pmedpharmФармация и фармакологияPharmacy & Pharmacology2307-92662413-2241Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - branch of Volgograd State Medical Univer10.19163/2307-9266-2021-9-4-294-305pmedpharm-880Research ArticleФАРМАКОЛОГИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯPHARMACOLOGY AND CLINICAL PHARMACOLOGYИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ НОВЫХ АГОНИСТОВ ГЕТЕРОРЕЦЕПТОРА EPOR/CD131 У ЖИВОТНЫХ С ЭНДОТЕЛИОСПЕЦИФИЧНОЙ ЭКСПРЕССИЕЙ МУТАНТНОГО ГЕНА POLGSTUDY OF THE PHARMACOLOGICAL ACTIVITY OF NOVEL EPOR/CD131 HETERORECEPTOR AGONISTS IN MICE WITH ENDOTHELIAL-SPECIFIC EXPRESSION OF MUTANT POLG GENEhttps://orcid.org/0000-0001-5402-0697КорокинМ. В.KorokinМ. В.

доктор медицинских наук, доцент, руководитель лаборатории НИИ Фармакологии живых систем 

Doctor of Sciences (Medicine), Associate Professor, Head of the Laboratory of the Pharmacology of Living Systems Research Institute

mkorokin@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8834-1111КубекинаМ. В.KubekinaM. V.

аспирант, младший научный сотрудник 

Postgraduate Student, Junior Researcher

kubekina@genebiology.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9960-0863ДейкинА. В.DeykinA. V.

кандидат биологических наук, руководитель объединенного центра генетических технологий НИУ «БелГУ», руководитель ЦКП «Геномное редактирование» ИБГ РАН

Candidate of Sciences (Biology), Head of the Joint Center for Genetic Technologies, NRU “BelSU”, Head of the Center for Collective Use "Genomic Editing", Institute of Gene Biology RAS

alexei@deikin.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6439-2419АнциферовО. В.AntsiferovO. V.

cтарший преподаватель кафедры факультетской терапии 

Senior Lecturer of the Department of Faculty Therapy

antsiferov@bsu.edu.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3138-2075ПокровскийВ. М.PokrovskiiV. M.

студент 6 курса, Медицинский институт

6th year student, Medical Institute 

vmpokrovsky@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4115-1564КорокинаЛ. В.KorokinaL. V.

кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры фармакологии и клинической фармакологии

Candidate of Sciences (Medicine), Associate Professor, Associate Professor of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology

korokina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4648-9027КарташкинаН. Л.KartashkinaN. L.

кандидат медицинских наук, доцент кафедры гистологии, цитологии и эмбриологии

Candidate of Sciences (Medicine), Associate Professor of the Department of histology, cytology and embryology

kartashkuna_n_l@staff.sechenov.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6637-1654СолдатоваВ. А.SoldatovaV. A.

аспирант кафедры фармакологии и клинической фармакологии

Postgraduate student of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology

lorsoldatova@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-2425-5027КузубоваЕ. В.KuzubovaE. V.

аспирант кафедры фармакологии и клинической фармакологии 

Postgraduate student of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology

1015artek1015@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4554-2116РадченкоА. И.RadchenkoA. I.

кафедры фармакологии и клинической фармакологии 

Postgraduate student of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology

sandrinkaradchenko@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-1493-3376ПокровскийМ. В.PokrovskiiM. V.

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии и клинической фармакологии 

Doctor of Sciences (Medicine), Professor, Head of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology

pokrovskii@bsu.edu.ruФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» 308015, Россия, г. Белгород, ул. Победы, 85РоссияBelgorod State National Research University 85, Pobedа Str., Belgorod, Russia, 308015Russian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биологии гена Российской академии наук 119334, Россия, г. Москва, ул. Вавилова, 34/5РоссияInstitute of Gene Biology, Russian Academy of Sciences Bldg. 5, 34, Vavilov Str., Moscow, Russia, 119334Russian Federation1. Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» 308015, Россия, г. Белгород, ул. Победы, 85 2. Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биологии гена Российской академии наук 119334, Россия, г. Москва, ул. Вавилова, 34/5Россия1. Belgorod State National Research University 85, Pobedа Str., Belgorod, Russia, 308015 2. Institute of Gene Biology, Russian Academy of Sciences Bldg. 5, 34, Vavilov Str., Moscow, Russia, 119334Russian FederationФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет) 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, 8/2РоссияFirst Moscow State Medical University named after I. M. Sechenov (Sechenov University) Bldg. 2, 8, Trubetskaya str., Moscow, Russia, 119991Russian Federation20210609202194294305Copyright © Корокин М.В., Кубекина М.В., Дейкин А.В., Анциферов О.В., Покровский В.М., Корокина Л.В., Карташкина Н.Л., Солдатова В.А., Кузубова Е.В., Радченко А.И., Покровский М.В., 20212021Корокин М.В., Кубекина М.В., Дейкин А.В., Анциферов О.В., Покровский В.М., Корокина Л.В., Карташкина Н.Л., Солдатова В.А., Кузубова Е.В., Радченко А.И., Покровский М.В.Korokin М.В., Kubekina M.V., Deykin A.V., Antsiferov O.V., Pokrovskii V.M., Korokina L.V., Kartashkina N.L., Soldatova V.A., Kuzubova E.V., Radchenko A.I., Pokrovskii M.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmpharm.ru/jour/article/view/880Цель

Цель. Изучение антиатеросклеротической и эндотелиопротективной активности пептидных производных, имитирующих а-спираль B эритропоэтина под лабораторными шифрами EP-11-1 (UEHLERALNSS), EP-11-2, (UEQLERALNCS), EP-11-3 (UEQLERALNTS).

Материалы и методы

Материалы и методы. Исследование проведено на 96 самцах мышей с генотипом Polgmut/mut/Cdh5-CRE на фоне C57Bl/6J. Атеросклероз моделировали путем баллонного повреждения сосудистой стенки у животных, находящихся на западной диете. Затем в течение 27 дней вводили изучаемые соединения 1 раз в 3 дня в дозе 20 мкг/кг. На 28-й день животных эвтаназировали и оценивали площадь атеросклеротических бляшек. Также в тканях аорты определяли экспрессию генов, связанных с процессами воспаления, апоптоза и ангиогенеза. Кроме того, было изучено эндотелиопротективное действие пептидов на изолированных кольцах грудной аорты диких и трансгенных мышей Polgmut/mut.

Результаты

Результаты. При оценке размера бляшки у животных с генотипом Polgmut/mut/Cdh5-CRE на фоне применения изучаемых пептидов мы не обнаружили статистически значимого изменения размера бляшки. При проведении количественной полимеразной цепной реакции показано, что пептиды EP-11-1 и EP-11-2 статистически значимо в сравнении с контрольной группой животных, снижают экспрессию проапоптических факторов p53 и Bax, а также увеличивают экспрессию антиапоптического фактора Bcl-2. Введение соединения ЕР-11-1 и исходного пептида pHBSP привело к статистически значимому снижению соотношения Bax/Bcl-2). Соединения EP-11-1, EP-11-2 и EP-11-3 более эффективно, чем исходный пептид, pHBSP, снизили повышенную на фоне баллонной травмы экспрессию генов воспалительных маркеров iNOS, молекул межклеточной адгезии ICAM-1, VCAM-1 и E-селектина. Применение ЕР-11-1 привело к более эффективному, в сравнении с pHBSP, восстановлению эндотелийзависимой вазодилатации кольца аорты мышей с эндотелий специфической гиперэкспрессией мутантного гена Polg.

Заключение

Заключение. В исследовании, проведенном на мышиной модели эндотелиоспецифичной экспресии мутантной полимеразы гамма, нами показано, что производные пептида HBSP с лабораторными шифрами EP-11-1, EP-11-2, EP-11-3, полученные путем поиска групп родственных пептидов к молекуле pHBSP с помощью программы BLAST, обладают атеропротективной и эндотелиопротективной активностью, более выраженной в сравнении с исходным пептидом pHBSP.

The aim of the research was to study antiatherosclerotic and endothelial kinds of a protective activity of peptides mimicking an erythropoietin a-helix B tertiary structure with laboratory codes EP-11-1 (UEHLERALNSS), EP-11-2. (UEQLERALNCS), EP-11-3 (UEQLERALNTS).

Materials and methods

Materials and methods. The study was conducted on 96 C57Bl/6J male double transgenic Polgmut/mut/Cdh5-CRE mice. Atherosclerosis was induced by a balloon injury accompanied by Western diet. Then, for 27 days, the drugs under study were administered once per 3 days at the dose of 20 μg/kg. On the 28th day, the animals were euthanized and the area of atherosclerotic plaques was collected for an assessment. The expression of genes associated with the processes of inflammation, apoptosis, and angiogenesis was determined in the tissues of the aorta. In addition, the endothelial protective effect of peptides in isolated segments of the thoracic aorta of wild and transgenic ransgenic Polgmut/mut mice was studied.

Results

Results. The assessment of the plaque size in the animals with the Polgmut/mut/Cdh5-CRE genotype against the background of the peptides under study did not reveal statistically significant differences in comparison to control. However, a quantitative PCR showed a statistically significant decreased expression of pro-apoptotic factors p-53 and Bax, and also increase the expression of anti-apoptotic factor Bcl-2 against the background of the peptides EP-11-1 and EP-11-2 administration. The administration of EP-11-1 and the original peptide pHBSP resulted in a statistically significant decrease in the Bax/Bcl-2 ratio. Compounds EP-11-1, EP-11-2, and EP-11-3 were more effective than the original peptide pHBSP, in reducing the increased expression of genes for inflammatory markers iNos, intercellular adhesion molecules Icam-1, Vcam-1 and E-selectin. The use of EP-11-1 led to a more efficient, in comparison with pHBSP, restoration of endothelial-dependent vasodilation of the aortic segments in mice with endothelial-specific overexpression of the mutant Polg gene.

Conclusion

Conclusion. The study carried out on a murine model of the endothelial-specific expression of mutant gamma polymerase has shown that derivatives of the pHBSP peptide with laboratory codes EP-11-1, EP-11-2, EP-11-3, obtained by BLAST-searching for groups of pHBSP related peptides, have atheroprotective and endothelial protective kinds of a protective activity, which is more pronounced in comparison with the original peptide pHBSP.

атеросклерозпроизводные эритропоэтинапроизводные pHBSPатеропротективное действиеэндотелиопротективное действиеatherosclerosiserythropoietin derivativespHBSP derivativesatheroprotective effectendothelial protective effectИсследование выполнено при поддержке гранта Президента РФ MD-757.2020.7 и гранта РФФИ проект №19-34-90073.The study was supported by the grant of the President of the Russian Federation MD-757.2020.7 and the RFBR grant project No. 19-34-90073.ReferencesJelkmann W. Erythropoietin after a century of research: younger than ever // European Journal of Haematology. – 2007. – Vol. 78, No.3. – Р. 183–205. DOI: 10.1111/j.1600-0609.2007.00818.x.Jelkmann W. Erythropoietin after a century of research: younger than ever. Eur J Haematol. 2007 Mar;78(3):183–205. DOI: 10.1111/j.1600-0609.2007.00818.x.Heikal L., Ghezzi P., Mengozzi M., Stelmaszczuk B., Feelisch M., Ferns G.A. Erythropoietin and a nonerythropoietic peptide analog promote aortic endothelial cell repair under hypoxic conditions: role of nitric oxide // Hypoxia (Auckl). – 2016. – Vol. 16, No.4. – Р. 121–133. DOI: 10.2147/HP.S104377.Heikal L, Ghezzi P, Mengozzi M, Stelmaszczuk B, Feelisch M, Ferns GA. Erythropoietin and a nonerythropoietic peptide analog promote aortic endothelial cell repair under hypoxic conditions: role of nitric oxide. Hypoxia (Auckl). 2016 Aug 16;4:121–133. DOI: 10.2147/HP.S104377.Zhang Y., Wang L., Dey S., Alnaeeli M., Suresh S., Rogers H., Teng R., Noguchi C.T. Erythropoietin action in stress response, tissue maintenance and metabolism // International journal of molecular sciences. – 2014. – Vol. 15, No.6. – Р. 10296–10333. DOI: 10.3390/ijms150610296.Zhang Y, Wang L, Dey S, Alnaeeli M, Suresh S, Rogers H, Teng R, Noguchi CT. Erythropoietin Action in Stress Response, Tissue Maintenance and Metabolism. International Journal of Molecular Sciences. 2014; 15(6):10296–10333. DOI: 10.3390/ijms150610296.Wu H., Liu X., Jaenisch R., Lodish H.F. Generation of committed erythroid BFU-E and CFU-E progenitors does not require erythropoietin or the erythropoietin receptor // Cell. – 1995. – No.83. – P. 59–67. DOI: 10.1016/0092-8674(95)90234-1.Wu H, Liu X, Jaenisch R, Lodish HF. Generation of committed erythroid BFU-E and CFU-E progenitors does not require erythropoietin or the erythropoietin receptor. Cell. 1995 Oct 6;83(1):59–67. DOI: 10.1016/0092-8674(95)90234-1.Lin C.S., Lim S.K., D’Agati V., Costantini F. Differential effects of an erythropoietin receptor gene disruption on primitive and definitive erythropoiesis // Genes & Development. – 1996. – No.10. – P. 154–164. DOI: 10.1101/gad.10.2.154.Lin CS, Lim SK, D’Agati V, Costantini F. Differential effects of an erythropoietin receptor gene disruption on primitive and definitive erythropoiesis. Genes Dev. 1996 Jan 15;10(2):154–64. DOI: 10.1101/gad.10.2.154.Ueba H., Shiomi M., Brines M., Yamin M., Kobayashi T., Ako J., Momomura S., Cerami A., Kawakami M. Suppression of coronary atherosclerosis by helix B surface Peptide, a nonerythropoietic, tissue-protective compound derived from erythropoietin // Molecular medicine (Cambridge, Mass.). – 2013. – Vol. 19, No.1. – Р. 195–202. DOI: 10.2119/molmed.2013.00037.Ueba H, Shiomi M, Brines M, Yamin M, Kobayashi T, Ako J, Momomura S, Cerami A, Kawakami M. Suppression of coronary atherosclerosis by helix B surface Peptide, a nonerythropoietic, tissue-protective compound derived from erythropoietin. Mol Med. 2013 Jul 24;19(1):195–202. DOI: 10.2119/molmed.2013.00037.Lu K.Y., Ching L.C., Su K.H., Yu Y.B., Kou Y.R., Hsiao S.H., Huang Y.C., Chen C.Y., Cheng L.C., Pan C.C., Lee T.S. Erythropoietin suppresses the formation of macrophage foam cells: role of liver X receptor alpha // Circulation. – 2010. – Vol. 121, No.16. – P. 1828–1837. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.876839.Lu KY, Ching LC, Su KH, Yu YB, Kou YR, Hsiao SH, Huang YC, Chen CY, Cheng LC, Pan CC, Lee TS. Erythropoietin suppresses the formation of macrophage foam cells: role of liver X receptor alpha. Circulation. 2010 Apr 27;121(16):1828–37. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.876839.Haine L., Yegen C.H., Marchant D., Richalet J.P., Boncoeur E., Voituron N. Cytoprotective effects of erythropoietin: What about the lung? // Biomedicine & Pharmacotherapy. – 2021. –No.139 – P. 111547. DOI: 10.1016/j.biopha.2021.111547.Haine L, Yegen CH, Marchant D, Richalet JP, Boncoeur E, Voituron N. Cytoprotective effects of erythropoietin: What about the lung? Biomedicine & Pharmacotherapy. 2021;139:111547. DOI: 10.1016/j.biopha.2021.111547.Brines M., Grasso G., Fiordaliso F., Sfacteria A., Ghezzi P., Fratelli M., Latini R., Xie Q.W., Smart J., Su-Rick C.J., Pobre E., Diaz D., Gomez D., Hand C., Coleman T., Cerami A. Erythropoietin mediates tissue protection through an erythropoietin and common beta-subunit heteroreceptor // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. – 2004. – Vol. 101, No.41. – P. 14907–14912. DOI: 10.1073/pnas.0406491101.Brines M, Grasso G, Fiordaliso F, Sfacteria A, Ghezzi P, Fratelli M, Latini R, Xie QW, Smart J, Su-Rick CJ, Pobre E, Diaz D, Gomez D, Hand C, Coleman T, Cerami A. Erythropoietin mediates tissue protection through an erythropoietin and common beta-subunit heteroreceptor. Proc Natl Acad Sci USA. 2004 Oct 12;101(41):14907–12. DOI: 10.1073/pnas.0406491101.Anagnostou A., Liu Z., Steiner M., Chin K., Lee E.S., Kessimian N., Noguchi C.T. Erythropoietin receptor mRNA expression in human endothelial cells // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. – 1994. –No.91. – P. 3974–3978. DOI: 10.1073/pnas.91.9.3974.Brines M, Grasso G, Fiordaliso F, Sfacteria A, Ghezzi P, Fratelli M, Latini R, Xie QW, Smart J, Su-Rick CJ, Pobre E, Diaz D, Gomez D, Hand C, Coleman T, Cerami A. Erythropoietin mediates tissue protection through an erythropoietin and common beta-subunit heteroreceptor. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2001;101(41): 14907–12. DOI: 10.1073/pnas.0406491101.Anagnostou A., Lee E.S., Kessimian N., Levinson R., Steiner M. Erythropoietin has a mitogenic and positive chemotactic effect on endothelial cells // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. – 1990. – No.87. – P. 5978–5982. DOI: 10.1073/pnas.87.15.5978.Anagnostou A, Lee ES, Kessimian N, Levinson R, Steiner M. Erythropoietin has a mitogenic and positive chemotactic effect on endothelial cells. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 1990;87: 5978–82. DOI: 10.1073/pnas.87.15.5978.Hou J., Wang S., Shang Y.C., Chong Z.Z., Maiese K. Erythropoietin employs cell longevity pathways of SIRT1 to foster endothelial vascular integrity during oxidant stress // Current Neurovascular Research. – 2011. –No.8. – P. 220–235. DOI: 10.2174/156720211796558069.Hou J, Wang S, Shang YC, Chong ZZ, Maiese K. Erythropoietin employs cell longevity pathways of SIRT1 to foster endothelial vascular integrity during oxidant stress. Curr Neurovasc Res. 2011 Aug 1;8(3):220–35. DOI: 10.2174/156720211796558069.Beleslin-Cokic B.B., Cokic V.P., Wang L., Piknova B., Teng R., Schechter A.N., Noguchi C.T. Erythropoietin and hypoxia increase erythropoietin receptor and nitric oxide levels in lung microvascular endothelial cells // Cytokine. – 2011. –No.54. – P. 129–135. DOI: 10.1016/j.cyto.2011.01.015.Beleslin-Čokić BB, Cokić VP, Wang L, Piknova B, Teng R, Schechter AN, Noguchi CT. Erythropoietin and hypoxia increase erythropoietin receptor and nitric oxide levels in lung microvascular endothelial cells. Cytokine. 2011 May;54(2):129–35. DOI: 10.1016/j.cyto.2011.01.015.Kanagy N.L., Perrine M.F., Cheung D.K., Walker B.R. Erythropoietin administration in vivo increases vascular nitric oxide synthase expression // Journal of Cardiovascular Pharmacology. – 2003. – No.42. – P. 527–533. DOI: 10.1097/00005344-200310000-00011.Kanagy NL, Perrine MF, Cheung DK, Walker BR. Erythropoietin administration in vivo increases vascular nitric oxide synthase expression. J Cardiovasc Pharmacol. 2003 Oct;42(4):527–33. DOI: 10.1097/00005344-200310000-00011.Corwin H.L., Gettinger A., Fabian T.C., May A., Pearl R.G., Heard S., An R., Bowers P.J., Burton P., Klausner M.A., Corwin M.J. Efficacy and safety of epoetin alfa in critically ill patients // The New England Journal of Medicine. – 2007. – No.357. – P. 965–76. DOI: 10.1056/NEJMoa071533.Corwin HL, Gettinger A, Fabian TC, May A, Pearl RG, Heard S, An R, Bowers PJ, Burton P, Klausner MA, Corwin MJ; EPO Critical Care Trials Group. Efficacy and safety of epoetin alfa in critically ill patients. N Engl J Med. 2007 Sep 6;357(10):965–76. DOI: 10.1056/NEJMoa071533.Brines M., Patel N.S., Villa P., Brines C., Mennini T., De Paola M., Erbayraktar Z., Erbayraktar S., Sepodes B., Thiemermann C., Ghezzi P., Yamin M., Hand C.C., Xie Q.W., Coleman T., Cerami A. Nonerythropoietic, tissue-protective peptides derived from the tertiary structure of erythropoietin // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. – 2008. – No.105. – P. 10925–10930. DOI: 10.1073/pnas.0805594105.Brines M, Patel NS, Villa P, Brines C, Mennini T, De Paola M, Erbayraktar Z, Erbayraktar S, Sepodes B, Thiemermann C, Ghezzi P, Yamin M, Hand CC, Xie QW, Coleman T, Cerami A. Nonerythropoietic, tissue-protective peptides derived from the tertiary structure of erythropoietin. Proc Natl Acad Sci USA. 2008 Aug 5;105(31):10925–30. DOI: 10.1073/pnas.0805594105.Erbayraktar Z., Erbayraktar S., Yilmaz O., Cerami A., Coleman T., Brines M. Nonerythropoietic tissue protective compounds are highly effective facilitators of wound healing // Molecular Medicine. – 2009. – No.15. – P. 235–241. DOI: 10.2119/molmed.2009.00051.Erbayraktar Z, Erbayraktar S, Yilmaz O, Cerami A, Coleman T, Brines M. Nonerythropoietic tissue protective compounds are highly effective facilitators of wound healing. Molecular Medicine. 2009;15: 235–241. DOI: 10.2119/molmed.2009.00051.Ueba H., Brines M., Yamin M., Umemoto T., Ako J., Momomura S., Cerami A., Kawakami M. Cardioprotection by a nonerythropoietic, tissue-protective peptide mimicking the 3D structure of erythropoietin // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. – 2010. – No.107. – P. 14357–14362. DOI: 10.1073/pnas.1003019107.Ueba H, Brines M, Yamin M, Umemoto T, Ako J, Momomura S, Cerami A, Kawakami M. Cardioprotection by a nonerythropoietic, tissue-protective peptide mimicking the 3D structure of erythropoietin. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2010;107:14357–62. DOI: 10.1073/pnas.1003019107.Ahmet I., Tae H.J., Juhaszova M., Riordon D.R., Boheler K.R., Sollott S.J., Brines M., Cerami A., Lakatta E.G., Talan M.I. A small nonerythropoietic helix B surface peptide based upon erythropoietin structure is cardioprotective against ischemic myocardial damage // Molecular Medicine. –2011. – Vol. 17, No.3–4. – P. 194–200. DOI: 10.2119/molmed.2010.00235.Ahmet I, Tae HJ, Juhaszova M, Riordon DR, Boheler KR, Sollott SJ, Brines M, Cerami A, Lakatta EG, Talan MI. A small nonerythropoietic helix B surface peptide based upon erythropoietin structure is cardioprotective against ischemic myocardial damage. Mol Med. 2011 Mar–Apr;17(3–4):194–200. DOI: 10.2119/molmed.2010.00235.Пученкова О.А., Надеждин С.В., Солдатов В.О., Жученко М.А., Коршунова Д.С., Кубекина М.В., Коршунов Е.Н., Корокина Л.В., Куликов А.Л., Голубинская П.А., Покровский В.М., Патраханов Е.А., Лебедев П.Р., Гуреев В.В., Денисюк Т.А., Беляева В.С., Мовчан Е.А., Лепетюха Е.И., Покровский М.В. Изучение антиатеросклеротической и эндотелиопротективной активности пептидных агонистов гетерорецептора EpoR/CD131 // Фармация и фармакология. – 2020. – Т. 8, № 2 – С. 100–111. DOI: 10.19163/2307-9266-2020-8-2-100-111.Puchenkova OA, Nadezhdin SV, Soldatov VO, Zhuchenko MA, Korshunova DS, Kubekina MV, Korshunov EN, Korokina LV, Golubinskaya PA, Kulikov AL, Gureev VV, Pokrovskiy VM, Patrakhanov EA, Lebedev PR, Denisyuk TA, Belyaeva VS, Movchan EA, Lepetukha EI, Pokrovskiy MV. Study of antiatherosclerotic and endothelioprotective activity of peptide agonists of EpoR/CD131 heteroreceptor. Pharmacy & Pharmacology. 2020;8(2):100–111. DOI: 10.19163/2307-9266-2020-8-2-100-111.Stubbendorff M., Hua X., Deuse T.l. Inducing myointimal hyperplasia versus atherosclerosis in mice: an introduction of two valid models // Journal of Visualized Experiments. – 2014. – No.87. – P. 51459. DOI: 10.3791/51459.Stubbendorff M, Hua X, Deuse T, Ali Z, Reichenspurner H, Maegdefessel L, Robbins RC, Schrepfer S. Inducing myointimal hyperplasia versus atherosclerosis in mice: an introduction of two valid models. J Vis Exp. 2014 May 14;(87):51459. DOI: 10.3791/51459.Tediashvili G., Wang D., Reichenspurner H., Deuse T., Schrepfer S. Balloon-based Injury to Induce Myointimal Hyperplasia in the Mouse Abdominal Aorta // Journal of Visualized Experiments. – 2018. – No. 132. – P. 56477. DOI: 10.3791/56477.Tediashvili G, Wang D, Reichenspurner H, Deuse T, Schrepfer S. Balloon-based Injury to Induce Myointimal Hyperplasia in the Mouse Abdominal Aorta. J Vis Exp. 2018 Feb 7;(132):56477. DOI: 10.3791/56477.Teng R., Calvert J.W., Sibmooh N., Piknova B., Suzuki N., Sun J., Martinez K., Yamamoto M., Schechter A.N., Lefer D.J., Noguchi C.T. Acute erythropoietin cardioprotection is mediated by endothelial response. Basic Res. Cardiol. – 2011. – No.106. – P. 343–354. DOI: 10.1007/s00395-011-0158-z.Teng R, Calvert JW, Sibmooh N, Piknova B, Suzuki N, Sun J, Martinez K, Yamamoto M, Schechter AN, Lefer DJ, Noguchi CT. Acute erythropoietin cardioprotection is mediated by endothelial response. Basic Res Cardiol. 2011 May;106(3):343–54. DOI: 10.1007/s00395-011-0158-z.Yasuda H., Iwata Y., Nakajima S., Furuichi K., Miyake T., Sakai N., Kitajima S., Toyama T., Shinozaki Y., Sagara A., Miyagawa T., Hara A., Shimizu M., Kamikawa Y., Sato K., Oshima M, Yoneda-Nakagawa S., Kaneko S., Wada T. Erythropoietin signal protected human umbilical vein endothelial cells from high glucose-induced injury // Nephrology (Carlton). – 2019. – Vol. 24, No. 7. – P. 767–774. DOI: 10.1111/nep.13518.Yasuda H, Iwata Y, Nakajima S, Furuichi K, Miyake T, Sakai N, Kitajima S, Toyama T, Shinozaki Y, Sagara A, Miyagawa T, Hara A, Shimizu M, Kamikawa Y, Sato K, Oshima M, Yoneda-Nakagawa S, Kaneko S, Wada T. Erythropoietin signal protected human umbilical vein endothelial cells from high glucose-induced injury. Nephrology (Carlton). 2019 Jul;24(7):767–774. DOI: 10.1111/nep.13518.Beleslin-Cokic B.B., Cokic V.P., Yu X., Weksler B.B., Schechter A.N., Noguchi C.T. Erythropoietin and hypoxia stimulate erythropoietin receptor and nitric oxide production by endothelial cells // Blood. – 2004. – No.104. – P. 2073–2080. DOI: 10.1182/blood-2004-02-0744.Beleslin-Cokic BB, Cokic VP, Yu X, Weksler BB, Schechter AN, Noguchi CT. Erythropoietin and hypoxia stimulate erythropoietin receptor and nitric oxide production by endothelial cells. Blood. 2004 Oct 1;104(7):2073–80. DOI: 10.1182/blood-2004-02-0744.Корокин М.B., Солдатов В.О., Титце А., Голубев И.В., Белых А.Е., Кубекина М.В., Пученкова О.А., Денисюк Т.А., Гуреев В.В., Покровская Т.Г., Гудырев О.С., Жученко М.А., Затолокина М.А., Покровский М.В. 11-аминокислотный пептид, имитирующий структуру a-спирали b эритропоэтина, улучшает функцию эндотелия, но стимулирует тромбообразование у крыс // Фармация и фармакология. – 2019. – Т. 7, № 6. – С. 312–320. DOI: 10.19163/2307-9266-2019-7-6-312-320.Korokin MV, Soldatov VO, Tietze AA, Golubev MV, Belykh AE, Kubekina MV, Puchenkova OA, Denisyuk TA, Gureyev VV, Pokrovskaya TG, Gudyrev OS, Zhuchenko MA, Zatolokina MA, Pokrovskiy MV. 11-amino acid peptide imitating the structure of erythropoietin α-helix b improves endothelial function, but stimulates thrombosis in rats. Pharmacy & Pharmacology. 2019;7(6):312–320. DOI: 10.19163/2307-9266-2019-7-6-312-320.Shokrzadeh M, Etebari M, Ghassemi-Barghi N. An engineered non-erythropoietic erythropoietin-derived peptide, ARA290, attenuates doxorubicin induced genotoxicity and oxidative stress // Toxicology in Vitro. – 2020. – No.66. – P. 104864. DOI: 10.1016/j.tiv.2020.104864.Shokrzadeh M, Etebari M, Ghassemi-Barghi N. An engineered non-erythropoietic erythropoietin-derived peptide, ARA290, attenuates doxorubicin induced genotoxicity and oxidative stress. Toxicol In Vitro. 2020 Aug;66:104864. DOI: 10.1016/j.tiv.2020.104864.Belyaeva V.S., Stepenko Yu.V., Lyubimov I.I., Kulikov A.L., Tietze A.A., Kochkarova I.S., Martynova O.V., Pokopeyko O.N., Krupen’kina L.A., Nagikh A.S., Pokrovskiy V.M., Patrakhanov E.A., Belashova A.V., Lebedev P.R., Gureeva A.V. Non-hematopoietic erythropoietin-derived peptides for atheroprotection and treatment of cardiovascular diseases // Research Results in Pharmacology. – 2020. – Vol. 6, No.3. – P. 75–86. DOI: 10.3897/rrpharmacology.6.58891.Belyaeva VS, Stepenko YuV, Lyubimov II, Kulikov AL, Tietze AA, Kochkarova IS, Martynova OV, Pokopeyko ON, Kru-pen’kina LA, Nagikh AS, Pokrovskiy VM, Patrakhanov EA, Belashova AV, Lebedev PR, Gureeva AV. Non-hematopoietic erythropoietin-derived peptides for atheroprotection and treatment of cardiovascular diseases. Research Results in Pharmacology. 2020;6(3): 75–86. DOI: 10.3897/rrpharmacology.6.58891.Golubev I.V., Gureev V.V., Korokin M.V., Zatolokina M.A., Avdeeva E.V., Gureeva A.V., Rozhkov I.S., Serdyuk EA, Soldatova VA. Preclinical study of innovative peptides mimicking the tertiary structure of the α-helix B of erythropoietin // Research Results in Pharmacology. – 2020. – Vol. 6, No. 2. – P. 85–96. DOI: 10.3897/rrpharmacology.6.55385).Golubev IV, Gureev VV, Korokin MV, Zatolokina MA, Avdeeva EV, Gureeva AV, Rozhkov IS, Serdyuk EA, Soldatova VA Preclinical study of innovative peptides mimicking the tertiary structure of the α-helix B of erythropoietin. Research Results in Pharmacology. 2020;6(2):85–96. DOI: 10.3897/rrpharmacology.6.55385.Golubev I.V., Gureev V.V., Korokina L.V., Gudyrev O.S., Pokrovskaia T.G., Pokopeiko O.N., Pokrovskii V.M., Artyushkova E.B., Korokin M.V. The anti-aggregation activity of new 11-amino acid of erythropoietin derivate containing tripeptide motifs // Archivos venezolanos de farmacología y terapéutica. – 2020. – Vol. 39, No.5. – P. 588–591. DOI: 10.5281/zenodo.4264989.Golubev IV, Gureev VV, Korokina LV, Gudyrev OS, Pokrovskaia TG, Pokopeiko ON, Pokrovskii VM, Artyushkova EB, Korokin MV. The anti-aggregation activity of new 11-amino acid of erythropoietin derivate containing tripeptide motifs. Archivos venezolanos de farmacología y terapéutica. 2020;39(5):588–91. DOI: 10.5281/zenodo.4264989.Warren J.S., Zhao Y., Yung R., Desai A. Recombinant human erythropoietin suppresses endothelial cell apoptosis and reduces the ratio of Bax to Bcl-2 proteins in the aortas of apolipoprotein E-deficient mice // Journal of Cardiovascular Pharmacology. – 2011. – Vol. 57, No. 4. – P. 424–33. DOI: 10.1097/FJC.0b013e31820d92fd.Warren JS, Zhao Y, Yung R, Desai A. Recombinant human erythropoietin suppresses endothelial cell apoptosis and reduces the ratio of Bax to Bcl-2 proteins in the aortas of apolipoprotein E-deficient mice. J Cardiovasc Pharmacol. 2011 Apr;57(4):424–33. DOI: 10.1097/FJC.0b013e31820d92fd.Nairz M, Sonnweber T, Schroll A, Theurl I, Weiss G. The pleiotropic effects of erythropoietin in infection and inflammation // Microbes and Infection. – 2012. – Vol. 14, No. 3. – P. 238–246. DOI: 10.1016/j.micinf.2011.10.005.Nairz M, Sonnweber T, Schroll A, Theurl I, Weiss G. The pleiotropic effects of erythropoietin in infection and inflammation. Microbes Infect. 2012 Mar;14(3):238–46. DOI: 10.1016/j.micinf.2011.10.005.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.