Preview

Фармация и фармакология

Расширенный поиск

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ, ЛЕЖАЩИЕ В ОСНОВЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ВИТАМИНА В6

https://doi.org/10.19163/2307-9266-2022-10-6-500-514

Полный текст:

Аннотация

Цель. Анализ молекулярных механизмов, определяющих возможность использования витамина B6 в клинической практике для коррекции различных патологических состояний.

Материалы и методы. В качестве инструментов проведения исследования использовались информационно-поисковые (Scopus, PubMed) и библиотечные (eLibrary) базы данных. В ряде случаев для семантического поиска использовалось приложение ResearchGate. В работе осуществлялся анализ и обобщение научной литературы по теме исследования, охватывающей период с 1989 по настоящее время.

Результаты. Показано, что все химические формы витамина В6 способны проникать через мембраны большинства клеток путем свободной диффузии, при этом внутри формируют фосфорилированные формы. Пиридоксальфосфат является биологически важным метаболитом, непосредственно участвующим в качестве кофактора во множестве внутриклеточных реакций. Потребности в данном кофакторе зависят от возраста, пола и состояния пациента. Особую роль в потреблении витамина В6 играет беременность и период лактации. В большинстве случаев сбалансированное питание позволяет обеспечить приемлемый уровень данного витамина. В то же время его дефицит приводит к развитию целого ряда патологических состояний, включающих нейродегенеративные заболевания, воспаление и диабет. Также возможны негативные проявления со стороны центральной нервной системы при избыточном потреблении В6.

Заключение. Восполнение уровня витамина В6 при его выявленном дефиците является необходимым условием успешной терапии заболеваний центральной нервной системы, диабета и коррекции иммунного статуса пациентов. При этом необходимо соблюдать сбалансированный прием данного кофактора во избежание негативных эффектов на метаболизм при его переизбытке.

Об авторах

О. А. Загубная
Научно-исследовательский институт цитохимии и молекулярной фармакологии; Группа биомедицинских исследований (BiDiPharma GmbH)
Германия

младший научный сотрудник сектора математического моделирования и статистической обработки результатов НИИ цитохимии и молекулярной фармакологии, Москва, Россия; научный сотрудник, группы биомедицинских исследований, BiDiPharma GmbH, Германия.

115404, Россия, г. Москва, ул. 6-я Радиальная, д. 24, стр. 14

22962, Германия, Зик, Бюльтбек, 5



Я. Р. Нарциссов
Научно-исследовательский институт цитохимии и молекулярной фармакологии; Группа биомедицинских исследований (BiDiPharma GmbH)
Германия

кандидат физико-математических наук, доцент по специальности «Биофизика», заведующий сектором математического моделирования и статистической обработки результатов НИИ цитохимии и молекулярной фармакологии, Москва, Россия; руководитель группы биомедицинских исследований, BiDiPharma GmbH, Германия

115404, Россия, г. Москва, ул. 6-я Радиальная, д. 24, стр. 14

E-mail: yn_brg@icmph.org



Список литературы

1. Shtyrlin Y.G., Petukhov A.S., Strelnik A.D., Shtyrlin N.V., Iksanova A.G., Pugachev M.V., Pavelyev R.S., Dzyurkevich M.S., Garipov M.R., Balakin K.V. Chemistry of pyridoxine in drug design // Russ. Chem. Bull. – 2019. – Vol. 68, No. 5. – P. 911–945. DOI: 10.1007/s11172-019-2504-5

2. Ofoedu C.E., Iwouno J.O., Ofoedu E.O., Ogueke C.C., Igwe V.S., Agunwah I.M., Ofoedum A.F., Chacha J.S., Muobike O.P., Agunbiade A.O., Njoku N.E., Nwakaudu A.A., Odimegwu N.E., Ndukauba O.E., Ogbonna C.U., Naibaho J., Korus M., Okpala C.O.R. Revisiting food-sourced vitamins for consumer diet and health needs: a perspective review, from vitamin classification, metabolic functions, absorption, utilization, to balancing nutritional requirements // PeerJ. – 2021. – Vol. 9. – Art. ID: e11940. DOI: 10.7717/peerj.11940

3. Magnúsdóttir S., Ravcheev D., de Crécy-Lagard V., Thiele I. Systematic genome assessment of B-vitamin biosynthesis suggests co-operation among gut microbes // Front Genet. – 2015. – Vol. 6. – Art. ID: 148. DOI: 10.3389/fgene.2015.00148

4. Ueland P.M., McCann A., Midttun Ø., Ulvik A. Inflammation, vitamin B6 and related pathways // Mol. Aspects Med. – 2017. – Vol. 53. – P. 10–27. DOI: 10.1016/j.mam.2016.08.001

5. Mackey A.D., McMahon R.J., Townsend J.H., Gregory J.F. Uptake, hydrolysis, and metabolism of pyridoxine-5′-beta-Dglucoside in Caco-2 cells // J. Nutr. – 2004. – Vol. 134, No. 4. – P. 842–846.

6. Wilson M.P., Plecko B., Mills P.B., Clayton P.T. Disorders affecting vitamin B6 metabolism // J. Inherit. Metab. Dis. – 2019. – Vol. 42, No.4. – P. 629–646. DOI: 10.1002/jimd.12060

7. Said H.M. Intestinal absorption of water-soluble vitamins in health and disease // Biochem. J. – 2011. – Vol. 437, No. 3. – P. 357–372. DOI: 10.1042/BJ20110326

8. Yamashiro T., Yasujima T., Said H.M., Yuasa H. pH-dependent pyridoxine transport by SLC19A2 and SLC19A3: Implications for absorption in acidic microclimates // J. Biol. Chem. – 2020. – Vol. 295, No. 50. – P. 16998–17008. DOI: 10.1074/jbc.RA120.013610

9. Bohney J.P., Fonda M.L., Feldhoff R.C. Identification of Lys190 as the primary binding site for pyridoxal 5’-phosphate in human serum albumin // FEBS Lett. – 1992. – Vol. 298, No. 2–3. – P. 266–268. DOI: 10.1016/0014-5793(92)80073-p

10. Ueland P.M., Ulvik A., Rios-Avila L., Midttun Ø., Gregory J.F. Direct and Functional Biomarkers of Vitamin B6 Status // Annu. Rev. Nutr. – 2015. – Vol. 35. – P. 33–70. DOI: 10.1146/annurev-nutr-071714-034330

11. Wang H.S., Kuo M.F. Vitamin B6 related epilepsy during childhood // Chang Gung Med J. – 2007. – Vol. 30, No. 5. – P. 396–401.

12. Whittaker J.W. Intracellular trafficking of the pyridoxal cofactor. Implications for health and metabolic disease // Archives of biochemistry and biophysics. – 2016. – Vol. 592. – P. 20–26.

13. Ito T., Ogawa H., Hemmi H., Downs D.M., Yoshimura T. Mechanism of Pyridoxine 5’-Phosphate Accumulation in Pyridoxal 5’-Phosphate-Binding Protein Deficiency // J. Bacteriol. – 2022. – Vol. 204, No. 3. – Art. ID: e0052121. DOI: 10.1128/JB.00521-21

14. Du Y.L., Ryan K.S. Pyridoxal phosphate-dependent reactions in the biosynthesis of natural products // Natural Product Reports. – 2019. – Vol. 36, No. 3. – P. 430–457.

15. Hoffarth E.R., Rothchild K.W., Ryan K.S. Emergence of oxygen- and pyridoxal phosphate-dependent reactions // FEBS J. – 2020. – Vol. 287, No. 7. – P. 1403–1428. DOI: 10.1111/febs.15277

16. Bisello G., Longo C., Rossignoli G., Phillips R.S., Bertoldi M. Oxygen reactivity with pyridoxal 5’-phosphate enzymes: biochemical implications and functional relevance // Amino Acids. – 2020. – Vol. 52, No. 8. – P. 1089–1105. DOI: 10.1007/s00726-020-02885-6

17. Dalto D.B., Matte J.J. Pyridoxine (Vitamin B₆) and the Glutathione Peroxidase System; a Link between One-Carbon Metabolism and Antioxidation // Nutrients. – 2017. – Vol. 9, No. 3. – Art. ID: 189. DOI: 10.3390/nu9030189

18. Thaver D., Saeed M.A., Bhutta Z.A. Pyridoxine (vitamin B6) supplementation in pregnancy // Cochrane Database Syst. Rev. – 2006. – No. 2. – Art. ID: CD000179. DOI: 10.1002/14651858.CD000179.pub2

19. Ali M.A., Hafez H.A., Kamel M.A., Ghamry H.I., Shukry M., Farag M.A. Dietary Vitamin B Complex: Orchestration in Human Nutrition throughout Life with Sex Differences // Nutrients. – 2022. – Vol. 14, No. 19. – Art. ID: 3940. DOI: 10.3390/nu14193940

20. Sharma P., Han S.M., Gillies N., Thorstensen E.B., Goy M., Barnett M.P.G., Roy N.C., Cameron-Smith D., Milan A.M. Circulatory and Urinary B-Vitamin Responses to Multivitamin Supplement Ingestion Differ between Older and Younger Adults // Nutrients. – 2020. – Vol. 12, No. 11. – Art. ID: 3529. DOI: 10.3390/nu12113529

21. Schorgg P., Bärnighausen T., Rohrmann S., Cassidy A., Karavasiloglou N., Kühn T. Vitamin B6 Status among Vegetarians: Findings from a Population-Based Survey // Nutrients. – 2021. – Vol. 13, No. 5. – Art. ID: 1627. DOI: 10.3390/nu13051627

22. McCormick D.B. Two interconnected B vitamins: riboflavin and pyridoxine // Physiol. Rev. – 1989. – Vol. 69, No. 4. – P. 1170–1198. DOI: 10.1152/physrev.1989.69.4.1170

23. Wang D., Wang X., Kong J., Wu J., Lai M. GC-MS-Based metabolomics discovers a shared serum metabolic characteristic among three types of epileptic seizures // Epilepsy Res. – 2016. – Vol. 126. – P. 83–899. DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2016.07.003

24. Nong X., Zhang C., Wang J., Ding P., Ji G., Wu T. The mechanism of branched-chain amino acid transferases in different diseases: Research progress and future prospects // Front. Oncol. – 2022. – Vol. 12. – Art. ID: 988290. DOI: 10.3389/fonc.2022.988290

25. Treiman D.M. GABAergic mechanisms in epilepsy // Epilepsia. – 2001. – Vol. 42 Suppl. 3. – P. 8–12. DOI: 10.1046/j.1528-1157.2001.042suppl.3008.x

26. Rizzi S., Spagnoli C., Frattini D., Pisani F., Fusco C. Clinical Features in Aromatic L-Amino Acid Decarboxylase (AADC) Deficiency: A Systematic Review // Behav. Neurol. – 2022. – Vol. 2022. – Art. ID: 2210555. DOI: 10.1155/2022/2210555

27. Wu S., Zhou J., Zhang H., Barger S.W. Serine Racemase Expression Differentiates Aging from Alzheimer’s Brain // Curr. Alzheimer. Res. – 2022. – Vol. 19, No. 7. – P. 494–502. DOI: 10.2174/1567205019666220805105106

28. Taylor J.L., Brown B.L. Structural basis for dysregulation of aminolevulinic acid synthase in human disease // J. Biol. Chem. – 2022. – Vol. 298. – No. 3. – P. 101643. DOI: 10.1016/j.jbc.2022.101643

29. Lill R., Freibert S.A. Mechanisms of Mitochondrial Iron-Sulfur Protein Biogenesis // Annu. Rev. Biochem. – 2020. – Vol. 89. – P. 471–499. DOI: 10.1146/annurev-biochem-013118-111540

30. Sookoian S., Pirola C.J. Liver enzymes, metabolomics and genome-wide association studies: from systems biology to the personalized medicine // World J. Gastroenterol. – 2015. – Vol. 21, No. 3. – P. 711–25. DOI: 10.3748/wjg.v21.i3.711

31. Kashii T., Gomi T., Oya T., Ishii Y., Oda H., Maruyama M., Kobayashi M., Masuda T., Yamazaki M., Nagata T., Tsukada K., Nakajima A., Tatsu K., Mori H., Takusagawa F., Ogawa H., Pitot H.C. Some biochemical and histochemical properties of human liver serine dehydratase // Int. J. Biochem. Cell Biolog. – 2005. – Vol. 37, No. 3. – P. 574–589. DOI: 10.1016/j.biocel.2004.08.004

32. Donnier-Maréchal M., Vidal S. Glycogen phosphorylase inhibitors: a patent review (2013–2015) // Expert. Opin. Ther. Pat. – 2016. – Vol. 26, No. 2. – P. 199–212. DOI: 10.1517/13543776.2016.1131268

33. Kaczmarczyk A., Baker M., Diddle J., Yuzyuk T., Valle D., Lindstrom K. A neonate with ornithine aminotransferase deficiency; insights on the hyperammonemia-associated biochemical phenotype of gyrate atrophy // Mol. Genet. Metab. Rep. – 2022. – Vol. 31. – Art. ID: 100857. DOI: 10.1016/j.ymgmr.2022.100857

34. Wang D., Kong J., Wu J., Wang X., Lai M. GC-MS-based metabolomics identifies an amino acid signature of acute ischemic stroke // Neurosci. Lett. – 2017. – Vol. 642. – P. 7–13. DOI:10.1016/j.neulet.2017.01.039

35. Tanaka M., Tóth F., Polyák H., Szabó Á., Mándi Y., Vécsei L. Immune Influencers in Action: Metabolites and Enzymes of the Tryptophan-Kynurenine Metabolic Pathway // Biomedicines. – 2021. – Vol. 9, No. 7. – Art. ID: 734. DOI: 10.3390/biomedicines9070734

36. Nartsissov YR. Amino Acids as Neurotransmitters. The Balance between Excitation and Inhibition as a Background for Future Clinical Applications. COVID-19, Neuroimmunology and Neural Function / edited by Thomas Heinbockel, Robert Weissert, IntechOpen, 2022. DOI:10.5772/intechopen.103760

37. Nartsissov Y.R. Geometries of vasculature bifurcation can affect the level of trophic damage during formation of a brain ischemic lesion // Biochem. Soc. Trans. – 2017. – Vol. 45, No. 5. – P. 1097–1103. DOI: 10.1042/BST20160418

38. Nartsissov Y.R., Tyukina E.S., Boronovsky S.E., Sheshegova E.V. Computer modeling of spatial-time distribution of metabolite concentrations in phantoms of biological objects by example of rat brain pial // Biophysics. – 2013. – Vol. 58, No. 5. – P. 703–711. DOI: 10.1134/S0006350913050102

39. Nartsissov Y.R. Application of a multicomponent model of convectional reaction-diffusion to description of glucose gradients in a neurovascular unit // Front. Physiol. – 2022. – Vol. 13. – Art. ID: 843473. DOI: 10.3389/fphys.2022.843473

40. Calderón-Ospina C.A., Nava-Mesa M.O. B Vitamins in the nervous system: Current knowledge of the biochemical modes of action and synergies of thiamine, pyridoxine, and cobalamin // CNS Neurosci. Ther. – 2020. – Vol. 26, No. 1. – P. 5–13. DOI: 10.1111/cns.13207

41. Liampas I.N., Siokas V., Aloizou A.M., Tsouris Z., Dastamani M., Aslanidou P., Brotis A., Dardiotis E. Pyridoxine, folate and cobalamin for migraine: A systematic review // Acta Neurol. Scand. – 2020. – Vol. 142, No. 2. – P. 108–120. DOI: 10.1111/ane.13251

42. Liampas I., Siokas V., Mentis A.A., Aloizou A.M., Dastamani M., Tsouris Z., Aslanidou P., Brotis A., Dardiotis E. Serum Homocysteine, Pyridoxine, Folate, and Vitamin B12 Levels in Migraine: Systematic Review and Meta-Analysis // Headache. – 2020. – Vol. 60, No. 8. – P. 1508–1534. DOI: 10.1111/head.13892

43. Dakshinamurti S., Dakshinamurti K. Antihypertensive and neuroprotective actions of yridoxine and its derivatives // Can. J. Physiol. Pharmacol. – 2015. – Vol. 93, No. 12. – P. 1083–90. DOI: 10.1139/cjpp-2015-0098

44. Eichinger S. Homocysteine, vitamin B6 and the risk of recurrent venous thromboembolism // Pathophysiol. Haemost. Thromb. – 2004. – Vol. 33, No. 5–6. – P. 342–344. DOI: 10.1159/000083825

45. Du X., Yang Y., Zhan X., Huang Y., Fu Y., Zhang Z., Liu H., Zhang L., Li Y., Wen Q., Zhou X., Zuo D., Zhou C., Li L., Hu S., Ma L. Vitamin B6 prevents excessive inflammation by reducing accumulation of sphingosine-1-phosphate in a sphingosine-1-phosphate lyase-dependent manner // J. Cell. Mol. Med. – 2020. – Vol. 24, No. 22. – P. 13129–13138. DOI: 10.1111/jcmm.15917

46. Gospe S.M. Pyridoxine-dependent seizures: findings from recent studies pose new questions // Pediatr. Neurol. – 2002. – Vol. 26, No. 3. – P. 181–185. DOI: 10.1016/s0887-8994(01)00407-6

47. Gospe S.M. Jr. Pyridoxine-Dependent Epilepsy – ALDH7A1. 2001 Dec 7 [updated 2022 Sep 22]. In: Adam M.P., Everman D.B., Mirzaa G.M., Pagon R.A., Wallace S.E.,Bean L.J.H., Gripp K.W., Amemiya A., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2022.

48. Yazdani M., Elgstøen K.B.P. Is oxidative stress an overlooked player in pyridoxine-dependent epilepsy? A focused review // Seizure. – 2021. – Vol. 91. – P. 369–373. DOI: 10.1016/j.seizure.2021.07.014

49. Hassel B., Rogne A.G., Hope S. Intellectual Disability Associated With Pyridoxine-Responsive Epilepsies: The Need to Protect Cognitive Development // Front Psychiatry. – 2019. – Vol. 10. – Art. ID: 116. DOI: 10.3389/fpsyt.2019.00116

50. Surtees R., Mills P., Clayton P. Inborn errors affecting vitamin B6 metabolism // Future Neurology. – 2006. – Vol. 1, No. 5. – P. 615–620. DOI: 10.2217/14796708.1.5.615

51. Machado A., Vural S., Mercimek-Mahmutoglu S. Pyridoxine dependent epilepsy: Seizure onset, seizure types and EEG features // J. Pediatric Epilepsy. – 2014. – Vol. 3, No. 4. – P. 235–240. DOI: 10.3233/PEP-14095

52. Pena I.A., MacKenzie A., Van Karnebeek C.D.M. Current knowledge for pyridoxine-dependent epilepsy: a 2016 update // Expert. Rev. Endocrinol. Metab. – 2017. – Vol. 12, No. 1. – P. 5–20. DOI: 10.1080/17446651.2017.1273107

53. Stockler S., Plecko B., Gospe S.M. Jr., Coulter-Mackie M., Connolly M., van Karnebeek C., Mercimek-Mahmutoglu S., Hartmann H., Scharer G., Struijs E., Tein I., Jakobs C., Clayton P., Van Hove J.L. Pyridoxine dependent epilepsy and antiquitin deficiency: clinical and molecular characteristics and recommendations for diagnosis, treatment and follow-up // Mol. Genet. Metab. – 2011. – Vol. 104, No. 1–2. – P. 48–60. DOI: 10.1016/j.ymgme.2011.05.014

54. Mascolo E., Vernì F. Vitamin B6 and Diabetes: Relationship and Molecular Mechanisms // Int. J. Mol. Sci. – 2020. – Vol. 21, No. 10. – Art. ID: 3669. DOI: 10.3390/ijms21103669

55. Merigliano C., Mascolo E., La Torre M., Saggio I., Vernì F. Protective role of vitamin B6 (PLP) against DNA damage in Drosophila models of type 2 diabetes // Sci. Rep. – 2018. – Vol. 8, No. 1. – Art. ID: 11432. DOI: 10.1038/s41598-018-29801-z

56. Gospe S.M. Jr. Pyridoxine-dependent seizures: new genetic and biochemical clues to help with diagnosis and treatment // Curr. Opin. Neurol. – 2006. – Vol. 19, No. 2. – P. 148–153. DOI: 10.1097/01.wco.0000218230.81301.12

57. Aufiero E., Stitik T.P., Foye P.M., Chen B. Pyridoxine hydrochloride treatment of carpal tunnel syndrome: a review // Nutr. Rev. – 2004. – Vol. 62, No. 3. – P. 96–104. DOI: 10.1111/j.1753-4887.2004.tb00030.x

58. AlSaad D., Awaisu A., Elsalem S., Abdulrouf P.V., Thomas B., AlHail M. Is pyridoxine effective and safe for post-partum lactation inhibition? A systematic review // J. Clin. Pharm. Ther. – 2017. – Vol. 42, No. 4. – P. 373–382. DOI: 10.1111/jcpt.12526

59. Cada D.J., Demaris K., Levien T.L., Baker D.E. Doxylamine succinate/pyridoxine hydrochloride // Hosp. Pharm. 2013. – Vol. 48, No. 9. – P. 762–766. DOI: 10.1310/hpj4809-762

60. Nuangchamnong N., Niebyl J. Doxylamine succinate-pyridoxine hydrochloride (Diclegis) for the management of nausea and vomiting in pregnancy: an overview // Int. J. Womens Health. – 2014. – Vol. 6. – P. 401–409. DOI: 10.2147/IJWH.S46653

61. Madjunkova S., Maltepe C., Koren G. The delayed-release combination of doxylamine and pyridoxine (Diclegis®/Diclectin®) for the treatment of nausea and vomiting of pregnancy // Paediatr Drugs. – 2014. – Vol. 16, No. 3. – P. 199–211. DOI: 10.1007/s40272-014-0065-5

62. Findling R.L., Maxwell K., Scotese-Wojtila L., Huang J., Yamashita T., Wiznitzer M. High-dose pyridoxine and magnesium administration in children with autistic disorder: an absence of salutary effects in a double-blind, placebo-controlled study // J. Autism. Dev. Disord. – 1997. – Vol. 27, No. 4. – P. 467–478. DOI: 10.1023/a:1025861522935

63. Шишкова В.Н., Нарциссов Я.Р., Титова В.Ю., Шешегова Е.В. Молекулярные механизмы, определяющие применение комбинации глицина и цинка в коррекции основных проявлений стресса и тревоги // Фармация и фармакология. – 2022. – Т. 10, № 5. – С. 404–415. DOI: 10.19163/2307-9266-2022-10-5-404-415

64. Lian S., Zhang X., Zhang Y., Zhao Q. Pyridoxine for prevention of hand-foot syndrome caused by chemotherapy agents: a meta-analysis // Clin. Exp. Dermatol. – 2021. – Vol. 46, No. 4. – P. 629–635. DOI: 10.1111/ced.14486

65. Lheureux P., Penaloza A., Gris M. Pyridoxine in clinical toxicology: a review // Eur. J. Emerg. Med. – 2005. – Vol. 12, No. 2. – P. 78–85. DOI: 10.1097/00063110-200504000-00007

66. Hadtstein F., Vrolijk M. Vitamin B-6-Induced Neuropathy: Exploring the Mechanisms of Pyridoxine Toxicity // Adv. Nutr. – 2021. – Vol. 12, No. 5. – P. 1911–1929. DOI: 10.1093/advances/nmab033

67. Ghavanini A.A., Kimpinski K. Revisiting the evidence for neuropathy caused by pyridoxine deficiency and excess // J. Clin. Neuromuscul. Dis. – 2014. – Vol. 16, No. 1. – P. 25–31. DOI: 10.1097/CND.0000000000000049


Рецензия

Для цитирования:


Загубная О.А., Нарциссов Я.Р. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ, ЛЕЖАЩИЕ В ОСНОВЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ВИТАМИНА В6. Фармация и фармакология. 2022;10(6):500-514. https://doi.org/10.19163/2307-9266-2022-10-6-500-514

For citation:


Zagubnaya O.A., Nartsissov Y.R. MOLECULAR MECHANISMS UNDERLYING THERAPEUTIC ACTION OF VITAMIN B6. Pharmacy & Pharmacology. 2022;10(6):500-514. https://doi.org/10.19163/2307-9266-2022-10-6-500-514

Просмотров: 744


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2307-9266 (Print)
ISSN 2413-2241 (Online)