ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ СНИЖЕНИЯ ВЕСА И БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ СИБУТРАМИНСОДЕРЖАЩИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ У ПАЦИЕНТОВ С АЛИМЕНТАРНЫМ ОЖИРЕНИЕМ

В статье представлены результаты клинического исследования эффективности и безопасности фиксированной комбинации сибутрамином с метформином в сравнении с терапией сибутрамином с микрокристаллической целлюлозой у пациентов с алиментарным ожирением

Цель. Оценить эффективность и безопасность применения препарата сибутрамин в комбинации с метформином (Редуксин® Форте) в сравнении с терапией препаратом сибутрамин с микрокристаллической целлюлозой (Редуксин®) у пациентов с алиментарным ожирением.

Материалы и методы. Пациенты мужского и женского пола (240 человек) в возрасте от 18 до 65 лет включительно с алиментарным ожирением, соответствующие критериям включения и не соответствующие критериям невключения, рандомизировались в 2 группы в соотношении 1:1. Одна группа (n=120) получала препарат сибутрамин+метформин (фиксированная комбинация), перорально по 1 таблетке (850 мг + 10 мг) 1 раз в день, вторая группа (n=120) получала препарат сибутрамин+микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) перорально по 1 капсуле (10 мг + 158,5 мг) 1 раз в день утром. На 30±1 день при отсутствии снижения массы тела на 2 кг по сравнению с первым визитом, доза увеличивалась в соответствии с инструкцией по медицинскому применению. Период терапии составил 180 дней. Рандомизационный список был сгенерирован методом генерации случайных чисел. Эффективность и безопасность оценивались по антропометрическим, клинико-лабораторным показателям и опроснику SF-36. Анализировалась доля пациентов, достигших снижения массы тела более, чем на 5% за 6 месяцев терапии, величина и динамика изменения массы тела и индекса массы тела, окружности талии и бёдер, их соотношения, изменения показателей липидного профиля, артериального давления, а также общее количество нежелательных явлений, их частота и характер возникновения.

Результаты. Оба лекарственных препарата продемонстрировали эффективность в отношении всех параметров терапии ожирения. При этом, при сравнительном анализе было продемонстрировано статистически значимое преимущество терапии препаратом сибутрамин+метформин в форме фиксированной комбинации в отношении доли пациентов, достигших более 5% снижения массы тела, динамики массы тела. Значимые преимущества были показаны в отношении величины изменения индекса массы тела (ИМТ), отмечалось статистически значимое увеличение доли пациентов, перешедших из одной категории ИМТ в другую. К концу исследования абсолютное большинство пациентов перестали соответствовать критерию диагноза «Ожирение». Было также выявлено статистически значимое преимущество препарата сибутрамин+метформин в отношении снижения уровня триглицеридов и уровня липопротеидов низкой плотности. Анализ параметров оценки безопасности сибутрамин+метформин подтверждает высокий профиль безопасности препарата, сравнительный статистический анализ нежелательных явлений по их наличию, тяжести, причинно-следственной связи с терапией и исходу не выявил межгрупповых различий. Нежелательные явления носили транзиторный характер и не требовали отмены терапии.

Заключение. Результаты исследования показали, что терапия лекарственными препаратами Редуксин® и Редуксин® Форте обеспечивает выраженное снижение массы тела. Однако применение фиксированной комбинации оказывает более эффективное положительное влияние на показатели липидного профиля и качества жизни пациентов, что, в сочетании с высоким профилем безопасности, доказывает возможность и целесообразность применения лекарственного препарата Редуксин® Форте для лечения ожирения и восстановления метаболического здоровья даже у пациентов без дополнительных нарушений углеводного обмена.

1. Дедов И.И., Мокрышева Н.Г., Мельниченко Г.А., Трошина Е.А., Мазурина Н.В., Ершова Е.В., Комшилова К.А., Андреева Е.Н., Анциферов М.Б., Бирюкова Е.В., Бордан Н.С., Вагапова Г.Р., Волкова А.Р., Волкова Н.И., Волынкина А.П., Дзгоева Ф.Х., Киселева Т.П., Неймарк А.Е., Романцова Т.И., Руяткина Л.А., Суплотова Л.А., Халимов Ю.Ш., Яшков Ю.И. Ожирение. Клинические рекомендации // Consilium Medicum. – 2021. – Т. 23, №4. – С. 311–325. DOI: 10.26442/20751753.2021.4.200832.

2. Boutari C., Mantzoros C.S. A 2022 update on the epidemiology of obesity and a call to action: as its twin COVID-19 pandemic appears to be receding, the obesity and dysmetabolism pandemic continues to rage on // Metabolism. – 2022. – Т. 133. – Art. ID: 155217.

3. DOI: 10.1016/j.metabol.2022.155217.

4. Mohammed M.S., Sendra S., Lloret J., Bosch I. Systems and WBANs for Controlling Obesity // J. Healthc. Eng. – 2018. – Vol. 2018. – Art. ID: 1564748. DOI: 10.1155/2018/1564748.

5. Antwi F., Fazylova N., Garcon M.C., Lopez L., Rubiano R., Slyer J.T. The effectiveness of web-based programs on the reduction of childhood obesity in school-aged children: A systematic review // JBI Libr. Syst. Rev. – 2012. – Vol. 10, 42 Suppl. – P. 1–14. DOI: 10.11124/jbisrir-2012-248.

6. Al Kibria G.M. Prevalence and factors affecting underweight, overweight and obesity using Asian and World Health Organization cutoffs among adults in Nepal: Analysis of the Demographic and Health Survey 2016 // Obes. Res. Clin. Pract. – 2019. – Vol. 13, No.2. – P. 129–136. DOI: 10.1016/j.orcp.2019.01.006. Erratum in: Obes. Res. Clin. Pract. – 2019. – Vol. 13, No.3. – Art. No. 328.

7. Shi Q., Wang Y., Hao Q., Vandvik P.O., Guyatt G., Li J., Chen Z., Xu S., Shen Y., Ge L., Sun F., Li L., Yu J., Nong K., Zou X., Zhu S., Wang C., Zhang S., Qiao Z., Jian Z., Li Y., Zhang X., Chen K., Qu F., Wu Y., He Y., Tian H., Li S. Pharmacotherapy for adults with overweight and obesity: a systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials // Lancet. – 2022. – Vol. 399, No.10321. – P. 259–269. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)01640-8.

8. Драпкина О. М., Самородская И. В., Старинская М. А., Ким О. Т., Неймарк А. Е. Ожирение: оценка и тактика ведения пациентов // Коллективная монография, М.: ФГБНМИЦ ТПМ Минздрава России. – Издательство ООО «Силицея-Полиграф», 2021. – 180 с.

9. Дедов И.И., Шестакова М.В., Мельниченко Г.А., Мазурина Н.В., Андреева Е.Н., Бондаренко И.З., Гусова З.Р., Дзгоева Ф.Х., Елисеев М.С., Ершова Е.В., Журавлева М.В., Захарчук Т.А., Исаков В.А., Клепикова М.В., Комшилова К.А., Крысанова В.С., Недогода С.В., Новикова А.М., Остроумова О.Д., Переверзев А.П., Роживанов Р.В., Романцова Т.И., Руяткина Л.А., Саласюк А.С., Сасунова А.Н., Сметанина С.А., Стародубова А.В., Суплотова Л.А., Ткачева О.Н., Трошина Е.А., Хамошина М.Б., Чечельницкая С.М., Шестакова Е.А., Шереметьева Е.В. Междисциплинарные клинические рекомендации «Лечение ожирения и коморбидных заболеваний» // Ожирение и метаболизм. – 2021. – Т. 18, №1. – С. 5–99. DOI: 10.14341/omet12714.

10. Батрак Г.А. Эффективность комбинированной терапии сибутрамином и метформином у пациентов с абдоминальным типом ожирения // Вестник Ивановской медицинской академии. – 2015. – Т. 20, №3. – С. 59–60.

11. Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults--The Evidence Report // National Institutes of Health. Obes. Res. – 1998. – Suppl 2. – P. 51S–209S. Erratum in: Obes. Res. – 1998. – Vol. 6, No.6. – Art. No. 464.

12. Романцова Т.И. Сибутрамин: эффективность и безопасность применения в рутинной клинической практике. Ожирение и метаболизм. – 2015. – Т. 12, №3. – С. 18-24. DOI:10.14341/omet2015318-24.

13. Hansen D.L., Toubro S., Stock M.J., Macdonald I.A., Astrup A. Thermogenic effects of sibutramine in humans // Am. J. Clin. Nutr. – 1998. – Vol. 68, No.6. – P. 1180–1186. DOI: 10.1093/ajcn/68.6.1180.

14. Руяткина Л.А., Руяткин Д.С. Ожирение: «перекрестки» мнений, знаний и возможностей. Медицинский совет. – 2020. – №.7. – С. 108–120. DOI: 10.21518/2079-701X-2020-7-108-120.

15. Malin S.K., Kashyap S.R. Effects of metformin on weight loss: potential mechanisms // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes. Obes. – 2014. – Vol. 21, No.5. – P. 323–329. DOI: 10.1097/MED.0000000000000095.

16. Fantino M., Souquet A.M. Effects of metabolite 1 and 2 of sibutramine on the short-term control of food intake in the rat // Int. J. Obes. – 1995. – Vol. 1, Suppl. 2. – P. 145.

17. Connoley I.P., Liu Y.L., Frost I., Reckless I.P., Heal D.J., Stock M.J. Thermogenic effects of sibutramine and its metabolites // Br. J. Pharmacol. – 1999. – Vol. 126, No.6. – P. 1487–1495. DOI: 10.1038/sj.bjp.0702446.

18. Cheetham S.C., Viggers J.A., Butler S.A., Prow M.R., Heal D.J. [3H]nisoxetine--a radioligand for noradrenaline reuptake sites: correlation with inhibition of [3H]noradrenaline uptake and effect of DSP-4 lesioning and antidepressant treatments // Neuropharmacology. – 1996. – Vol. 35, No.1. – P. 63–70. DOI: 10.1016/0028-3908(95)00134-4.

19. Шупенина Е.Ю., Ющук Е.Н., Васюк Ю.А., Юренева С.В., Дубровина А.В. Опыт применения сибутрамина у пациентов с ожирением и контролируемой артериальной гипертонией // Ожирение и метаболизм. – 2019. – Т. 16, №2. – С. 42–48.

20. Luscombe G.P., Hopcroft R.H., Thomas P.C., Buckett W.R. The contribution of metabolites to the rapid and potent down-regulation of rat cortical beta-adrenoceptors by the putative antidepressant sibutramine hydrochloride // Neuropharmacology. – 1989. – Vol. 28, No.2. – P. 129–134. DOI: 10.1016/0028-3908(89)90048-8.

21. Janssen P.J., Gardiner S.M., Compton A.M., Bennett T. Mechanisms contributing to the differential haemodynamic effects of bombesin and cholecystokinin in conscious, Long Evans rats // Br. J. Pharmacol. – 1991. – Vol. 102, No.1. – P. 123–134. DOI: 10.1111/j.1476-5381.1991.tb12143.x.

22. de Souza B.P., da Silva E.D. Jr., Jurkiewicz A., Jurkiewicz N.H. Influence of acute treatment with sibutramine on the sympathetic neurotransmission of the young rat vas deferens // Eur. J. Pharmacol. – 2014. – Vol. 738. – P. 118–124. DOI: 10.1016/j.ejphar.2014.05.035.

23. Brown M., Bing C., King P., Pickavance L., Heal D., Wilding J. Sibutramine reduces feeding, body fat and improves insulin resistance in dietary-obese male Wistar rats independently of hypothalamic neuropeptide Y // Br. J. Pharmacol. – 2001. – Vol. 132, No.8. – P. 1898–1904. DOI: 10.1038/sj.bjp.0704030.

24. Шишкова В.Н. Ожирение в зеркале психоэмоциональных нарушений: фокус на фармакотерапию // Фармация и фармакология. – 2022. – Т. 10, №1. – С. 19–30. DOI: 10.19163/2307-9266-2022-10-1-19-3.

25. Paul D., Allakonda L., Satheeshkumar N. A validated UHPLC-QTOF-MS method for quantification of metformin and teneligliptin in rat plasma: Application to pharmacokinetic interaction study // J. Pharm. Biomed. Anal. – 2017. – Vol. 143. – P. 1–8. DOI: 10.1016/j.jpba.2017.05.026.

26. Li X., Chen Y., Zhao Z., Lu W., Zhou T. Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Analysis of Metformin using Different Models in Diabetic Rats // Drug Res. (Stuttg). – 2016. – Vol. 66, No.10. – P. 547–554. DOI: 10.1055/s-0042-111514.

27. Ford M.D., Delaney K.A., Ling L.J., Erickson T. Clinical toxicology. – WB Saunders. – 2000.

28. Stepensky D., Friedman M., Raz I., Hoffman A. Pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis of the glucose-lowering effect of metformin in diabetic rats reveals first-pass pharmacodynamic effect // Drug Metab. Dispos. – 2002. – Vol.30, No.8. – P.861-868. DOI: 10.1124/dmd.30.8.861.

29. Kappe C., Patrone C., Holst J.J., Zhang Q., Sjöholm A. Metformin protects against lipoapoptosis and enhances GLP-1 secretion from GLP-1-producing cells // J. Gastroenterol. – 2013. – Vol. 48, No.3. – P. 322–332. DOI: 10.1007/s00535-012-0637-5.

30. Murai Y., Ohta T., Tadaki H., Miyajima K., Shinohara M., Fatchiyah F., Yamada T. Assessment of Pharmacological Responses to an Anti-diabetic Drug in a New Obese Type 2 Diabetic Rat Model // Med. Arch. – 2017. – Vol. 71, No.6. – P. 380–384. DOI: 10.5455/medarh.2017.71.380-384.

31. Спасов А.А, Воронкова М.П., Снигур Г.Л, епляева Н.И., Чепурнова М.В. Экспериментальная модель сахарного диабета типа 2 // Биомедицина. – 2011. – Т. 1, №3. – С. 12–18.

32. Дедов И.И., Трошина Е.А., Мазурина Н.В., Галиева М., Логвинова О.В. Роль нейротрансмиттеров в регуляции энергетического гомеостаза и возможности медикаментозной коррекции его нарушений при ожирении // Ожирение и метаболизм. – 2016. – Т. 13, №1. – С. 9–15. DOI: 10.14341/omet201619-15.

33. Bouchoucha M., Uzzan B., Cohen R. Metformin and digestive disorders // Diabetes Metab. – 2011. – Vol. 37, No.2. – P. 90–96. DOI: 10.1016/j.diabet.2010.11.002.

34. Vettor R., Serra R., Fabris R., Pagano C., Federspil G. Effect of sibutramine on weight management and metabolic control in type 2 diabetes: a meta-analysis of clinical studies // Diabetes Care. – 2005. – Vol. 28, No.4. – P. 942–949. DOI: 10.2337/diacare.28.4.942.

35. Fujioka K., Seaton T.B., Rowe E., Jelinek C.A., Raskin P., Lebovitz H.E., Weinstein S.P., Sibutramine/Diabetes Clinical Study Group. Weight loss with sibutramine improves glycaemic control and other metabolic parameters in obese patients with type 2 diabetes mellitus // Diabetes Obes. Metab. – 2000. – Vol. 2, No.3. – P. 175–187. DOI: 10.1046/j.1463-1326.2000.00081.x.

36. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Стратегия управления ожирением: итоги Всероссийской наблюдательной программы «ПримаВера» // Ожирение и метаболизм. – 2016. – Т.13, №1. – С. 36-44. DOI: 10.14341/omet2016136-44.

37. Mahmood K., Naeem M., Rahimnajjad N.A. Metformin: the hidden chronicles of a magic drug // Eur. J. Intern. Med. – 2013. – Vol. 24, No.1. – P. 20–26. DOI: 10.1016/j.ejim.2012.10.011.

38. Viollet B., Guigas B., Sanz Garcia N., Leclerc J., Foretz M., Andreelli F. Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview // Clin. Sci. (Lond). – 2012. – Vol. 122, No.6. – P. 253–270. DOI: 10.1042/CS20110386.

39. Дедов И.И., Романцова Т.И., Шестакова М.В. Рациональный подход к терапии пациентов с СД2 и ожирением: итоги Всероссийской наблюдательной программы «АВРОРА» // Ожирение и метаболизм. – 2018. – Т. 15, №4. – С. 48–58. DOI: 10.14341/omet10076.

40. Freemark M., Bursey D. The effects of metformin on body mass index and glucose tolerance in obese adolescents with fasting hyperinsulinemia and a family history of type 2 diabetes // Pediatrics. – 2001. – Vol. 107, No.4. – P. E55. DOI: 10.1542/peds.107.4.e55.

41. Foster G.D., Wadden T.A., Vogt R.A., Brewer G. What is a reasonable weight loss? Patients’ expectations and evaluations of obesity treatment outcomes // J. Consult. Clin. Psychol. – 1997. – Vol. 65, No.1. – P. 79–85. DOI: 10.1037//0022-006x.65.1.79.

42. Sari R., Eray E., Ozdem S., Akbas H., Coban E. Comparison of the effects of sibutramine versus sibutramine plus metformin in obese women // Clin. Exp. Med. – 2010. – Vol. 10, No.3. – P. 179–184. DOI: 10.1007/s10238-009-0080-y.

43. Gokcel A., Gumurdulu Y., Karakose H., Melek Ertorer E., Tanaci N., BascilTutuncu N., Guvener N. Evaluation of the safety and efficacy of sibutramine, orlistat and metformin in the treatment of obesity // Diabetes Obes. Metab. – 2002. – Vol. 4, No.1. – P. 49–55. DOI: 10.1046/j.1463-1326.2002.00181.x.

44. Baptista T., Uzcátegui E., Rangel N., El Fakih Y., Galeazzi T., Beaulieu S., de Baptista E.A. Metformin plus sibutramine for olanzapine-associated weight gain and metabolic dysfunction in schizophrenia: a 12-week double-blind, placebo-controlled pilot study // Psychiatry Res. – 2008. – Vol. 159, No.1–2. – P. 250–253. DOI: 10.1016/j.psychres.2008.01.011.

45. Guerrero-Romero F., Rodríguez-Morán M., Pérez-Fuentes R., Sánchez-Guillén M.C., González-Ortiz M., Martínez-Abundis E., Brito-Zurita O., Madero A., Figueroa B., Revilla-Monsalve C., Flores-Martínez S.E,. Islas-Andrade S., Rascón-Pacheco R.A., Cruz M., Sánchez-Corona J. Prediabetes and its relationship with obesity in Mexican adults: The Mexican Diabetes Prevention (MexDiab) Study // Metab. Syndr. Relat. Disord. – 2008. – Vol. 6, No.1. – P. 15–23. DOI: 10.1089/met.2007.0020.

46. Аметов А.С., Пьяных О.П., Невольникова А.О. Современные возможности управления метаболическим здоровьем у пациентов с ожирением и нарушениями углеводного обмена // Эндокринология: новости, мнения, обучение. – 2020. – Т. 9, №1. – С. 17–26. DOI: 10.33029/2304-9529-2020-9-1-17-26.

47. Пьяных О.П., Гусенбекова Д.Г., Аметов А.С. Преимущества долгосрочного управления метаболическим здоровьем у пациентов с ожирением и ранними нарушениями углеводного обмена // Эндокринология: новости, мнения, обучение. – 2020. – Т. 9, №2. – C. 40–48. DOI: 10.33029/2304-9529-2020-9-2-40-48.

48. Mehta A., Marso S.P., Neeland I.J. Liraglutide for weight management: a critical review of the evidence // Obes. Sci. Pract. – 2017. – Vol. 3, No.1. – P. 3–14. DOI: 10.1002/osp4.84.

49. Wharton S., Lau D.C.W., Vallis M., Sharma A.M., Biertho L., Campbell-Scherer D., Adamo K., Alberga A., Bell R., Boulé N., Boyling E., Brown J., Calam B., Clarke C., Crowshoe L., Divalentino D., Forhan M., Freedhoff Y., Gagner M., Glazer S., Grand C., Green M., Hahn M., Hawa R., Henderson R., Hong D., Hung P., Janssen I., Jacklin K., Johnson-Stoklossa C., Kemp A., Kirk S., Kuk J., Langlois M.F., Lear S., McInnes A., Macklin D., Naji L., Manjoo P., Morin M.P., Nerenberg K., Patton I., Pedersen S., Pereira L., Piccinini-Vallis H., Poddar M., Poirier P., Prud’homme D., Salas X.R., Rueda-Clausen C., Russell-Mayhew S., Shiau J., Sherifali D., Sievenpiper J., Sockalingam S., Taylor V., Toth E., Twells L., Tytus R., Walji S., Walker L., Wicklum S. Obesity in adults: a clinical practice guideline // CMAJ. – 2020. – Vol. 192, No.31. – P. E875–E891. DOI: 10.1503/cmaj.191707.