ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ИНФУЗИОННОГО ВВЕДЕНИЯ ФАВИПИРАВИРА У ПАЦИЕНТОВ, ГОСПИТАЛИЗИРОВАННЫХ С COVID-19

Потребность в парентеральной форме фавипиравира была продиктована необходимостью повышения эффективности терапии у стационарных больных с COVID-19. Данная лекарственная форма расширила возможности медикаментозной терапии у стационарных пациентов, для которых особенно важно ускорение наступления терапевтического эффекта и высокий профиль безопасности применяемых препаратов.

Цель. Оценка эффективности и безопасности применения лекарственного препарата, содержащего фавипиравир для парентерального введения на фоне патогенетической и симптоматической терапии в сравнении со стандартной терапией у пациентов, госпитализированных с COVID-19.

Материалы и методы. В 6 исследовательских центрах на территории России проведено открытое рандомизированное многоцентровое сравнительное исследование по оценке эффективности и безопасности применения фавипиравира, лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий у пациентов, госпитализированных с COVID-19. Процедуры скрининга и рандомизации прошли 217 пациентов, из них 209 завершили исследование полностью в соответствии с протоколом.

Результаты. Выявлены статистически значимые различия между исследуемыми группами, позволяющие считать доказанной гипотезу превосходства препарата Арепливир (фавипиравир) для парентерального введения над стандартной терапией, которая включала фавипиравир (перорально) и ремдесивир. Сравнительный анализ показал, что курс терапии лекарственным препаратом фавипиравир для парентерального применения приводит к существенному улучшению состояния пациентов с COVID-19, значимым преимуществам в отношении скорости и частоты улучшения клинического статуса пациентов, а также сокращению длительности пребывания в стационаре. Доказано, что терапия лекарственным препаратом, содержащим фавипиравир для парентерального введения, не оказывает негативного влияния на показатели клинического и биохимического анализа крови, общего анализа мочи, коагулограммы, на показатели жизненно важных функций и ЭКГ, что свидетельствует о безопасности проводимой терапии. Исследуемый препарат характеризуется высоким профилем безопасности и хорошей переносимостью.

Заключение. Универсальность и устойчивость к мутациям РНК-зависимой-РНК-полимеразы позволяют рассматривать ее как основную мишень для борьбы с наиболее распространенными РНК-вирусами – возбудителями ОРВИ, что определяет необходимость проведения дальнейших исследований фавипиравира для расширения спектра его показаний.

1. Zhu Z., Lian X., Su X., Wu W., Marraro G.A., Zeng Y. From SARS and MERS to COVID-19: a brief summary and comparison of severe acute respiratory infections caused by three highly pathogenic human coronaviruses // Respir. Res. – 2020. – Vol. 21, No.1. – Art. No.224. DOI: 10.1186/s12931-020-01479-w.

2. Gavriatopoulou M., Ntanasis-Stathopoulos I., Korompoki E., Fotiou D., Migkou M., Tzanninis I.G., Psaltopoulou T., Kastritis E., Terpos E., Dimopoulos M.A. Emerging treatment strategies for COVID-19 infection // Clin. Exp. Med. – 2021. – Vol. 21, No.2. – P. 167–179. DOI: 10.1007/s10238-020-00671-y.

3. Şimşek Yavuz S., Ünal S. Antiviral treatment of COVID-19 // Turk. J. Med Sci. – 2020. – Vol.50. – SI-1. – P. 611–619. DOI: 10.3906/sag-2004-145.

4. Collie S., Champion J., Moultrie H., Bekker L.G., Gray G. Effectiveness of BNT162b2 Vaccine against Omicron Variant in South Africa // N. Engl. J. Med. – 2022. – Vol. 386, No.5. – P. 494–496. DOI: 10.1056/NEJMc2119270.

5. Nemet I., Kliker L., Lustig Y., Zuckerman N., Erster O., Cohen C., Kreiss Y., Alroy-Preis S., Regev-Yochay G., Mendelson E., Mandelboim M. Third BNT162b2 Vaccination Neutralization of SARS-CoV-2 Omicron Infection // N. Engl. J. Med. – 2022. – Vol. 386, No.5. – P. 492–494. DOI: 10.1056/NEJMc2119358.

6. Planas D., Saunders N., Maes P., Guivel-Benhassine F., Planchais C., Buchrieser J., Bolland WH., Porrot F., Staropoli I., Lemoine F., Péré H., Veyer D., Puech J., Rodary J., Baele G., Dellicour S., Raymenants J., Gorissen S., Geenen C., Vanmechelen B., Wawina-Bokalanga T., Martí-Carreras J., Cuypers L., Sève A., Hocqueloux L., Prazuck T., Rey FA., Simon-Loriere E., Bruel T., Mouquet H., André E., Schwartz O. Considerable escape of SARS-CoV-2 Omicron to antibody neutralization // Nature. – 2022. – Vol. 602, No.7898. – P. 671–675. DOI: 10.1038/s41586-021-04389-z.

7. Embi P.J., Levy M.E., Naleway A.L., et al. Effectiveness of 2-Dose Vaccination with mRNA COVID-19 Vaccines Against COVID-19 – Associated Hospitalizations Among Immunocompromised Adults — Nine States, January–September 2021 // MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. – 2021. – Vol. 70. – P. 1553–1559. DOI: 10.15585/mmwr.mm7044e3external icon

8. Scobie H.M., Johnson A.G., Suthar A.B., et al. Monitoring Incidence of COVID-19 Cases, Hospitalizations, and Deaths, by Vaccination Status – 13 U.S. Jurisdictions, April 4-July 17, 2021 // MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. – 2021. – Vol. 70, No.37. – P. 1284–1290. DOI: 10.15585/mmwr.mm7037e1.

9. Chen J., Qi T., Liu L., Ling Y., Qian Z., Li T., Li F., Xu Q., Zhang Y., Xu S., Song Z., Zeng Y., Shen Y., Shi Y., Zhu T., Lu H. Clinical progression of patients with COVID-19 in Shanghai, China // J. Infect. – 2020. – Vol. 80, No.5. – P. 1–6. DOI: 10.1016/j.jinf.2020.03.004.

10. Wu J., Li W., Shi X., Chen Z., Jiang B., Liu J., Wang D., Liu C., Meng Y., Cui L., Yu J., Cao H., Li L. Early antiviral treatment contributes to alleviate the severity and improve the prognosis of patients with novel coronavirus disease (COVID-19) // J. Intern. Med. – 2020. – Vol. 288, No.1. – P. 128–138. DOI: 10.1111/joim.13063.

11. Joshi S., Parkar J., Ansari A., Vora A., Talwar D., Tiwaskar M., Patil S., Barkate H. Role of favipiravir in the treatment of COVID-19 // Int. J. Infect. Dis. – 2021. – Vol. 102. – P. 501–508. DOI: 10.1016/j.ijid.2020.10.069.

12. Sulaiman I., Chung M., Angel L., et al. Microbial signatures in the lower airways of mechanically ventilated COVID-19 patients associated with poor clinical outcome // Nat. Microbiol. – 2021. – Vol. 6, No.10. – P. 1245–1258. DOI: 10.1038/s41564-021-00961-5.

13. Петров В.И., Амосов А.А., Герасименко А.С., Шаталова О.В., Пономарева А.В., Акинчиц А.Н., Кулакова И.С., Горбатенко В.С. Механизмы развития цитокинового шторма при COVID-19 и новые потенциальные мишени фармакотерапии // Фармация и фармакология. – 2020. – Т. 8, №6. – С. 380–391. DOI: 10.19163/2307-9266-2020-8-6-380-391

14. Балыкова Л.А., Грановская М.В., Заславская К.Я., Симакина Е.Н., Агафьина А.С., Иванова А.Ю., Колонтарев К.Б., Пушкарь Д.Ю. Новые возможности направленной противовирусной терапии COVID-19: результаты многоцентрового клинического исследования эффективности и безопасности применения препарата Арепливир // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. – 2020. – Т. 9, № 3. – С. 16–29. DOI: 10.33029/2305-3496-2020-9-3-16-29

15. Pilkington V., Pepperrell T., Hill A. A review of the safety of favipiravir – a potential treatment in the COVID-19 pandemic? // J. Virus. Erad. – 2020. – Vol. 6, No.2. – P. 45–51. DOI: 10.1016/S2055-6640(20)30016-9.

16. Kumagai Y., Murakawa Y., Hasunuma T., Aso M., Yuji W., Sakurai T., Noto M., Oe T., Kaneko A. Lack of effect of favipiravir, a novel antiviral agent, on QT interval in healthy Japanese adults // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. – 2015. – Vol. 53, No.10. – P. 866–874. DOI: 10.5414/CP202388.

17. Zhao Y., Harmatz J.S., Epstein C.R., Nakagawa Y., Kurosaki C., Nakamura T., Kadota T., Giesing D., Court M.H., Greenblatt D.J. Favipiravir inhibits acetaminophen sulfate formation but minimally affects systemic pharmacokinetics of acetaminophen // Br. J. Clin. Pharmacol. – 2015. – Vol. 80, No.5. – P. 1076–1085. DOI: 10.1111/bcp.12644.

18. Балыкова Л.А., Радаева О.А., Заславская К.Я., Костина Ю.А., Искандярова М.С., Негоднова Е.В., Еремеев В.В., Сабиров Л.Ф., Семелева Е.В. Изучение клинико-патогенетических эффектов противовирусного препарата на основе фавипиравира у коморбидных пациентов с COVID-19 на амбулаторном этапе лечения // Фармация и фармакология. – 2021. – Т. 9, №6. – С. 454–464. DOI: 10.19163/2307-9266-2021-9-6-454-464

19. Балыкова Л.А., Павелкина В.Ф., Шмырева Н.В., Пятаев Н.А., Селезнева Н.М., Шепелева О.И., Альмяшева Р.З. Сравнительная эффективность и безопасность различных схем этиотропной терапии у пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) // Фармация и фармакология. – 2020. – Т. 8, №3. – С. 150–159. DOI: 10.19163/2307-9266-2020-8-3-150-159

20. Bojkova D., Widera M., Ciesek S., et al. Reduced interferon antagonism but similar drug sensitivity in Omicron variant compared to Delta variant of SARS-CoV-2 isolates // Cell Res. – 2022. – Vol. 32. – P. 319–321. DOI: 10.1038/s41422-022-00619-9.

21. Драпкина О.М., Маев И.В., Бакулин И.Г., Никонов Е.Л., Чуланов В.П., Белоусова Е.А., Веселов А.В., Сайганов С.А., Симаненков В.И., Бакулина Н.В., Авалуева Е.Б., Оганезова И.А., Скалинская М.И., Сказываева Е.В., Кашин С.В., Куваев Р.О. Временные методические рекомендации: «Болезни органов пищеварения в условиях пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» // Профилактическая медицина. – 2020. – Т. 23, №3. – С. 2120–2152. DOI: 10.17116/profmed202023032120

22. Irie K., Nakagawa A., Fujita H., Tamura R., Eto M., Ikesue H., Muroi N., Tomii K., Hashida T. Pharmacokinetics of Favipiravir in Critically Ill Patients With COVID-19 // Clin. Transl. Sci. – 2020. – Vol. 13, No.5. – P. 880–885. DOI: 10.1111/cts.12827.

23. Jacobs J.J.L. Persistent SARS-2 infections contribute to long COVID-19 // Med Hypotheses. – 2021. – Vol. 149. – Art. No.110538. DOI: 10.1016/j.mehy.2021.110538.

24. Кушакова К. А., Конакова А. В. Лекарственные дозы и их пути введения в организм человека // E-Scio. – 2020. – Т. 10, №49. – С. 17–23.

25. Raj GM, Raveendran, R. Introduction to basics of pharmacology and toxicology: Volume 1. – Springer, 2019.

26. Talevi, A., Quiroga P. ADME Processes in Pharmaceutical Sciences: Dosage, Design, and Pharmacotherapy Success. – Switzerland AG: Springer, 2018.

27. WHO Working Group on the Clinical Characterisation and Management of COVID-19 infection. A minimal common outcome measure set for COVID-19 clinical research // Lancet Infect. Dis. – 2020. – Vol. 20, No.8. – P. 192–197. DOI: 10.1016/S1473-3099(20)30483-7. Epub 2020 Jun 12. Erratum in: Lancet Infect. Dis. – 2020. – Vol. 20, No.10. – P. 250.

28. Chen F., Dai Z., Huang C., Chen H., Wang X., Li X. Gastrointestinal Disease and COVID-19: A Review of Current Evidence // Dig. Dis. – 2021. – P. 1–9. DOI: 10.1159/000519412.