доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой химии
Doctor of Sciences (Chemistry), Professor, Head of the Department of Chemistry
старший преподаватель кафедры химии
Senior Lecturer, Department of Chemistry
кандидат химических наук, доцент кафедры химии
Candidate of Sciences (Chemistry), Associate Professor of the Department of Chemistry
кандидат химических наук, доцент, доцент кафедры химии
Candidate of Sciences (Chemistry), Associate Professor, Associate Professor of the Department of Chemistry
студент
student
доктор фармацевтических наук, доцент, заместитель директора по науке НЦИЛС
Doctor of Sciences (Pharmacy), Associate Professor, Deputy Director for Science, Research Center of Innovative Pharma Products (RCIPP)
доктор медицинских наук, заслуженный деятель науки РФ, заслуженный работник высшей школы РФ, член-корреспондент РАН, профессор, заведующий кафедрой фармакологии и фармации Института непрерывного медицинского и фармацевтического образования
Doctor of Sciences (Medicine), Honored Scientist of the Russian Federation, Honorary Figure of Russian Higher Education, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Professor, Head of the Department of Pharmacology and Pharmacy of the Institute of Continuous Medical and Pharmaceutical Education
Высокая распространенность тромботических нарушений, недостаточная эффективность или безопасность антитромботической терапии является актуальной проблемой современного здравоохранения. Основным средством профилактики тромбоза является ацетилсалициловая кислот. Несмотря на многолетнею историю аспирин привлекает исследователей в области медицинской химии, биологии и медицины. Разработка новых антиагрегантов, в том числе и химической модификацией молекулы ацетилсалициловой кислоты остается актуальной. Модификация молекулы ацетилсалициловая кислот с использованием аминокислот и получением их солевых форм, позволяет сохранять антиагрегантные или антитромботические свойства, а также сообщить дополнительные фармакодинамические эффекты. В современной науке уделяется немало внимания серосодержащей аминокислоте таурин. При анализе современной научной литературы обнаружено протективное действие таурина при сахарном диабете и сердечно-сосудистых заболеваниях, дисфункции печени, желудочно-кишечного тракта, заболеваниях почек.
Цель. Синтез новых соединений, определение их физических характеристик и оценка антиагрегантной и антитромботической активности in vitro и in vivo.
Материалы и методы. Для подтверждения структуры, синтезированных новых производных гидроксибензойных кислот с тауриновым фрагментом методом ацелирования, использовали тонкослойню хроматографию, ЯМР спектры. Исследования in vitro проводили на модели АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов по методике Born G. в модификации Габбасова В.А. Исследования in vivo проводили на модели артериального тромбоза, индуцированного аппликацией хлоридом железа на следующих группах животных: интактные, с экспериментальным сахарным диабетом и трех годовалые, так же была проведена оценена скорость кровотечения из хвостовой вены.
Результаты. Были синтезированы новые соединения, представляющие собой производные орто-, мета- и пара-гидроксибензойных кислот с остатком таурина. Описана методика получения соединений N-гидроксибензоил таурина и их солевых форм, определены спектральные характеристики и температура плавления. Синтезированные соединения по растворимости превосходят ацетилсалициловую кислоту, не уступают ей в антиагрегантной и антитромботической активности. Представлены результаты оценки антиагрегантной активности in vitro в широком диапазоне концентраций от 10-4М до 10-8М. Выявлено, что дикалиевая соль N-(2-гидроксибензоил)таурина проявляет меньшую антиагрегантную активность, чем дикалиевая соль N-(3-гидроксибензоил)таурина. Наиболее выраженную антиагрегантную активность проявляет соединение N-(4-гидроксибензоил)таурин. В экспериментах in vivo на модели артериального тромбоза у 3-летних или животных с экспериментальным сахарным диабетом, тромбоз сонной артерии происходил быстрее, чем у молодых или интактных. Однократное предварительное пероральное введение исследуемых соединений пролонгировало время образования тромба, что позволяет сделать заключение о наличии у них антитромботического действия. Дикалиевая соль N-(3-гидроксибензоил)таурина в проведённом исследовании проявляет более выраженную чем у ацетилсалициловой кислоты активность.
Заключение. На фоне моделируемых патологий, исследуемые препараты проявили ожидаемую антитромботическую активность, по выраженности не уступающую выявленной у ацетилсалициловой кислоты.
A high prevalence of thrombotic disorders, insufficient effectiveness or safety of antithrombotic therapy is an urgent problem of modern healthcare. The main means of preventing thrombosis is acetylsalicylic acid. Despite its long history, aspirin attracts researchers in the fields of medicinal chemistry, biology, and medicine. The development of new antiplatelet agents, including chemical modification of the acetylsalicylic acid molecule, remains relevant. Modification of the acetylsalicylic acid molecule using amino acids and obtaining their salt forms makes it possible to maintain antiplatelet or antithrombotic properties, as well as to impart additional pharmacodynamic effects. In modern science, a lot of attention is paid to the sulfur-containing amino acid taurine. An analysis of modern scientific literature revealed the protective effect of taurine in diabetes mellitus and cardiovascular diseases, liver dysfunction, gastrointestinal tract, and kidney diseases.
The aim of the article is to study synthesis of new compounds, determination of their physical characteristics and assessment of their antiplatelet and antithrombotic activities in vitro and in vivo.
Materials and methods. To confirm the structure of the synthesized new derivatives of hydroxybenzoic acids with a taurine fragment by the acelation method, thin layer chromatography and NMR spectra were used. In vitro studies were carried out on the model of ADP-induced platelet aggregation according to the Born G. methods modified by V.A. Gabbasov. In vivo, the studies were carried out on the model of arterial thrombosis induced by the application of iron chloride in the following groups of animals: intact, with experimental diabetes mellitus and three-year-olds; the rate of bleeding from the tail vein was also evaluated.
Results. New compounds – derivatives of ortho-, meta- and para-hydroxybenzoic acids with a taurine residue – were synthesized. A procedure for the preparation of N-hydroxybenzoyl taurine compounds and their salt forms have been described; their spectral characteristics and melting points have been determined. The synthesized compounds are superior to acetylsalicylic acid in solubility and are not inferior to it in antiplatelet and antithrombotic activities. The results of the in vitro antiplatelet activity assessment in a wide concentration range from 10-4M to 10-8M, are presented. It has been revealed that the dipotassium salt of N-(2-hydroxybenzoyl)taurine exhibits a less antiplatelet activity than the dipotassium salt of N-(3-hydroxybenzoyl)taurine. The most pronounced antiplatelet activity is exhibited by the compound N-(4-hydroxybenzoyl)taurine. In in vivo experiments on the model of arterial thrombosis in 3-year-olds or animals with experimental diabetes mellitus, carotid artery thrombosis occurred faster than in young or intact animals. A single preliminary oral administration of the test compounds prolonged the time of the thrombus formation, which makes it possible to conclude that they have an antithrombotic effect. In this study, the dipotassium salt of N-(3-hydroxybenzoyl)taurine exhibits a more pronounced activity than that of acetylsalicylic acid.
Conclusion. Against the background of the modeled pathologies, the studied drugs showed the expected antithrombotic activity, in terms of the severity not inferior to that found in acetylsalicylic acid.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.