСереденин С.Б., Виглинская А.О., Можаева Т.Я., Колыванов Г.Б., Литвин А.А., Авдюнина Н.И., Савельев В.Л., Жердев В.П. Метаболизм афобазола у крыс // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2008. – Т. 7, № 2. – С. 50-52. DOI: 10.30906/0869-2092-2008-71-2-50-52Seredenin SB, Viglinskaya AO, Mozhaeva TYa, Kolyvanov GB, Litvin AA, Avdyunina NI, Savel'ev VL, Zherdev VP. Afobazole metabolism in rats. Experimental and Clinical Pharmacology [Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya]. 2008; 7(2):50-52. DOI: 10.30906/0869-2092-2008-71-2-50-52. RussianСереброва С.Ю., Стародубцев А.К., Писарев В.В., Кондратенко С.Н., Василенко Г.Ф., Добровольский О.В. Фармакокинетика, продолжительность антисекреторного эффекта омепразола и эзомепразола, вероятные причины их изменений при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2009. – Т.4. – С.86-92.Serebrova SYu, Starodubcev AK, Pisarev VV, Kondratenko SN, Vasilenko GF, Dobrovol'skij OV. Pharmacokinetics, duration of the antisecretory effect of omeprazole and esomeprazole, probable causes of their changes in duodenal ulcer. Experimental and Clinical Gastroenterology [Eksperimental'naya i klinicheskaya gastroenterologiya]. 2009;4:86-92. RussianСмирнова Л.А., Ращенко А.И., Рябуха А.Ф., Кузнецов К.А., Сучков Е.А. Количественное определение нового агониста к-опиоидных рецепторов производного бензимидазола // В книге: Инновации в современной фармакологии. IV съезд фармакологов России. - 2012. - С. 171-172.Smirnova LA, Rashchenko AI, Ryabuha AF, Kuznecov KA, Suchkov EA. Quantification of a new agonist for κ-opioid receptors, a benzimidazole derivative [Kolichestvennoe opredelenie novogo agonista k-opioidnyh receptorov proizvodnogo benzimidazola]. Materials of the IV Congress of Russian Pharmacologists "Innovations in modern pharmacology", Kazan, September 18-21. 2012: 171-172. RussianSmith H.S. The metabolism of opioid agents and the clinical impact of their active metabolites. Clin J Pain. – 2011. – Vol.27, No.9. – P.824-838. DOI: 10.1097/AJP.0b013e31821d8ac1.Smith HS. The metabolism of opioid agents and the clinical impact of their active metabolites. Clin J Pain. 2011 Nov-Dec;27(9):824-38. DOI: 10.1097/AJP.0b013e31821d8ac1.Sverrisdóttir E., Lund T.M., Olesen A.E., Drewes A.M., Christrup L.L., Kreilgaard M. A review of morphine and morphine-6-glucuronide's pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships in experimental and clinical pain // Eur J Pharm Sci. – 2015. – Vol.74. – P.45-62. DOI: 10.1016/j.ejps.2015.03.020. Epub 2015 Apr 7.Sverrisdóttir E, Lund TM, Olesen AE, Drewes AM, Christrup LL, Kreilgaard M. A review of morphine and morphine-6-glucuronide's pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships in experimental and clinical pain. Eur J Pharm Sci. 2015 Jul 10;74:45-62. DOI: 10.1016/j.ejps.2015.03.020.Coller J.K., Christrup L.L., Somogyi A.A. Role of active metabolites in the use of opioids // Eur J Clin Pharmacol. – 2009. – Vol.65, No.2. – P.121-139. DOI: 10.1007/s00228-008-0570-y.Coller JK, Christrup LL, Somogyi AA. Role of active metabolites in the use of opioids. Eur J Clin Pharmacol. 2009 Feb;65(2):121-39. DOI: 10.1007/s00228-008-0570-y.Lalovic B., Phillips B., Risler L.L., Howald W., Shen D.D. Quantitative contribution of CYP2D6 and CYP3A to oxycodone metabolism in human liver and intestinal microsomes // Drug Metab Dispos. – 2004. – Vol.32, No.4. – P.447-454. DOI: 10.1124/dmd.32.4.447.Lalovic B, Phillips B, Risler LL, Howald W, Shen DD. Quantitative contribution of CYP2D6 and CYP3A to oxycodone metabolism in human liver and intestinal microsomes. Drug Metab Dispos. 2004 Apr;32(4):447-54. DOI: 10.1124/dmd.32.4.447.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.