pmedpharmФармация и фармакологияPharmacy & Pharmacology2307-92662413-2241Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - branch of Volgograd State Medical Univer10.19163/2307-9266-2021-9-3-195-204pmedpharm-861Research ArticleФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ И БИОТЕХНОЛОГИЯPHARMACEUTICAL TECHNOLOGY AND BIOTECHNOLOGYВЛИЯНИЕ ТВЁРДЫХ ДИСПЕРСИЙ НА РАСТВОРИМОСТЬ МЕТРОНИДАЗОЛАEFFECT OF SOLID DISPERSIONS ON THE SOLUBILITY OF METRONIDAZOLEhttps://orcid.org/0000-0001-8557-8829Краснюк (мл.)И. И.Krasnyuk (Jr.)I. I.

доктор фармацевтических наук, профессор, Институт фармации им. А.П. Нелюбина, кафедра аналитической, физической и коллоидной химии 

Doctor of Sciences (Pharmacy), Professor, Institute of Pharmacy n. a. A.P. Nelyubin, Department of Analytical, Physical and Colloidal Chemistry

krasnyuk.79@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1775-4805НарышкинС. Р.NaryshkinS. R.

аспирант, Институт фармации им. А.П. Нелюбина, кафедра аналитической, физической и коллоидной химии 

post-graduate student, Institute of Pharmacy n. a. A.P. Nelyubin, Department of Analytical, Physical and Colloidal Chemistry

savva.naryshkin@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-7242-2988КраснюкИ. И.KrasnyukI. I.

доктор фармацевтических наук, профессор, Институт фармации им. А.П. Нелюбина, кафедра фармацевтической технологии 

Doctor of Sciences (Pharmacy), Professor, Institute of Pharmacy n. a. A.P. Nelyubin, Department of Pharmaceutical Technology

krasnyuki@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8214-4483БеляцкаяА. В.BelyatskayaA. V.

кандидат фармацевтических наук, доцент, Институт фармации им. А.П. Нелюбина, кафедра фармацевтической технологии 

Candidate of Sciences (Pharmacy), Associate Professor, Institute of Pharmacy n. a. A.P. Nelyubin, Department of Pharmaceutical Technology

av.beliatskaya@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9885-3727СтепановаО. И.StepanovaO. I.

кандидат фармацевтических наук, старший преподаватель кафедры фармакологии, Институт фармации им. А.П. Нелюбина, кафедра фармакологии 

Candidate of Sciences (Pharmacy), Senior Lecturer, Department of Pharmacology, Institute of Pharmacy n. a. A.P. Nelyubin, Department of Pharmacology

o.i.nikulina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8263-5541БобровИ. С.BobrovI. S.

студент, Институт фармации им. А.П. Нелюбина, кафедра аналитической, физической и коллоидной химии

student, Institute of Pharmacy n. a. A.P. Nelyubin, Department of Analytical, Physical and Colloidal Chemistry

bobrov2602@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8233-5087ЯнковаВ. Г.YankovaV. G.

кандидат фармацевтических наук, доцент, Институт фармации им. А.П. Нелюбина, кафедра аналитической, физической и коллоидной химии

Candidate of Sciences (Pharmacy), Associate Professor, Institute of Pharmacy n. a. A.P. Nelyubin, Department of Analytical, Physical and Colloidal Chemistry

yankowa@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7953-1853РауД. В.RauJ. V.

кандидат химических наук, доцент кафедры аналитической, физической и коллоидной химии, Институт фармации им. А.П. Нелюбина, ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет);

Dr, PhD, Институт структуры вещества Национального исследовательского совета (ISM-CNR), Италия

Candidate of Sciences (Chemistry), Associate Professor of the Department of Analytical, Physical and Colloidal Chemistry, First Moscow State Medical University n. a. I.M. Sechenov (Sechenov University), Institute of Pharmacy n. a. A.P. Nelyubin; Istituto di Struttura della Materia, Consiglio Nazionale delle Ricerche (ISM-CNR), Via del Fosso del Cavaliere, 100-00133 Rome, Italy

giulietta.rau@ism.cnr.ithttps://orcid.org/0000-0002-7182-9911ВоробьевА. Н.VorobievA. N.

кандидат фармацевтических наук, заведующий лабораторией промышленной фармацевтической технологии ЦКП (НОЦ)

Candidate of Sciences (Pharmacy), Head of the Laboratory of Industrial Pharmaceutical Technology, Center for Collective Use (REC)

alek_san2007@mail.ruФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет) 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2РоссияSechenov First Moscow State Medical University Bldg. 2, 8, Trubetskaya St., Moscow, Russia, 119991Russian Federation1. Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет) 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2 2. Институт структуры вещества Национального исследовательского совета (ISM-CNR) Виа дель Фоссо дель Кавальере, 100-00133, Рим, ИталияИталия1. Sechenov First Moscow State Medical University Bldg. 2, 8, Trubetskaya St., Moscow, Russia, 119991 2. Istituto di Struttura della Materia, Consiglio Nazionale delle Ricerche (ISM-CNR) Via del Fosso del Cavaliere, 100-00133 Rome, Italy.ItalyФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов» 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6.РоссияPeoples’ Friendship University of Russia 6, Miklukho-Maclay St., Moscow, Russia, 117198Russian Federation20211908202193195204Copyright © Краснюк (мл.) И.И., Нарышкин С.Р., Краснюк И.И., Беляцкая А.В., Степанова О.И., Бобров И.С., Янкова В.Г., Рау Д.В., Воробьев А.Н., 20212021Краснюк (мл.) И.И., Нарышкин С.Р., Краснюк И.И., Беляцкая А.В., Степанова О.И., Бобров И.С., Янкова В.Г., Рау Д.В., Воробьев А.Н.Krasnyuk (Jr.) I.I., Naryshkin S.R., Krasnyuk I.I., Belyatskaya A.V., Stepanova O.I., Bobrov I.S., Yankova V.G., Rau J.V., Vorobiev A.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmpharm.ru/jour/article/view/861Цель

Цель. В работе изучено влияние твёрдых дисперсий с применением полиэтиленгликолей различных молекулярных масс на растворимость метронидазола в воде. Метронидазол – противомикробное и противопротозойное лекарственное средство. Малая растворимость в воде ограничивает применение метронидазола, обуславливая технологические трудности и снижая биодоступность. Повысить растворимость и высвобождение действующего вещества из лекарственных форм можно с помощью метода твёрдых дисперсий. Твердые дисперсии – это би- или многокомпонентные системы, состоящие из действующего вещества и носителя (высокодиспергированная твёрдая фаза действующего вещества или молекулярно-дисперсные твёрдые растворы) с частичным образованием комплексов переменного состава с материалом носителя.

Материалы и методы

Материалы и методы. В работе использовали субстанцию метронидазола производства. Для получения твёрдых дисперсий применяли полиэтиленгликоли различных молярных масс: 1500, 2000 и 3000 г/моль. Твердые дисперсии готовили методом «удаления растворителя»: метронидазол и полимер растворяли в минимальном объёме спирта этилового 96% (ч.д.а.) при 65±2°C, затем растворитель выпаривали под вакуумом до постоянной массы. Использовали вакуумный насос и водяную баню, температура 40±2°С. Растворение образцов изучали, используя магнитную мешалку с подогревом и устройством термостатирования. Концентрацию метронидазола определяли на спектрофотометре, используя кварцевые кюветы, при длине волны 318±2 нм. Для фильтрования растворов использовали шприцевые насадки, поры – 0,45 мкм, фильтр – нейлон. Микрокристаллоскопию проводили на микроскопе с цифровой камерой. Оптические свойства растворов исследовали, используя кварцевую кювету и зеркальную камеру (экспозиция снимка 20 сек.).

Результаты

Результаты. Получение твердых дисперсий увеличивает полноту и скорость растворения метронидазола. Растворимость метронидазола из твердых дисперсий повышается на 14–17% в сравнении с исходной субстанцией. Комплекс физико-химических методов анализа, включающий: УФ-спектрофотометрию, микрокристаллоскопию и изучение оптические свойства полученных растворов, позволяет утверждать, что повышение растворимости метронидазола из твердых дисперсий объясняется потерей кристалличности и образованием твёрдого раствора действующего вещества и солюбилизирующим действием полимера с образованием коллоидных растворов метронидазола при последующем растворении твердой дисперсии в воде.

Заключение

Заключение. Получение твердых дисперсий с полиэтиленгликолями улучшает растворение метронидазола в воде. Полученные результаты планируется использовать при разработке быстрорастворимых твёрдых лекарственных форм метронидазола с ускоренным высвобождением и повышенной биодоступностью.

The aim of the work is to study the effect of solid dispersions using polyethylene glycols of various molecular weights on the solubility of metronidazole in water. Metronidazole is an antimicrobial and antiprotozoal drug. Its low solubility in water limits the use of metronidazole, causing technological difficulties and reducing its bioavailability. The solubility and release of the active substance from dosage forms can be increased using the solid dispersion methods. Solid dispersions are bi- or multicomponent systems consisting of an active substance and a carrier (a highly dispersed solid phase of the active substance or molecular-dispersed solid solutions) with a partial formation of complexes of variable compositions with the carrier material.

Materials and methods

Materials and methods. The substance of metronidazole used in the experiment, was manufactured by Hubei Hongyuan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. (China). To obtain solid dispersions, polyethylene glycols of various molar masses – 1500, 2000 and 3000 g/mol – were used. The solid dispersions were prepared by “the solvent removal method”: metronidazole and the polymer were dissolved in a minimum volume of 96% ethyl alcohol (puriss. p.a./analytical grade) at 65±2°C, and then the solvent was evaporated under vacuum to the constant weight. A vacuum pump and a water bath were used at the temperature of 40±2°C. The dissolution of the samples was studied using a magnetic stirrer with heating, and a thermostatting device. The concentration of metronidazole was determined on a spectrophotometer using quartz cuvettes at the wavelength of 318±2 nm. To filter the solutions, syringe nozzles were used, the pores were 0.45 μm, the filter was nylon. Microcrystalloscopy was performed using a microscope with a digital camera. The optical properties of the solutions were investigated using a quartz cuvette and a mirror camera (the image exposure – 20 sec).

Results

Results. Obtaining solid dispersions increases the completeness and rate of the metronidazole dissolution. The solubility of metronidazole from solid dispersions increases by 14–17% in comparison with the original substance. The complex of physical-chemical methods of the analysis, including UV spectrophotometry, microcrystalloscopy and the study of the optical properties of the obtained solutions, makes it possible to suggest the following. The increase in the solubility of metronidazole from solid dispersions is explained by the loss of crystallinity and the formation of a solid solution of the active substance and the solubilizing effect of the polymer with the formation of colloidal solutions of metronidazole at subsequent dissolution of the solid dispersion in water.

Conclusion

Conclusion. The preparation of solid dispersions with polyethylene glycols improves the dissolution of metronidazole in water. The results obtained are planned to be used in the development of rapidly dissolving solid dosage forms of metronidazole with an accelerated release and an increased bioavailability.

твёрдая дисперсиярастворимостьметронидазолполиэтиленгликольsolid dispersionsolubilitymetronidazolepolyethylene glycolДанное исследование не имело финансовой поддержки от сторонних организаций.The work was carried out without attracting external sources of funding.ReferencesKrasnyuk I.I., Beliatskaya A.V., Krasnyuk I.I. et al. Influence of Polymers on the Physicochemical Properties of Benzonal in Solid Dispersions // Moscow University Chemistry Bulletin. – 2020. – Vol. 75, No.6. – P. 388–390. DOI: 10.3103/S0027131420060127.Krasnyuk II, Beliatskaya AV, Krasnyuk II, et al. Influence of Polymers on the Physicochemical Properties of Benzonal in Solid Dispersions. Moscow Univ. Chem. Bull. 2020; 75: 388–90. DOI: 10.3103/S0027131420060127.Beliatskaya A.V., Krasnyuk I.I., Elagina A.O., et al. Study of the Solubility of Furazolidone from Solid Dispersions with Polyvinylpyrrolidone // Moscow University Chemistry Bulletin. – 2020. – Vol. 75. – P. 43–46. DOI: 10.3103/S0027131420010046Beliatskaya AV, Krasnyuk II, Elagina AO, et al. Study of the Solubility of Furazolidone from Solid Dispersions with Polyvinylpyrrolidone. Moscow Univ. Chem. Bull. 2020; 75: 43–6. DOI: 10.3103/S0027131420010046.Kosenkova S.I., Krasnyuk I.I., Krasnyuk Jr. I.I., et al. Antimycotic Activity of Naftifine Hydrochloride Solution in Combination with Poly(Ethylene Glycols) // Pharmaceutical Chemistry Journal. – 2020. – Vol. 54, No.3. – P. 310–311. DOI: 10.1007/s11094-020-02196-w.Kosenkova SI, Krasnyuk II, Krasnyuk Jr II, et al. Antimycotic Activity of Naftifine Hydrochloride Solution in Combination with Poly(Ethylene Glycols). Pharm Chem J. 2020; 54: 310–1. DOI: 10.1007/s11094-020-02196-wBelyatskaya A.V., Kashlikova I.M., Krasnyuk I.I. Krasnyuk I.I.(Jr.), Stepanova O.I., Vorob’ev A.N. Development of compositions and production technology for gels with a solid dispersal of nitrofural // Pharmaceutical Chemistry Journal. – 2020. – Vol. 53, No.10. – P. 981–985. DOI: 10.1007/s11094-020-02109-x.Belyatskaya AV, Kashlikova IM, Krasnyuk II, Krasnyuk II Jr, Stepanova OI, Vorob’ev AN. Development of compositions and production technology for gels with a solid dispersal of nitrofural. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2020; 53(10): 981–5. DOI: 10.1007/s11094-020-02109-x.Krasnyuk I.I. (Jr.), Ovsyannikova L.V., Stepanova O.I., Belyatskaya A.V., Krasnyuk I.I., Grikh V.V., Kosheleva T.M., Kozin D.A., Skovpen Y.V. Development of dosage forms containing solid dispersion of diclofenac // Pharmaceutical Chemistry Journal. – 2018. – Vol. 52, No.4. – P. 357–360. DOI: 10.1007/s11094-018-1821-6.Krasnyuk II Jr, Ovsyannikova LV, Stepanova OI, Belyatskaya AV, Krasnyuk II, Grikh VV, Kosheleva TM, Kozin DA, Skovpen YV. Development of dosage forms containing solid dispersion of diclofenac. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2018; 52(4): 357–60. DOI: 10.1007/s11094-018-1821-6.Krasnyuk I.I. (Jr), Beliatskaya A.V., Krasnyuk I.I., Stepanova O.I., Korol L.A., Valeeva A.M., Grikh V.V., Ovsyannikova L.V., Kosheleva T.M. Effect of solid dispersions on the dissolution of ampicillin // BioNanoScience. – 2017. – Vol. 7. – No.2. – P. 340–344. DOI: 10.1007/s12668-016-0342-6.Krasnyuk II Jr, Beliatskaya AV, Krasnyuk II, Stepanova OI, Korol LA, Valeeva AM, Grikh VV, Ovsyannikova LV, Kosheleva TM. Effect of solid dispersions on the dissolution of ampicillin. BioNanoScience. 2017;7(2): 340–4. DOI: 10.1007/s12668-016-0342-6.Krasnyuk I.I. (Jr.), Kosheleva T.M., Belyatskaya A.V., Krasnyuk I.I., Stepanova O.I., Skovpen Y.V., Grikh V.V., Ovsyannikova L.V. Effect of solid dispersions with polyethylene glycol 1500 on the solubility of indomethacin // Pharmaceutical Chemistry Journal. – 2018. – Vol. 52, No.3. – P. 241–244. DOI: 10.1007/s11094-018-1799-0.Krasnyuk II Jr, Kosheleva TM, Belyatskaya AV, Krasnyuk II, Stepanova OI, Skovpen YV, Grikh VV, Ovsyannikova LV. Effect of solid dispersions with polyethylene glycol 1500 on the solubility of indomethacin. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2018;52(3):241–4. DOI: 10.1007/s11094-018-1799-0.Belyatskaya A.V., Krasnyuk I.I. (Jr.), Krasnyuk I.I., Stepanova O.I., Kosheleva T.M., Kudinova T.P., Vorob’ev A.N., Maryanyan M.M. Dissolution of ketoprofen from poly(ethylene glycol) solid dispersions // Pharmaceutical Chemistry Journal. – 2019. – Vol. 52, No.12. – P. 1001–1006. DOI: 10.1007/s11094-019-01941-0.Belyatskaya AV, Krasnyuk II Jr, Krasnyuk II, Stepanova OI, Kosheleva TM, Kudinova TP, Vorob’ev AN, Maryanyan MM. Dissolution of ketoprofen from poly(ethylene glycol) solid dispersions. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2019; 52(12):1001–6. DOI: 10.1007/s11094-019-01941-0.Belyatskaya A.V., Krasnyuk I.I. (Jr.), Krasnyuk I.I., Stepanova O.I., Abgaryan Z.A., Kudinova T.P., Vorob’yov A.N., Nesterenko I.S. Study on the solubility of ketoprofen from solid dispersions with polyvinylpyrrolidone // Moscow university chemistry bulletin. – 2019. – Vol. 74, No.2. – P. 93–99. DOI: 10.3103/S0027131419020056.Belyatskaya AV, Krasnyuk II Jr, Krasnyuk II, Stepanova OI, Abgaryan ZA, Kudinova TP, Vorob’yov AN, Nesterenko IS. Study on the solubility of ketoprofen from solid dispersions with polyvinylpyrrolidone. Moscow university chemistry bulletin. 2019;74(2):93–9. DOI: 10.3103/S0027131419020056.Silaeva S.Yu., Belenova A.S., Slivkin A.I., Chupandina E.E., Naryshkin S.R., Krasnyuk I.I. (Jr.), Krasnyuk I.I. Use of solid dispersion systems in pharmacy // Condensed Matter and Interphases. – 2020. – Vol. 22, No.2. – P. 173–181. DOI: 10.17308/kcmf.2020.22/2820.Silaeva SYu, Belenova AS, Slivkin AI, Chupandina EE, Naryshkin SR, Krasnyuk II Jr, Krasnyuk II. Use of solid dispersion systems in pharmacy. Condensed Matter and Interphases. 2020;22(2):173–81. DOI: 10.17308/kcmf.2020.22/2820.Троянова С.Ю., Корсунская И.М., Соркина И.Л., Соболев В.В. Обоснование эффективности метронидазола в терапии розацеа // Клиническая дерматология и венерология. – 2017. – Vol. 16, No.5. – P. 45–48. DOI: 10.17116/klinderma201716545-48.Troyanova SYu, Korsunskaia IM, Sorkina IL, Sobolev VV. Justification of the efficacy of metronidazole in the treatment of rosacea. Klinicheskaya Dermatologiya i Venerologiya. 2017;16(5):45–8. DOI: 10.17116/klinderma201716545-48. RussianFeres M., Retamal-Valdes B., Mestnik M.J., de Figueiredo L.C., Faveri M., Duarte P.M., Fritoli A., Faustino E., Souto M.L.S., de Franco Rodrigues M., Giudicissi M., Nogueira B.C.L., Saraiva L., Romito G.A., Pannuti C.M. The ideal time of systemic metronidazole and amoxicillin administration in the treatment of severe periodontitis: study protocol for a randomized controlled trial // Trials. – 2018. – Vol. 19, No.1. – P. 201. DOI: 10.1186/s13063-018-2540-8.Feres M, Retamal-Valdes B, Mestnik MJ, de Figueiredo LC, Faveri M, Duarte PM, Fritoli A, Faustino E, Souto MLS, de Franco Rodrigues M, Giudicissi M, Nogueira BCL, Saraiva L, Romito GA, Pannuti CM. The ideal time of systemic metronidazole and amoxicillin administration in the treatment of severe periodontitis: study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2018 Mar 27;19(1):201. DOI: 10.1186/s13063-018-2540-8.Buddenkotte J, Steinhoff M. Recent advances in understanding and managing rosacea // F1000Res. – 2018. – Vol. 7. – F1000 Faculty Rev-1885. DOI: 10.12688/f1000research.16537.1.Buddenkotte J, Steinhoff M. Recent advances in understanding and managing rosacea. F1000Res. 2018 Dec 3;7:F1000 Faculty Rev-1885. DOI: 10.12688/f1000research.16537.1.Singh N., Sarangi M.K., Solid Dispersion – a Novel Approach for Enhancement of Bioavailability of Poorly Soluble Drugs in Oral Drug Delivery System // Global Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences. – 2017. – Vol. 3, No.2. – P. 30–37. DOI: 10.19080/GJPPS.2017.03.555608.Singh N, Sarangi Mk, Solid Dispersion – a Novel Approach for Enhancement of Bioavailability of Poorly Soluble Drugs in Oral Drug Delivery System. Global Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences. 2017;3(2):30–7. DOI: 10.19080/GJPPS.2017.03.555608Huang S., Mao C., Williams R.O. 3rd, Yang C.Y. Solubility Advantage (and Disadvantage) of Pharmaceutical Amorphous Solid Dispersions // J Pharm Sci. – 2016. – Vol. 105, No.12. – P. 3549–3561. DOI: 10.1016/j.xphs.2016.08.017.Huang S, Mao C, Williams RO 3rd, Yang CY. Solubility Advantage (and Disadvantage) of Pharmaceutical Amorphous Solid Dispersions. J Pharm Sci. 2016 Dec;105(12):3549–3561. DOI: 10.1016/j.xphs.2016.08.017.Huang Y., Dai W.G. Fundamental aspects of solid dispersion technology for poorly soluble drugs // Acta Pharmaceutica Sinica B. – 2013. – Vol. 4. – No.1. – P. 18–25. DOI: 10.1016/j.apsb.2013.11.001.Huang Y, Dai WG. Fundamental aspects of solid dispersion technology for poorly soluble drugs. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2013; 4(1): 18-25. DOI: 10.1016/j.apsb.2013.11.001.Chen X., Partheniadis I., Nikolakakis I., Al-Obaidi H. Solubility Improvement of Progesterone from Solid Dispersions Prepared by Solvent Evaporation and Co-milling // Polymers (Basel). – 2020. – Vol. 12, No.4. – P. 854. DOI: 10.3390/polym12040854.Chen X, Partheniadis I, Nikolakakis I, Al-Obaidi H. Solubility Improvement of Progesterone from Solid Dispersions Prepared by Solvent Evaporation and Co-milling. Polymers (Basel). 2020 Apr 7;12(4):854. DOI: 10.3390/polym12040854.Teodorescu M., Bercea M., Morariu S. Biomaterials of PVA and PVP in medical and pharmaceutical applications: Perspectives and challenges // Biotechnol Adv. – 2019. – Vol. 37, No.1. – P. 109–131. DOI: 10.1016/j.biotechadv.2018.11.008.Teodorescu M, Bercea M, Morariu S. Biomaterials of PVA and PVP in medical and pharmaceutical applications: Perspectives and challenges. Biotechnol Adv. 2019 Jan-Feb;37(1):109–31. DOI: 10.1016/j.biotechadv.2018.11.008.Hou H.H., Rajesh A., Pandya K.M., Lubach J.W., Muliadi A., Yost E., Jia W., Nagapudi K. Impact of Method of Preparation of Amorphous Solid Dispersions on Mechanical Properties: Comparison of Coprecipitation and Spray Drying // J Pharm Sci. – 2019. – Vol. 108, No.2. – P. 870–879. DOI: 10.1016/j.xphs.2018.09.008.Hou HH, Rajesh A, Pandya KM, Lubach JW, Muliadi A, Yost E, Jia W, Nagapudi K. Impact of Method of Preparation of Amorphous Solid Dispersions on Mechanical Properties: Comparison of Coprecipitation and Spray Drying. J Pharm Sci. 2019 Feb;108(2):870–9. DOI: 10.1016/j.xphs.2018.09.008.Parker A.S., Gilpin C.J., Stewart A.A., Beaudoin S.P., Taylor L.S. Dissolution of indomethacin crystals into a polymer melt: role of diffusion and fragmentation // Crystal growth and design. – 2019. – Vol. 19, No.6. – P. 3315–3328. DOI: 0000-0001-6986-8252.Parker AS, Gilpin CJ, Stewart AA, Beaudoin SP, Taylor LS. Dissolution of indomethacin crystals into a polymer melt: role of diffusion and fragmentation. Crystal growth and design. 2019; 19(6): 3315–28. DOI: 0000-0001-6986–8252.Siepmann J., Faham A., Clas S.D., Boyd B.J., Jannin V., Bernkop-Schnürch A., Zhao H., Lecommandoux S., Evans J.C., Allen C., Merkel O.M., Costabile G., Alexander M.R., Wildman R.D., Roberts C.J., Leroux J.C. Lipids and polymers in pharmaceutical technology: Lifelong companions // Int J Pharm. – 2019. – Vol. 558. – P. 128–142. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2018.12.080.Siepmann J, Faham A, Clas SD, Boyd BJ, Jannin V, Bernkop-Schnürch A, Zhao H, Lecommandoux S, Evans JC, Allen C, Merkel OM, Costabile G, Alexander MR, Wildman RD, Roberts CJ, Leroux JC. Lipids and polymers in pharmaceutical technology: Lifelong companions. Int J Pharm. 2019 Mar 10;558:128–42. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2018.12.080.Younis M.A. Solid dispersion technology, a contemporary overview on a well-established technique // Universal Journal of Pharmaceutical Research. – 2017. – Vol. 2, No.3. – P. 15–19. DOI: 10.22270/ujpr.v2i3.RW1.Younis MA. Solid dispersion technology, a contemporary overview on a well established technique. Universal Journal of Pharmaceutical Research. 2017; 2(3):15–9. DOI: 10.22270/ujpr.v2i3.RW1.Luebbert C., Klanke C., Sadowski G. Investigating phase separation in amorphous solid dispersions via Raman mapping // Int J Pharm. – 2018. – Vol. 535, No.1–2. – P. 245–252. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.11.014.Luebbert C, Klanke C, Sadowski G. Investigating phase separation in amorphous solid dispersions via Raman mapping. Int J Pharm. 2018 Jan 15;535(1–2):245–52. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.11.014.Okada K., Hirai D., Hayashi Y., Kumada S., Kosugi A., Onuki Y. A Novel Approach to Evaluate Amorphous-to-Crystalline Transformation of Active Pharmaceutical Ingredients in Solid Dispersion Using Time-Domain NMR // Chem Pharm Bull (Tokyo). – 2019. – Vol. 67, No.3. – P. 265–270. DOI: 10.1248/cpb.c18-00887.Okada K, Hirai D, Hayashi Y, Kumada S, Kosugi A, Onuki Y. A Novel Approach to Evaluate Amorphous-to-Crystalline Transformation of Active Pharmaceutical Ingredients in Solid Dispersion Using Time-Domain NMR. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2019;67(3):265-70. DOI: 10.1248/cpb.c18-00887.Singh A., Van den Mooter G. Spray drying formulation of amorphous solid dispersions // Adv Drug Deliv Rev. – 2016. – Vol. 100. – P. 27–50. DOI: 10.1016/j.addr.2015.12.010.Singh A., Van den Mooter G. Spray drying formulation of amorphous solid dispersions. Adv Drug Deliv Rev. 2016 May 1;100:27–50. DOI: 10.1016/j.addr.2015.12.010.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.