ОЦЕНКА ПЕРСПЕКТИВНОСТИ ИНГИБИРОВАНИЯ ABCB1-БЕЛКА В ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКОМ БАРЬЕРЕ КАК МЕТОДА ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ИШЕМИИ

Цель. Оценка ингибирования ABCB1-белка в гематоэнцефалическом барьере с целью повышения эффективности нейропротекторной терапии фокальной и глобальной церебральной ишемии.

Материалы и методы. Работа выполнена на 103 крысах-самцах линии Вистар. На 1-й группе (n=33) анализировали нейропротекторную активность субстрата ABCB1-белка – нимодипина (0,4 мг/кг) по снижению площади некроза головного мозга после 1-часовой окклюзии средней мозговой артерии с 24-часовой реперфузией (фокальная ишемия). На 2-й группе (n=60) эффективность нимодипина анализировали по снижению летальности крыс и уровня неврологического дефицита (НД) на фоне билатеральной окклюзии общих сонных артерий (глобальная ишемия). В обеих группах нимодипин использовался отдельно или в сочетании с ингибитором ABCB1-белка – омепразолом (17,6 мг/кг). Препараты вводились внутривенно.

Результаты. Введение нимодипина 1-й группе привело к сокращению очага некроза на 28% по сравнению с серией контроля. Омепразол не вызвал изменения площади некроза. Комбинация препаратов вызвала снижение площади некроза по отношению к контролю на 29%, в сравнении с серией нимодипина различий не было. Нимодипин сокращал летальность крыс 2-й группы на фоне патологии (тенденция). Омепразол не изменял летальность. Комбинация препаратов снижала летальность по сравнению с сериями контроля и нимодипина. Введение омепразола не сокращало балл неврологического дефицита относительно контроля. В серии нимодипина НД был ниже контроля через 24 ч. на 88%. При введении комбинации препаратов данный показатель снижался по отношению к контролю через 4, 12, 24, 48 и 72 ч. на 88%, 80%, 88%, 87% и 86%, а по отношению к серии нимодипина через 4 и 48 ч − на 60% и 67%.

Заключение. Ингибирование ABCB1-белка является перспективным для повышения эффективности нейропротекторной терапии глобальной ишемии, но не фокальной ишемии мозга.

1. Черных И.В, Щулькин А.В., Якушева Е.Н., Попова Н.М. Роль гликопротеина-P в неврологии // Журнал неврологии и психиатрии С.С. Корсакова. – 2017. – Т. 117, № 1. – С. 67–71. DOI: 10.17116/jnevro20171171167-71.

2. Paul S., Candelario-Jalil E. Emerging neuroprotective strategies for the treatment of ischemic stroke: An overview of clinical and preclinical studies // Exp. Neurol. – 2021. – Vol. 335. – Art. No.113518. DOI: 10.1016/j.expneurol.2020.113518.

3. Lee C., Choi J., Choi D. Effects of pravastatin on the pharmacokinetic parameters of nimodipine after oral and intravenous administration in rats: Possible role of CYP3A4 inhibition by pravastatin // Indian J. Pharmacol. – 2012. – Vol. 44, No.5. – P. 624–628. DOI: 10.4103/0253-7613.100395.

4. Mohamed L.A., Keller J.N., Kaddoumi A. Role of P-glycoprotein in mediating rivastigmine effect on amyloid-β brain load and related pathology in Alzheimer’s disease mouse model // Biochim. Biophys. Acta. – 2016. – Vol. 1862, No.4. – P. 778–787. DOI: 10.1016/j.bbadis.2016.01.013.

5. Cacabelos R. Pharmacogenomics of Cognitive Dysfunction and Neuropsychiatric Disorders in Dementia // Int. J. Mol. Sci. – 2020. – Vol. 21. – Art. No.3059. DOI: 10.3390/ijms21093059.

6. Powers W.J., Rabinstein A.A., Ackerson T., Adeoye O.M., Bambakidis N.C., Becker K., Biller J., Brown M., Demaerschalk B.M., Hoh B., Jauch E.C., Kidwell C.S., Leslie-Mazwi T.M., Ovbiagele B., Scott P.A., Sheth K.N., Southerland A.M., Summers D.V., Tirschwell D.L. Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: 2019 Update to the 2018 Guidelines for the Early Management of Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association // Stroke. – 2019. – Vol. 50, No.12. – P. e344-e418. DOI: 10.1161/STR.0000000000000211. Epub 2019 Oct 30. Erratum in: Stroke. – 2019. – Vol. 50, No.12. – P. e440-e441.

7. Williams E.I., Betterton R.D., Davis T.P., Ronaldson P.T. Transporter-Mediated Delivery of Small Molecule Drugs to the Brain: A Critical Mechanism That Can Advance Therapeutic Development for Ischemic Stroke // Pharmaceutics. – 2020. – Vol. 154, No.12. – Art. No.154. DOI: 10.3390/pharmaceutics12020154.

8. Cen J., Liu L., Li M.S., He L., Wang L.J., Liu Y.Q., Liu M., Ji B.S. Alteration in P-glycoprotein at the blood–brain barrier in the early period of MCAO in rats // J. Pharm. Pharmacol. – 2013. – Vol. 65. – P. 665–672. DOI: 10.1111/jphp.12033.

9. Черных И.В., Якушева Е.Н., Щулькин А.В., Виноградов И.Ю., Титов Д.С. Экспрессия гликопротеина-P в гематоэнцефалическом барьере при двухсторонней окклюзии общих сонных артерий // Научные ведомости Белгородского государственного университета. – 2015.

10. – Т. 29, № 4(201). – С. 91–95.

11. Самородская И.В., Андреев Е.М., Заратьянц О.В. Показатели смертности населения старше 50 лет от цереброваскулярных болезней за 15-летний период в России и США // Неврология, нейропсихиатрия и психосоматика. – 2017. – Т. 9, № 1. – С. 15–24. DOI: 10.14412/2074-2711-2017-2-15-24.

12. Yang S.H., Shetty R.A., Liu R., Sumien N., Heinrich K.R., Rutledge M., Thangthaeng N., Brun-Zinkernagel A.M., Forster M.J. Endovascular middle cerebral artery occlusion in rats as a model for studying vascular dementia // Age (Dordr). – 2006. – Vol. 28, No.3. – P. 297–230. DOI: 10.1007/s11357-006-9026-4.

13. Ye X.L., Lu L.Q., Li W., Lou Q., Guo H.G., Shi Q.J. Oral administration of ampelopsin protects against acute brain injury in rats following focal cerebral ischemia // Exp. Ther. Med. – 2017. – Vol. 13. – P. 1725−1734. DOI: 10.3892/etm.2017.4197.

14. Khaksar S., Bigdeli M.R. Correlation Between Cannabidiol-Induced Reduction of Infarct Volume and Inflammatory Factors Expression in Ischemic Stroke Model. Basic Clin Neurosci. – 2017. No.8(2). P. 139−146. DOI: 10.18869/nirp.bcn.8.2.139.

15. Wang X., Wang C., Yang Y., Ni J. New monocyte locomotion inhibitory factor analogs protect against cerebral ischemia-reperfusion injury in rats // Bosn J Basic Med Sci. – 2017. – Vol. 17, No.3. – P. 221–227. DOI: 10.17305/bjbms.2017.1622.

16. Leisz S., Simmermacher S., Prell J., Strauss С., Scheller С. Nimodipine-Dependent Protection of Schwann Cells, Astrocytes and Neuronal Cells from Osmotic, Oxidative and Heat Stress Is Associated with the Activation of AKT and CREB // Int. J. Mol. Sci. – 2019. – Vol. 20, No.18. – Art. No.4578. DOI: 10.3390/ijms20184578.

17. Regardh C.J., Gabrielsson M., Hoffman K.J., Lofberg I., Skanberg I. Pharmacokinetics and metabolism of omeprazole in animals and man − an overview // Scand. J. Gastroenterol. Suppl. – 1985. – Vol. 108. – P. 79–94. DOI: 10.3109/00365528509095821.

18. Shah Y., Iqbal Z., Ahmad L., Khuda F., Khan A., Khan A., Khan M.I., Ismail. Effect of Omeprazole on the Pharmacokinetics of Rosuvastatin in Healthy Male Volunteers // Am. J. Ther. – 2016. – Vol. 23, No.6. – P. e1514–e1523. DOI: 10.1097/MJT.0000000000000221.

19. Andersson T., Cederberg C., Heggelund A. et al. The Pharmacokinetics of Single and Repeated Once-Daily Doses of 10, 20 and 40mg Omeprazole as Enteric-Coated Granules // Drug Invest. – 1991. – Vol. 3. – P. 45–52. DOI: 10.1007/BF03259540.

20. Khojasteh S.C., Prabhu S., Kenny J.R., Halladay J.S., Lu A.Y. Chemical inhibitors of cytochrome P450 isoforms in human liver microsomes: a re-evaluation of P450 isoform selectivity // Eur. J. Drug. Metab. Pharmacokinet. – 2011. – Vol. 36, No.1. – P. 1–16. DOI: 10.1007/s13318-011-0024-2.

21. Liu X.Q., Ren Y.L., Qian Z.Y., Wang G.J. Enzyme kinetics and inhibition of nimodipine metabolism in human liver microsomes // Acta Pharmacol. Sin. – 2000. – Vol. 21, No.8. – P. 690–694.

22. Xu L., Fagan S.C., Waller J.L., Edwards D., Borlongan C.V., Zheng J., Hill W.D., Feuerstein G., Hess D.C. Low dose intravenous minocycline is neuroprotective after middle cerebral artery occlusion-reperfusion in rats // BMC Neurol. – 2004. – Vol. 4. – Art. No.7. DOI: 10.1186/1471-2377-4-7.

23. Jin Z., Ke J., Guo P., Wang Y., Wu H. Quercetin improves blood-brain barrier dysfunction in rats with cerebral ischemia reperfusion via Wnt signaling pathway // Am. J. Transl. Res. – 2019. – Vol. 11, No.8. – P. 4683–4695.

24. Washida K., Hattori Y., Ihara M. Animal Models of Chronic Cerebral Hypoperfusion: From Mouse to Primate. Int. J. Mol. Sci. – 2019. – Vol. 20, No.24. – Art. No.6176. DOI: 10.3390/ijms20246176.

25. Li W., Suwanwela N.C., Patumraj S. Curcumin prevents reperfusion injury following ischemic stroke in rats via inhibition of NF κB, ICAM-1, MMP-9 and caspase-3 expression // Mol. Med. Rep. – 2017. – Vol. 16, No.4. – P. 4710–4720. DOI: 10.3892/mmr.2017.7205.

26. Feng B., Mills J.B., Davidson R.E., Mireles R.J., Janiszewski J.S., Troutman M.D., de Morais S.M. In vitro P-glycoprotein assays to predict the in vivo interactions of P-glycoprotein with drugs in the central nervous system // Drug Metab. Dispos. – 2008. – Vol. 36, No.2. – P. 268–275. DOI: 10.1124/dmd.107.017434.

27. Tournier N., Goutal S., Auvity S., Traxl A., Mairinger S., Wanek T., Helal O.B., Buvat I., Soussan M., Caillé F., Langer O. Strategies to Inhibit ABCB1- and ABCG2-Mediated Efflux Transport of Erlotinib at the Blood-Brain Barrier: A PET Study on Nonhuman Primates // J. Nucl. Med. – 2017. – Vol. 58, No.1. – P. 117–122. DOI: 10.2967/jnumed.116.178665.

28. Damont A., Goutal S., Auvity S., Valette H., Kuhnast B., Saba W., Tournier N. Imaging the impact of cyclosporin A and dipyridamole on P-glycoprotein (ABCB1) function at the blood-brain barrier: A [(11)C]-N-desmethyl-loperamide PET study in nonhuman primates // Eur. J. Pharm. Sci. – 2016. – Vol. 91. – P. 98–104. DOI: 10.1016/j.ejps.2016.06.005.

29. Черных И.В., Щулькин А.В., Якушева Е.Н., Есенина А.С., Градинарь М.М., Мыльников П.Ю., Гацанога М.В. Функциональная активность гликопротеина-P в гематоэнцефалическом барьере на фоне ишемии–реперфузии головного мозга // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. – 2019. – Т. 105, № 5. – С. 657–664. DOI: 10.1134/S0869813919050133.