ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ОЛОКИЗУМАБА У ПАЦИЕНТОВ C НОВОЙ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ COVID-19

Цель. Изучение особенностей фармакокинетики олокизумаба при внутривенном введении у пациентов с COVID-19 среднетяжелого течения для купирования синдрома гипервоспаления.

Материалы и методы. Изучение фармакокинетики проводилось в рамках клинического исследования III фазы (исследование RESET, NCT05187793) эффективности и безопасности нового режима применения олокизумаба (внутривенно, в дозах 128 мг или 256 мг) у пациентов с COVID-19. Определение концентрации олокизумаба в плазме крови проводили методом иммуноферментного анализа. Популяционный анализ выполнен с помощью ранее разработанной фармакокинетической модели на основе линейной двухкамерной модели.

Результаты. В анализ фармакокинетики были включены данные 8 пациентов с COVID-19 среднетяжелого течения, получавшие олокизумаб в дозе 128 мг внутривенно. Согласно результатам анализа в данной популяции наблюдалось увеличение клиренса препарата, по сравнению с данными, полученными у здоровых добровольцев и пациентов с ревматоидным артритом: 0,435, 0,178 и 0,147 л/сут, соответственно. Анализ параметров в рамках популяционной фармакокинетической модели показал, что основными факторами повышенного клиренса олокизумаба являются высокий индекс массы тела. Кроме того, независимым фактором повышения клиренса препарата является само наличие COVID-19.

Заключение. У пациентов со среднетяжелым течением COVID-19 после внутривенного введения олокизумаба наблюдается увеличение клиренса препарата на фоне течения заболевания. Основной вклад в повышенный клиренс вносят особенности популяции пациентов с COVID-19, связанные с риском тяжелого течения заболевания и выраженным воспалением. При внутривенном введении в дозе 128 мг терапевтически значимый уровень олокизумаба сохранялся в течение всей острой фазы заболевания на протяжении 28 дней.

1. Zhou P., Yang X.L., Wang X.G., Hu B., Zhang L., Zhang W., Si H.R., Zhu Y., Li B., Huang C.L., Chen H.D., Chen J., Luo Y., Guo H., Jiang R.D., Liu M.Q., Chen Y., Shen X.R., Wang X., Zheng X.S., Zhao K., Chen Q.J., Deng F., Liu L.L., Yan B., Zhan F.X., Wang Y.Y., Xiao G.F., Shi Z.L. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin // Nature. – 2020. – Vol. 579, No. 7798. – P. 270–273. DOI: 10.1038/s41586-020-2012-7

2. Zhou J., He W., Liang J., Wang L., Yu X., Bao M., Liu H. Association of Interleukin-6 Levels with Morbidity and Mortality in Patients with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) // Jpn J. Infect. Dis. – 2021. – Vol. 74, No. 4. – P. 293–298. DOI: 10.7883/yoken.JJID.2020.463

3. Luo K., Chen Y., Yang J., Tao Q., Luo M. Liver Injury and Elevated Levels of Interleukins, Interleukin-2 Receptor, and Interleukin-6 Predict the Severity in Patients With COVID-19 // Front. Public. Health. – 2021. – Vol. 9. – Art. ID: 778340. DOI: 10.3389/fpubh.2021.778340

4. Kim J.S., Lee J.Y., Yang J.W., Lee K.H., Effenberger M., Szpirt W., Kronbichler A., Shin J.I. Immunopathogenesis and treatment of cytokine storm in COVID-19 // Theranostics. – 2021. – Vol. 11, No. 1. – P. 316–329. DOI: 10.7150/thno.49713

5. Yu S.Y., Koh D.H., Choi M., Ryoo S., Huh K., Yeom J.S., Yoon Y.K. Clinical efficacy and safety of interleukin-6 receptor antagonists (tocilizumab and sarilumab) in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis // Emerg. Microbes. Infect. – 2022. – Vol. 11, No. 1. – P. 1154–1165. DOI: 10.1080/22221751.2022.2059405

6. Raimondo M.G., Biggioggero M., Crotti C., Becciolini A., Favalli E.G. Profile of sarilumab and its potential in the treatment of rheumatoid arthritis // Drug. Des. Devel. Ther. – 2017. – Vol. 11. – P. 1593–1603. DOI: 10.2147/DDDT.S100302

7. Sebba A. Tocilizumab: the first interleukin-6-receptor inhibitor // Am. J. Health. Syst. Pharm. – 2008. – Vol. 65, No. 15. – P. 1413–1418. DOI: 10.2146/ajhp070449

8. Shaw S., Bourne T., Meier C., Carrington B., Gelinas R., Henry A., Popplewell A., Adams R., Baker T., Rapecki S., Marshall D., Moore A., Neale H., Lawson A. Discovery and characterization of olokizumab: a humanized antibody targeting interleukin-6 and neutralizing gp130-signaling // MAbs. – 2014. – Vol. 6, No. 3. – P. 774–782. DOI: 10.4161/mabs.28612

9. Nasonov E., Fatenejad S., Feist E., Ivanova M., Korneva E., Krechikova D.G., Maslyanskiy A.L., Samsonov M., Stoilov R., Zonova E.V., Genovese M. Olokizumab, a monoclonal antibody against interleukin 6, in combination with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis inadequately controlled by methotrexate: efficacy and safety results of a randomised controlled phase III study // Ann. Rheum. Dis. – 2022. – Vol. 81, Issue 4. – P. 469–479. DOI: 10.1136/annrheumdis-2021-219876

10. Genovese M.C., Fleischmann R., Furst D., Janssen N., Carter J., Dasgupta B., Bryson J., Duncan B., Zhu W., Pitzalis C., Durez P., Kretsos K. Efficacy and safety of olokizumab in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate response to TNF inhibitor therapy: outcomes of a randomised Phase IIb study // Ann. Rheum. Dis. – 2014. – Vol. 73, No. 9. – P. 1607–1615. DOI: 10.1136/annrheumdis-2013-204760

11. Mikhaylenko D.S., Kuznetsova E.B., Musatova V.V., Bure I.V., Deryagina T.A., Alekseeva E.A., Tarasov V.V., Zamyatnin A.A. Jr.,Nemtsova M.V. Genetic and Clinical Factors Associated with Olokizumab Treatment in Russian Patients with Rheumatoid Arthritis // J. Pers. Med. – 2022. – Vol. 12, No. 4. – Art. ID: 641. DOI: 10.3390/jpm12040641

12. Sheiner L.B., Beal S.L. Some suggestions for measuring predictive performance // J. Pharmacokinet. Biopharm. – 1981. – Vol. 9, No. 4. – P. 503–512.

13. Karlsson M.O., Savic R.M. Diagnosing model diagnostics // Clin. Pharmacol. Ther. – 2007. – Vol. 82, No. 1. – P. 17–20. DOI: 10.1038/sj.clpt.6100241

14. Post T.M., Freijer J.I., Ploeger B.A., Danhof M. Extensions to the Visual Predictive Check to facilitate model performance evaluation // J. Pharmacokinet. Pharmacodyn. – 2008. – Vol. 35, No. 2. – P. 185–202. DOI: 10.1007/s10928-007-9081-1

15. Kretsos K., Golor G., Jullion A., Hickling M., McCabe S., Shaw S., Jose J., Oliver R. Safety and pharmacokinetics of olokizumab, an anti-IL-6 monoclonal antibody, administered to healthy male volunteers: A randomized phase I study // Clin. Pharmacol. Drug. Dev. – 2014. – Vol. 3, No. 5. – P. 388–395. DOI: 10.1002/cpdd.121

16. Fleischmann R., Kivitz A.J., Wagner F., Feinstein J.A., Fuhr U., Rech J., Sidhu J., Hill P.L., Oliver R., Kretsos K. A Pilot Study Investigating the Tolerability and Pharmacodynamic Effect of Single Intravenous/Subcutaneous Doses of Olokizumab, an Anti-Interleukin-6 Monoclonal Antibody, in Patients with Rheumatoid Arthritis // Arthritis and Rheumatism. – 2012. – Vol. 64, No. 10. – P. 576–577.

17. Chowdhury A.I., Alam M.R., Rabbi M.F., Rahman T., Reza S. Does higher body mass index increase COVID-19 severity? A systematic review and meta-analysis // Obesity medicine. – 2021. – Vol. 23. – Art. ID: 100340. DOI: 10.1016/j.obmed.2021.100340

18. Ryman J.T., Meibohm B. Pharmacokinetics of monoclonal antibodies // CPT Pharmacometrics. Syst. Pharmacol. – 2017. – Vol. 6. – P. 576–588. DOI: 10.1002/psp4.12224

19. Moes D.J.A.R., van Westerloo D.J., Arend S.M., Swen J.J., de Vries A., Guchelaar H.J., Joosten S.A., de Boer M.G.J., van Gelder T., van Paassen J. Towards Fixed Dosing of Tocilizumab in ICU-Admitted COVID-19 Patients: Results of an Observational Population Pharmacokinetic and Descriptive Pharmacodynamic Study // Clin. Pharmacokinet. – 2022. – Vol. 61. – P. 231–247. DOI: 10.1007/s40262-021-01074-2

20. Huang J., Cheng A., Kumar R., Fang Y., Chen G., Zhu Y., Lin S. Hypoalbuminemia predicts the outcome of COVID-19 independent of age and comorbidity // J. Med. Virol. – 2020. – Vol. 92. – P. 2152–2158. DOI: 10.1002/jmv.26003

21. Zekri-Nechar K., Zamorano-León J.J., Segura-Fragoso A., Alcaide J.R., Reche C., Andrés-Castillo A., Martínez-Martínez C.H., Giner M., Jiménez-García R., López-de-Andrés A., Navarro-Cuellar C., García-Fernández M.A., López-Farré A. Albumin Binds COVID-19 Spike 1 Subunit and Predicts In-Hospital Survival of Infected Patients – Possible Alteration by Glucose // J. Clin. Med. – 2022. – Vol. 11, No. 3. – Art. ID: 587. DOI: 10.3390/jcm11030587

22. Turcato G., Zaboli A., Kostic I., Melchioretto B., Ciccariello L., Zaccaria E., Olivato A., Maccagnani A., Pfeifer N., Bonora A. Severity of SARS-CoV-2 infection and albumin levels recorded at the first emergency department evaluation: a multicentre retrospective observational study // Emerg. Med. J. – 2022. – Vol. 39. – P. 63–69. DOI: 10.1136/emermed-2020-210081

23. Xu Y., Yang H., Wang J., Li X., Xue C., Niu C., Liao P. Serum Albumin Levels are a Predictor of COVID-19 Patient Prognosis: Evidence from a Single Cohort in Chongqing, China // Int. J. Gen. Med. – 2021. – Vol. 14. – P. 2785–2797. DOI: 10.2147/IJGM.S312521

24. Viana-Llamas M.C., Arroyo-Espliguero R., Silva-Obregón J.A., Uribe-Heredia G., Núñez-Gil I., García-Magallón B., Torán-Martínez C.G., Castillo-Sandoval A., Díaz-Caraballo E., Rodríguez-Guinea I., Domínguez-López J. Hypoalbuminemia on admission in COVID-19 infection: An early predictor of mortality and adverse events. A retrospective observational study // Medicina Clínica. – 2021. – Vol. 156, Issue 9. – P. 428–436. DOI: 10.1016/j.medcli.2020.12.018

25. Pietri L., Giorgic R., Bégub A., Lojoub M., Koubid M., Cauchoisad R., Grangeotb R., Duboisb N., Kaplanskid G., Valéroab R., Béliardab S. Excess body weight is an independent risk factor for severe forms of COVID-19 // Metabolism. – 2021. – Vol. 117. – Art. ID: 154703. DOI: 10.1016/j.metabol.2021.154703

26. Leung E., Crass R.L., Jorgensen S.C.J., Raybardhan S., Langford B.J., Moore W.J., Rhodes N.J. Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Considerations of Alternate Dosing Strategies of Tocilizumab in COVID-19. Clin.Pharmacokinet. – 2022. – Vol. 61. – P. 155–165. DOI: 10.1007/s40262-021-01092-0