СОВРЕМЕННАЯ НАПРАВЛЕННАЯ ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ COVID-19: РЕЗУЛЬТАТЫ МНОГОЦЕНТРОВОГО КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ФИКСИРОВАННОЙ КОМБИНАЦИИ, СОДЕРЖАЩЕЙ НИРМАТРЕЛВИР И РИТОНАВИР

В статье представлены данные открытого двухэтапного многоцентрового исследования по оценке эффективности и безопасности комбинированного препарата (фиксированная комбинация нирматрелвир 300 мг и ритонавир 100 мг) в комплексной терапии у пациентов с COVID-19.

Цель. Оценить безопасность, переносимость и фармакокинетические параметры фиксированной комбинации нирматрелвир 300 мг и ритонавир, 100 мг у здоровых добровольцев, эффективность и безопасность применения препарата в комплексной терапии в сравнении со стандартной терапией у пациентов с COVID-19.

Материал и методы. Открытое двухэтапное многоцентровое клиническое исследование по оценке основных фармакокинетических параметров, безопасности, а также эффективности в отношении COVID-19 лекарственного препарата нирматрелвир 300 мг и ритонавир 100 мг (Скайвира® ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия) у взрослой популяции включало 2 этапа. На I этапе оценивалась безопасность, переносимость и фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев (старше 18 лет) с целью подтверждения их сопоставимости с литературными данными, известными для набора действующих веществ. На II этапе оценивалась эффективность и безопасность у пациентов с COVID-19. В рамках II этапа в исследовании участвовало 264 пациента (мужчины и женщины в возрасте от 18 до 80 лет), которые были распределены на две группы. Пациенты первой группы (n=132) получали исследуемый препарат (нирматрелвир 300 мг и ритонавир 100 мг) по 1 таблетке 2 раза в день с интервалом 12±2 ч в течение 5 дней в комплексе с патогенетической и симптоматической терапией. Пациенты второй группы (n=132) получали стандартную терапию в соответствии с утвержденными Временными методическими рекомендациями по профилактике и лечению новой коронавирусной инфекции, утвержденными Министерством здравоохранения Российской Федерации (Версия 15 от 22.02.2022).

Результаты. За время исследования ни у одного пациента из группы (нирматрелвир + ритонавир) не наблюдалось перехода течения COVID-19 в более тяжелую степень в отличие от пациентов группы стандартной терапии. Среди участников исследования были пациенты с сопутствующими заболеваниями (68% от общей популяции), с факторами риска прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения и риска госпитализации (75% от общей популяции). В группе исследуемого препарата не было ни одного случая перехода COVID-19 в более тяжелую степень течения. К 6-му дню в группе (нирматрелвир + ритонавир) доля пациентов, достигших полного выздоровления, была больше в 2 раза и составляла 35,61% (p=0,0001), а доля пациентов с отрицательным анализом РНК к SARS-CoV-2 была на 20% выше, чем у группы сравнения и составила 82,58% (p=0,0001). Терапия фиксированной комбинацией (нирматрелвир + ритонавир) характеризуется благоприятным профилем безопасности, сопоставимым со стандартной терапией. Выявленные нежелательные реакции носили транзиторный характер и не требовали отмены терапии или изменения схемы лечения.

Заключение. Фиксированная комбинация (нирматрелвир + ритонавир) характеризуется благоприятным профилем безопасности у пациентов с COVID-19, сопоставимым со стандартной терапией. Полученные данные свидетельствуют о клинической и фармакоэкономической целесообразности включения фиксированной комбинации нирматрелвира с ритонавиром в схему лечения COVID-19.

1. To K.K., Sridhar S., Chiu K.H., Hung D.L., Li X., Hung I.F., Tam A.R., Chung T.W., Chan J.F., Zhang A.J., Cheng V.C., Yuen K.Y. Lessons learned 1 year after SARS-CoV-2 emergence leading to COVID-19 pandemic // Emerg. Microbes. Infect. – 2021. – Vol. 10, No. 1. – P. 507–535. DOI: 10.1080/22221751.2021.1898291

2. Tsang H.F., Chan L.W.C., Cho W.C.S., Yu A.C.S., Yim A.K.Y., Chan A.K.C., Ng L.P.W., Wong Y.K.E., Pei X.M., Li M.J.W., Wong S.C. An update on COVID-19 pandemic: the epidemiology, pathogenesis, prevention and treatment strategies // Expert. Rev. Anti. Infect. Ther. – 2021. – Vol. 19, No. 7. – P. 877–888. DOI: 10.1080/14787210.2021.1863146

3. Sreepadmanabh M., Sahu A.K., Chande A. COVID-19: Advances in diagnostic tools, treatment strategies, and vaccine development // J. Biosci. – 2020. – Vol. 45, No. 1. – Art. No. 148. DOI: 10.1007/s12038-020-00114-6

4. Wen W., Chen C., Tang J., Wang C., Zhou M., Cheng Y., Zhou X., Wu Q., Zhang X., Feng Z., Wang M., Mao Q. Efficacy and safety of three new oral antiviral treatment (molnupiravir, fluvoxamine and Paxlovid) for COVID-19:a meta-analysis // Ann. Med. – 2022. – Vol. 54, No. 1. – P. 516–523. DOI: 10.1080/07853890.2022.2034936. PMID: 35118917; PMCID: PMC8820829.

5. Hung YP, Lee JC, Chiu CW, Lee CC, Tsai PJ, Hsu IL, Ko WC. Oral Nirmatrelvir/Ritonavir Therapy for COVID-19: The Dawn in the Dark? Antibiotics (Basel). 2022 Feb 9;11(2):220. DOI: 10.3390/antibiotics11020220

6. Anka A.U., Tahir M.I., Abubakar S.D., Alsabbagh M., Zian Z., Hamedifar H., Sabzevari A., Azizi G. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): An overview of the immunopathology, serological diagnosis and management // Scand. J. Immunol. – 2021. – Vol. 93, No. 4. – Art. ID: e12998. DOI: 10.1111/sji.12998

7. Vangeel L., Chiu W., De Jonghe S., Maes P., Slechten B., Raymenants J., André E., Leyssen P., Neyts J., Jochmans D. Remdesivir, Molnupiravir and Nirmatrelvir remain active against SARS-CoV-2 Omicron and other variants of concern // Antiviral. Res. – 2022. – Vol. 198. – Art. ID: 105252. DOI: 10.1016/j.antiviral.2022.105252

8. Reina J., Iglesias C. Nirmatrelvir más ritonavir (Paxlovid) una potente combinación inhibidora de la proteasa 3CLpro del SARS-CoV-2 [Nirmatrelvir plus ritonavir (Paxlovid) a potent SARS-CoV-2 3CLpro protease inhibitor combination] // Rev. Esp. Quimioter. – 2022. – Vol. 35, No. 3. – P. 236–240. DOI: 10.37201/req/002.2022. Spanish

9. Paxlovid for treatment of COVID-19 // Med. Lett. Drugs Ther. – 2022. – Vol. 64, No. 1642. – P. 9–10.

10. Eng H., Dantonio A.L., Kadar E.P., Obach R.S., Di L., Lin J., Patel N.C., Boras B., Walker G.S., Novak J.J., Kimoto E., Singh R.S.P., Kalgutkar A.S. Disposition of Nirmatrelvir, an Orally Bioavailable Inhibitor of SARS-CoV-2 3C-Like Protease, across Animals and Humans // Drug. Metab. Dispos. – 2022. – Vol. 50, No. 5. – P. 576–590. DOI: 10.1124/dmd.121.000801

11. Buxeraud J., Faure S., Fougere É. Le nirmatrelvir-ritonavir (Paxlovid®), un traitement contre la Covid-19 [Nirmatrelvir/ritonavir (Paxlovid®), a treatment for Covid-19] // Actual Pharm. – 2022. – Vol. 61, No. 617. – P. 10–12. DOI: 10.1016/j.actpha.2022.05.002. French

12. Saravolatz L.D., Depcinski S., Sharma M. Molnupiravir and Nirmatrelvir-Ritonavir: Oral COVID Antiviral Drugs // Clin. Infect. Dis. – 2022. – Art. ID: ciac180. DOI: 10.1093/cid/ciac180

13. Wong C.K.H., Au I.C.H., Lau K.T.K., Lau E.H.Y., Cowling B.J., Leung G.M. Real-world effectiveness of molnupiravir and nirmatrelvir plus ritonavir against mortality, hospitalisation, and in-hospital outcomes among community-dwelling, ambulatory patients with confirmed SARS-CoV-2 infection during the omicron wave in Hong Kong: an observational study // Lancet. – 2022. – Vol. 400, No. 10359. – P. 1213–1222. DOI: 10.1016/S0140-6736(22)01586-0

14. Drożdżal S., Rosik J., Lechowicz K., Machaj F., Szostak B., Przybyciński J., Lorzadeh S., Kotfis K., Ghavami S., Łos M.J. An update on drugs with therapeutic potential for SARS-CoV-2 (COVID-19) treatment // Drug. Resist. Updat. – 2021. – Vol. 59. – Art. ID: 100794. DOI: 10.1016/j.drup.2021.100794

15. Rubin E.J., Baden L.R. The Potential of Intentional Drug Development // N. Engl. J. Med. – 2022. – Vol. 386, No. 15. – P. 1463–1464. DOI: 10.1056/NEJMe2202160

16. Hammond J., Leister-Tebbe H., Gardner A., Abreu P., Bao W., Wisemandle W., Baniecki M., Hendrick V.M., Damle B., Simón-Campos A., Pypstra R., Rusnak J.M.; EPIC-HR Investigators. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19 // N. Engl. J. Med. – 2022. – Vol. 386, No. 15. – P. 1397–1408. DOI: 10.1056/NEJMoa2118542

17. Vassilopoulos A., Mylonakis E. In patients with COVID-19 at risk for severe disease, nirmatrelvir + ritonavir reduced hospitalization or death // Ann. Intern. Med. – 2022. – Vol. 175, No. 6. – Art. ID: JC63. DOI: 10.7326/J22-0038

18. Sacks H.S. In nonhospitalized, unvaccinated adults with COVID-19, molnupiravir reduced hospitalization or death at 29 d // Ann. Intern. Med. – 2022. – Vol. 175, No. 4. – Art. ID: JC40. DOI: 10.7326/J22-0017

19. Najjar-Debbiny R., Gronich N., Weber G., Khoury J., Amar M., Stein N., Goldstein L.H., Saliba W. Effectiveness of Paxlovid in Reducing Severe COVID-19 and Mortality in High Risk Patients // Clin. Infect. Dis. – 2022. – Art. ID: ciac443. DOI: 10.1093/cid/ciac443

20. Lee J.T., Yang Q., Gribenko A., Perrin B.S. Jr., Zhu Y., Cardin R., Liberator P.A., Anderson A.S., Hao L. Genetic Surveillance of SARS-CoV-2 Mpro Reveals High Sequence and Structural Conservation Prior to the Introduction of Protease Inhibitor Paxlovid // mBio. – 2022. – Vol. 13, No. 4. – Art. ID: e0086922. DOI: 10.1128/mbio.00869-22

21. Greasley S.E., Noell S., Plotnikova O., Ferre R., Liu W., Bolanos B., Fennell K., Nicki J., Craig T., Zhu Y., Stewart A.E., Steppan C.M. Structural basis for the in vitro efficacy of nirmatrelvir against SARS-CoV-2 variants // J. Biol. Chem. – 2022. – Vol. 298, No. 6. – Art. ID: 101972. DOI: 10.1016/j.jbc.2022.101972

22. Lamb Y.N. Nirmatrelvir Plus Ritonavir: First Approval // Drugs. – 2022. – Vol. 82, No. 5. – P. 585–591. DOI: 10.1007/s40265-022-01692-5. Erratum in: Drugs. – 2022. – Vol. 82, No. 9. – Art. ID: 1025.

23. Fishbane S., Hirsch J.S., Nair V. Special Considerations for Paxlovid Treatment Among Transplant Recipients With SARS-CoV-2 Infection // Am. J. Kidney. Dis. – 2022. – Vol. 79, No. 4. – P. 480–482. DOI: 10.1053/j.ajkd.2022.01.001

24. Arbel R., Wolff Sagy Y., Hoshen M., Battat E., Lavie G., Sergienko R., Friger M., Waxman J.G., Dagan N., Balicer R., Ben-Shlomo Y., Peretz A., Yaron S., Serby D., Hammerman A., Netzer D. Nirmatrelvir Use and Severe Covid-19 Outcomes during the Omicron Surge // N. Engl. J. Med. – 2022. DOI: 10.1056/NEJMoa2204919

25. Marzi M., Vakil M.K., Bahmanyar M., Zarenezhad E. Paxlovid: Mechanism of Action, Synthesis, and In Silico Study // Biomed. Res. Int. – 2022. – Vol. 2022. – Art. ID: 7341493. DOI: 10.1155/2022/7341493

26. Agarwal A., Rochwerg B., Lamontagne F., Siemieniuk R.A., Agoritsas T., Askie L., Lytvyn L., Leo Y.S., Macdonald H., Zeng L., Amin W., Barragan F.A.J., Bausch F.J., Burhan E., Calfee C.S., Cecconi M., Chanda D., Dat V.Q., De Sutter A., Du B., Freedman S., Geduld H., Gee P., Gotte M., Harley N., Hashimi M., Hunt B., Jehan F., Kabra S.K., Kanda S., Kim Y.J., Kissoon N., Krishna S., Kuppalli K., Kwizera A., Lado Castro-Rial M., Lisboa T., Lodha R., Mahaka I., Manai H., Mino G., Nsutebu E., Preller J., Pshenichnaya N., Qadir N., Relan P., Sabzwari S., Sarin R., Shankar-Hari M., Sharland M., Shen Y., Ranganathan S.S., Souza J.P., Stegemann M., Swanstrom R., Ugarte S., Uyeki T., Venkatapuram S., Vuyiseka D., Wijewickrama A., Tran L., Zeraatkar D., Bartoszko J.J., Ge L., Brignardello-Petersen R., Owen A., Guyatt G., Diaz J., Kawano-Dourado L., Jacobs M., Vandvik P.O. A living WHO guideline on drugs for covid-19 // BMJ. – 2020. – Vol. 370. – Art. ID: m3379. DOI: 10.1136/bmj.m3379. Update in: BMJ. – 2020. – Vol. 371. – Art. ID: m4475. Update in: BMJ. – 2021. – Vol. 372. – Art. ID: n860. Update in: BMJ. – 2021. – Vol. 374. – Art. ID: n1703. Update in: BMJ. – 2021. – Vol. 374. – Art. ID: n2219. Erratum in: BMJ. – 2022. – Vol. 377. – Art. ID: o1045.

27. Чуланов В.П., Пушкарь Д.Ю., Горелов А.В., Балыкова Л.А., Лиознов Д.А., Дмитриев А.С., Колонтарев К.Б., Малявин А.Г., Будневский А.В., Эсауленко Е.В., Пшеничная Н.Ю., Омарова Х.Г., Таганов А.В., Петров В.А. Заключение экспертов. Новые возможности этиотропной терапии коронавирусной инфекции // Инфекционные болезни. – 2022. – Т. 20, № 2. – С. 120–122. DOI: 10.20953/1729-9225-2022-2-119-121