СОЕДИНЕНИЕ ДФ-5 ЗАМЕДЛЯЕТ РАЗВИТИЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ У КРЫС

Конечные продукты гликирования играют важную роль в развитии осложнений сахарного диабета. По этой причине замедление образования поперечных сшивок гликированных белков, как предполагается, является потенциальным терапевтическим подходом к лечению и профилактике осложнений заболевания, связанных с поражением сосудов.

Цель. Оценка способности нового антисшивающего соединения ДФ-5 влиять на количество конечных продуктов гликирования и коллагена в почках, на массу тела, уровни глюкозы и гликированного гемоглобина, а также на развитие ранних проявлений поражения почек у крыс со стрептозотоциновым сахарным диабетом.

Материалы и методы. Работа проведена на 40 самцах крыс Sprague-Dawley. Через 2 месяца после индукции диабета исследуемое вещество вводили внутрижелудочно (12,5 мг/кг) 1 р/сут в течение 28 дней с помощью зонда. Определяли уровень глюкозы и гликированного гемоглобина в крови, оценивали функцию почек, а также проводили гистологическое и иммуногистохимическое исследования тканей почек.

Результаты. Регулярное внутрижелудочное введение ДФ-5 в течение 30 сут статистически значимо снижало уровень HbA1c в крови, но не влияло на уровень глюкозы в крови натощак. Соединение ДФ-5 существенно уменьшало протеинурию и предотвращало повреждение почек у экспериментальных животных за счет ограничения повреждений клубочков и канальцев. Было установлено, что соединение ДФ-5 замедляет повреждение почек на ранней стадии диабетической нефропатии, что сопровождается снижением количества конечных продуктов гликирования в ткани почек, улучшением их морфологической картины и функции.

Заключение. Полученные результаты открывают возможность для разработки дополнительного терапевтического подхода к лечению диабетической нефропатии и, возможно, других осложнений сахарного диабета.

1. Silva J.A.D., Souza E.C.F., Echazú Böschemeier A.G., Costa C.C.M.D., Bezerra H.S., Feitosa E.E.L.C. Diagnosis of diabetes mellitus and living with a chronic condition: participatory study // BMC Public Health. – 2018. – Vol. 18, No. 1. – Art. ID: 699. DOI:10.1186/s12889-018-5637-9

2. Singh V.P., Bali A., Singh N., Jaggi A.S. Advanced Glycation End Products and Diabetic Complications // Korean J. Physiol. Pharmacol. – 2014. – Vol. 18, No. 1. – P. 1–14. DOI:10.4196/kjpp.2014.18.1.1

3. Rhee S.Y., Kim Y.S. The Role of Advanced Glycation End Products in Diabetic Vascular Complications // Diabetes Metab. J. – 2018. – Vol. 42, No. 3. – P. 188–195. DOI:10.4093/dmj.2017.0105

4. Chaudhuri J., Bains Y., Guha S., Kahn A., Hall D., Bose N., et al. The Role of Advanced Glycation End Products in Aging and Metabolic Diseases: Bridging Association and Causality // Cell Metab. – 2018. – Vol .28, No. 3. – P. 337–352. DOI:10.1016/j.cmet.2018.08.014

5. Bodiga V.L., Eda S.R., Bodiga S. Advanced glycation end products: role in pathology of diabetic cardiomyopathy // Heart Fail Rev. – 2014. – Vol. 19, No. 1. – P. 49–63. DOI:10.1007/s10741-013-9374-y

6. Bhat S., Mary S., Giri A.P., Kulkarni M.J. Advanced Glycation End Products (AGEs) in Diabetic Complications / Mechanisms of Vascular Defects in Diabetes Mellitus. Advances in Biochemistry in Health and Disease // Edited by Kartha C.C., Ramachandran S., Pillai R.M. Cham: Springer International Publishing, 2017. – P. 423–449. DOI:10.1007/978-3-319-60324-7_19

7. Rabbani N., Thornalley P.J. Advanced glycation end products in the pathogenesis of chronic kidney disease // Kidney Int. – 2018. – Vol. 93, No. 4 – P. 803–813. DOI:10.1016/j.kint.2017.11.034

8. Nabi R., Alvi S.S., Saeed M., Ahmad S., Khan M.S. Glycation and HMG-CoA Reductase Inhibitors: Implication in Diabetes and Associated Complications // Curr. Diabetes Rev. – 2019. – Vol. 15, No. 3. – P. 213–223. DOI:10.2174/1573399814666180924113442

9. Nabi R., Alvi S.S., Khan R.H., Ahmad S., Ahmad S., Khan M.S. Antiglycation study of HMG-R inhibitors and tocotrienol against glycated BSA and LDL: A comparative study // Int. J. Biol. Macromol. – 2018. – Vol. 116. – P. 983–992. DOI:10.1016/j.ijbiomac.2018.05.115

10. Rahbar S., Figarola J.L. Novel inhibitors of advanced glycation endproducts // Arch. Biochem. Biophys. – 2003. – Vol. 419, No. 1. – P. 63–79. DOI:10.1016/j.abb.2003.08.009

11. Akhter F., Khan M.S., Ahmad S. Acquired immunogenicity of calf thymus DNA and LDL modified by D-ribose: a comparative study // Int. J. Biol. Macromol. – 2015. – Vol. 72. – P. 1222–1227. DOI:10.1016/j.ijbiomac.2014.10.034

12. Jabir N.R., Ahmad S., Tabrez S. An insight on the association of glycation with hepatocellular carcinoma // Semin. Cancer. Biol. – 2018. – Vol. 49. – P. 56–63. DOI:10.1016/j.semcancer.2017.06.005

13. Brings S., Fleming T., Freichel M., Muckenthaler M.U., Herzig S., Nawroth P.P. Dicarbonyls and Advanced Glycation End-Products in the Development of Diabetic Complications and Targets for Intervention // Int. J. Mol. Sci. – 2017. – Vol. 18, No. 5. – Art. ID: 984. DOI:10.3390/ijms18050984

14. Vasan S., Foiles P., Founds H. Therapeutic potential of breakers of advanced glycation end product–protein crosslinks // Arch. Biochem. Biophys. – 2003. – Vol. 419, No. 1. – P. 89–96. DOI:10.1016/j.abb.2003.08.016

15. Zuehlke C.W. Methods of Organic Elemental Microanalysis // J. Am. Chem. Soc. – 1963. – Vol. 85, No. 16. – Art. ID: 2536. DOI:10.1021/ja00899a055

16. Vasan S., Zhang X., Zhang X., Kapurniotu A., Bernhagen J., Teichberg S., Basgen J., Wagle D., Shih D., Terlecky I., Bucala R., Cerami A., Egan J., Ulrich P. An agent cleaving glucose-derived protein crosslinks in vitro and in vivo // Nature. – 1996. – Vol. 382, No. 6588. – P. 275–278. DOI:10.1038/382275a0

17. Жуковская О.Н., Анисимова В.А., Морковник А.С., Петров В.И., Спасов А.А., Ращенко А.И., Бригадирова А.А., Аббас Х.С.А. 9-бензил-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазол и его фармацевтически приемлемые соли, проявляющие свойства разрушителей поперечных сшивок гликированных белков. RU 2627769 C1, 2017.

18. Zhang B., He K., Chen W., Cheng X., Cui H., Zhong W., Li S., Wang L. Alagebrium (ALT-711) improves the anti-hypertensive efficacy of nifedipine in diabetic-hypertensive rats // Hypertens. Res. – 2014. – Vol. 37, No. 10. – P. 901–907. DOI:10.1038/hr.2014.98

19. Cheng G., Wang L.L., Qu W.S., Long L., Cui H., Liu H.Y., Cao Y.L., Li S. C16, a novel advanced glycation endproduct breaker, restores cardiovascular dysfunction in experimental diabetic rats // Acta Pharmacol. Sin. – 2005. – Vol. 26, No. 12. – P. 1460–1466. DOI:10.1111/j.1745-7254.2005.00240.x

20. Cheng G., Wang L.L., Long L., Liu H.Y., Cui H., Qu W.S., Li S. Beneficial effects of C36, a novel breaker of advanced glycation endproducts cross-links, on the cardiovascular system of diabetic rats // Br. J. Pharmacol. – 2007. – Vol. 152, No. 8. – P. 1196–1206. DOI:10.1038/sj.bjp.0707533

21. Spasov A.A., Zhukovskaya O.N., Brigadirova A.A., Abbas H.S.A., Anisimova V.A., Sysoeva V.A., Rashchenko A.I., Litvinov R.A., Mayka O.Yu., Babkov D.A., Morkovnik A.S. Synthesis and pharmacological activity of 2-(biphenyl-4-yl)imidazo[1,2-a]benzimidazoles // Russ. Chem. Bull. – 2017. – Vol. 66. – P. 1905–1912. DOI:10.1007/s11172-017-1965-7

22. Cho S.J., Roman G., Yeboah F., Konishi Y. The Road to Advanced Glycation End Products: A Mechanistic Perspective // Curr. Med. Chem. – 2007. – Vol. 14, No. 15. – P. 1653–1671. DOI:10.2174/092986707780830989

23. Tang S.C.W., Yiu W.H. Innate immunity in diabetic kidney disease // Nat. Rev. Nephrol. 2020- Vol. 16. – P. 206–222. DOI:10.1038/s41581-019-0234-4

24. Yao D., Wang S., Wang M., Lu W. Renoprotection of dapagliflozin in human renal proximal tubular cells via the inhibition of the high mobility group box 1receptor for advanced glycation end productsnuclear factorκB signaling pathway // Mol. Med. Rep. – 2018. – Vol. 18, No. 4. – P. 3625–3630. DOI:10.3892/mmr.2018.9393.

25. Kolset S.O., Reinholt F.P., Jenssen T. Diabetic Nephropathy and Extracellular Matrix // J. Histochem. Cytochem. – 2012. – Vol. 60, No. 12. – P. 976–986. DOI: 10.1369/0022155412465073

26. Dalla Vestra M., Saller A., Mauer M., Fioretto P. Role of mesangial expansion in the pathogenesis of diabetic nephropathy // J. Nephrol. – 2001. – Vol. 14, Suppl 4. – P. 51–57.

27. Amorim R.G., Guedes G. da S., Vasconcelos S.M. de L., Santos J.C. de F. Kidney Disease in Diabetes Mellitus: Cross-Linking between Hyperglycemia, Redox Imbalance and Inflammation // Arq. Bras. Cardiol. – 2019. – Vol. 112, No. 5. – P. 577-587. DOI: 10.5935/abc.20190077. Erratum in: Arq. Bras. Cardiol. – 2019. – Vol. 113, No. 1. – Art. ID: 182.

28. Vasan S., Foiles P.G., Founds H.W. Therapeutic potential of AGE inhibitors and breakers of AGE protein cross-links // Expert Opin. Investig. Drugs. – 2001. – Vol. 10, No. 11. – P. 1977–1987. DOI:10.1517/13543784.10.11.1977

29. Forbes J.M., Thallas V., Thomas M.C., Founds H.W., Burns W.C., Jerums G., Cooper ME. The breakdown of preexisting advanced glycation end products is associated with reduced renal fibrosis in experimental diabetes // FASEB J. – 2003. – Vol. 17, No. 12. – P. 1762–1764. DOI:10.1096/fj.02-1102fje

30. Kim Y.S., Kim J., Kim C.S., Sohn E.J., Lee Y.M., Jeong I.H., Kim H., Jang D.S., Kim J.S. KIOM-79, an Inhibitor of AGEs–Protein Cross-linking, Prevents Progression of Nephropathy in Zucker Diabetic Fatty Rats // Evid. Based Complement. Alternat. Med. – 2011. – Vol. 2011. – P. 1–10. DOI:10.1093/ecam/nep078

31. Jung E., Park S.B., Jung W.K., Kim H.R., Kim J. Antiglycation Activity of Aucubin In Vitro and in Exogenous Methylglyoxal Injected Rats // Molecules. – 2019. – Vol. 24, No. 20. – Art. ID: 3653. DOI:10.3390/molecules24203653

32. Kim J., Kim C.S., Kim Y.S., Lee I.S., Kim J.S. Jakyakgamcho-tang and Its Major Component, Paeonia Lactiflora, Exhibit Potent Anti-glycation Properties // J. Exerc. Nutrition Biochem. – 2016. – Vol. 20, No. 4. – P. 60–64. DOI:10.20463/jenb.2016.0049

33. Kim C.S., Jo K., Pyo M.K., Kim J.S., Kim J. Pectin lyase-modified red ginseng extract exhibits potent anti-glycation effects in vitro and in vivo // J. Exerc. Nutrition Biochem. – 2017. – Vol. 21, No. 2. – P. 56–62. DOI:10.20463/jenb.2017.0011

34. Coughlan M.T., Forbes J.M., Cooper M.E. Role of the AGE crosslink breaker, alagebrium, as a renoprotective agent in diabetes // Kidney International. – 2007. – Vol. 72, Suppl. 106. – P. 54–60. DOI:10.1038/sj.ki.5002387

35. Thallas-Bonke V., Lindschau C., Rizkalla B., Bach L.A., Boner G., Meier M., Haller H., Cooper M.E., Forbes J.M. Attenuation of Extracellular Matrix Accumulation in Diabetic Nephropathy by the Advanced Glycation End Product Cross-Link Breaker ALT-711 via a Protein Kinase C- -Dependent Pathway // Diabetes. – 2004. – Vol. 53. – P. 2921–2930. DOI:10.2337/diabetes.53.11.2921

36. Yang S., Litchfield J.E., Baynes J.W. AGE-breakers cleave model compounds, but do not break Maillard crosslinks in skin and tail collagen from diabetic rats // Arch. Biochem. Biophys. – 2003. – Vol. 412, No. 1. – P. 42–46. DOI:10.1016/S0003-9861(03)00015-8

37. Nasiri R., Field M.J., Zahedi M., Moosavi-Movahedi A.A. Cross-Linking Mechanisms of Arginine and Lysine with α,β-Dicarbonyl Compounds in Aqueous Solution // J. Phys. Chem. A. – 2011. – Vol. 115, No. 46. – P. 13542–13555. DOI:10.1021/jp205558d

38. Nasiri R., Field M.J., Zahedi M., Moosavi-Movahedi A.A. Comparative DFT Study To Determine if α-Oxoaldehydes are Precursors for Pentosidine Formation // J. Phys. Chem. A. – 2012. – Vol. 116, No. 11. – P. 2986–2996. DOI:10.1021/jp2104165

39. Nobécourt E., Zeng J., Davies M.J., Brown B.E., Yadav S., Barter P.J., Rye K.A. Effects of cross-link breakers, glycation inhibitors and insulin sensitisers on HDL function and the non-enzymatic glycation of apolipoprotein A-I // Diabetologia. – 2008. – Vol. 51, No. 6. – P. 1008–1017. DOI:10.1007/s00125-008-0986-z

40. Kim T., Spiegel D.A. The Unique Reactivity of N-Phenacyl-Derived Thiazolium Salts Toward α-Dicarbonyl Compounds // Rejuvenation Res. – 2013. – Vol. 16, No. 1. – P. 43–50. DOI:10.1089/rej.2012.1370

41. Sherwani S.I., Khan H.A., Ekhzaimy A., Masood A., Sakharkar M.K. Significance of HbA1c Test in Diagnosis and Prognosis of Diabetic Patients // Biomark Insights. – 2016. – Vol. 11. – P. 95–104. DOI:10.4137/BMI.S38440

42. Nagai R., Murray D.B., Metz T.O., Baynes J.W. Chelation: A Fundamental Mechanism of Action of AGE Inhibitors, AGE Breakers, and Other Inhibitors of Diabetes Complications // Diabetes. 2012. – Vol. 61, No. 3. – P. 549–559. DOI:10.2337/db11-1120

43. Toprak C., Yigitaslan S. Alagebrium and Complications of Diabetes Mellitus // Eurasian J. Med. – 2019. – Vol. 51, No. 3. – P. 285–292. DOI:10.5152/eurasianjmed.2019.18434