ИССЛЕДОВАНИЕ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ВОСПРОИЗВЕДЕННОГО ПРЕПАРАТА МОЛНУПИРАВИРА У ЗДОРОВЫХ ДОБРОВОЛЬЦЕВ

Молнупиравир – один из препаратов этиотропной терапии новой коронавирусной инфекции COVID-19, который подтвердил свою клиническую эффективность в терапии пациентов с лёгким и среднетяжёлым течением, в том числе с факторами риска развития тяжёлого течения.

Цель. Оценка биоэквивалентности воспроизведенного препарата молнупиравира АЛАРИО-ТЛ и оригинального препарата Лагеврио при однократном пероральном применении у здоровых добровольцев.

Материалы и методы. Данное исследование биоэквивалентности представляло собой открытое рандомизированное двухпериодное перекрестное исследование. В каждом из двух периодов добровольцы принимали однократно исследуемый или референтный препарат молнупиравира в виде капсул в дозе 200 мг. Отмывочный период между приемами препаратов составил 3 сут. Для определения фармакокинетических параметров и биоэквивалентности оценивали концентрацию основного метаболита молнупиравира N-гидроксицитидина (NHC) в плазме крови добровольцев. Отбор образцов плазмы крови производили в интервале от точки 0 до 16 ч в каждом из периодов исследования. Биоэквивалентность оценивали, сравнивая 90% доверительные интервалы (ДИ) для отношения средних геометрических значений AUC(_0–16) и C_max исследуемого и референтного препаратов с установленными пределами эквивалентности, равными 80,00–125,00%.

Результаты. Всего в исследование было включено 28 здоровых добровольцев мужского пола. По результатам проведенного статистического анализа, 90% ДИ для отношения средних геометрических показателей AUC_(0–16) и C_max после приема исследуемого и референтного препаратов составили 96,31% – 113,64% и 91,37% – 114,8%, соответственно. Данные интервалы укладываются в установленные пределы 80,00–125,00%, что подтверждает биоэквивалентность препаратов. При сравнении частоты регистрации отдельных нежелательных явлений не было выявлено достоверных различий после приема исследуемого и референтного препаратов.

Заключение. По результатам данного исследования можно заключить, что исследуемый и референтный препараты молнупиравира биоэквивалентны. Кроме того, полученные данные указывают на то, что препараты обладают сходными профилями безопасности.

1. Zhou F., Yu T., Du R., Fan G., Liu Y., Liu Z., Xiang J., Wang Y., Song B., Gu X., Guan L., Wei Y., Li H., Wu X., Xu J., Tu S., Zhang Y., Chen H., Cao B. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study // The Lancet. – 2020. – Vol. 395, No. 10229. – P. 1054–1062. DOI:10.1016/S0140-6736(20)30566-3. Erratum in: Lancet. – 2020. – Vol. 395, No. 10229. – Art. ID: 1038. Erratum in: Lancet. – 2020. – Vol. 395, No. 10229. – Art. ID: 1038.

2. Walsh K.A., Spillane S., Comber L., Cardwell K., Harrington P., Connell J., Teljeur C., Broderick N., de Gascun C.F., Smith S.M., Ryan M., O’Neill M. The duration of infectiousness of individuals infected with SARS-CoV-2 // J. Infect. – 2020. – Vol. 81, No. 6. – P. 847–856. DOI:10.1016/j.jinf.2020.10.009

3. Ng T.I., Correia I., Seagal J., DeGoey D.A., Schrimpf M.R., Hardee D.J., Noey E.L., Kati W.M. Antiviral Drug Discovery for the Treatment of COVID-19 Infections. // Viruses. – 2022. – Vol. 14, No. 5. – Art. ID: 961. DOI:10.3390/v14050961

4. Rahmah L., Abarikwu S.O., Arero A.G., Essouma M., Jibril A.T., Fal A., Flisiak R., Makuku R., Marquez L., Mohamed K., Ndow L., Zarębska-Michaluk D., Rezaei N., Rzymski P. Oral antiviral treatments for COVID-19: opportunities and challenges. Pharmacol Rep. 2022 Dec;74(6):1255–1278. DOI:10.1007/s43440-022-00388-7

5. Singh A.K., Singh A., Singh R., Misra A. Molnupiravir in COVID-19: A systematic review of literature // Diabetes Metab. Syndr. – 2021. – Vol. 15, No. 6. – Art. ID: 102329. DOI:10.1016/j.dsx.2021.102329

6. Kabinger F., Stiller C., Schmitzová J., Dienemann C., Kokic G., Hillen H.S., Höbartner C., Cramer P. Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis // Nat. Struct. Mol. Biol. – 2021. – Vol. 28, No. 9. – P. 740–746. DOI:10.1038/s41594-021-00651-0

7. Tian L., Pang Z., Li M., Lou F., An X., Zhu S., Song L., Tong Y., Fan H., Fan J. Molnupiravir and Its Antiviral Activity Against COVID-19 // Front Immunol. – 2022. – Vol. 13. – Art. ID: 855496. DOI:10.3389/fimmu.2022.855496

8. Johnson M.G., Puenpatom A., Moncada P.A., Burgess L., Duke E.R., Ohmagari N., Wolf T., Bassetti M., Bhagani S., Ghosn J., Zhang Y., Wan H., Williams-Diaz A., Brown M.L., Paschke A., De Anda C. Effect of Molnupiravir on Biomarkers, Respiratory Interventions, and Medical Services in COVID-19 : A Randomized, Placebo-Controlled Trial // Ann. Intern. Med. – 2022. – Vol. 175, No. 8. – P. 1126–1134. DOI:10.7326/M22-0729

9. Amani B., Zareei S., Amani B. Rapid review and meta-analysis of adverse events associated with molnupiravir in patients with COVID-19 // Br. J. Clin. Pharmacol. – 2022. – Vol. 88, No. 10. – P. 4403–4411. DOI: 10.1111/bcp.15449

10. Fischer W.A. (2nd), Eron J.J. Jr., Holman W., Cohen M.S., Fang L., Szewczyk L.J., Sheahan T.P., Baric R., Mollan K.R., Wolfe C.R., Duke E.R., Azizad M.M., Borroto-Esoda K., Wohl D.A., Coombs R.W., James Loftis A., Alabanza P., Lipansky F., Painter W.P. A phase 2a clinical trial of molnupiravir in patients with COVID-19 shows accelerated SARS-CoV-2 RNA clearance and elimination of infectious virus // Sci. Transl. Med. – 2022. – Vol. 14, No. 628. – Art. ID: eabl7430. DOI:10.1126/scitranslmed.abl7430

11. Caraco Y., Crofoot G.E., Moncada P.A., Galustyan A.N., Musungaie D.B., Payne B., Kovalchuk E., Gonzalez A., Brown M.L., Williams-Diaz A., Gao W., Strizki J.M., Grobler J., Du J., Assaid C.A., Paschke A., Butterton J.R., Johnson M.G., de Anda C. Phase 2/3 trial of molnupiravir for treatment of Covid-19 in non-hospitalized adults // NEJM Evidence. – 2022. – Vol. 1, No. 2. DOI:10.1056/EVIDoa2100043

12. Jayk Bernal A., Gomes da Silva M.M., Musungaie D.B., Kovalchuk E., Gonzalez A., Delos Reyes V., Martín-Quirós A., Caraco Y., Williams-Diaz A., Brown M.L., Du J., Pedley A., Assaid C., Strizki J., Grobler J.A., Shamsuddin H.H., Tipping R., Wan H., Paschke A., Butterton J.R., Johnson M.G., De Anda C. – Vol. MOVe-OUT Study Group. Molnupiravir for Oral Treatment of Covid-19 in Nonhospitalized Patients // N. Engl. J. Med. – 2022. – Vol. 386, No. 6. – P. 509–520. DOI:10.1056/NEJMoa2116044

13. Abdelnabi R., Foo CS., De Jonghe S., Maes P., Weynand B., Neyts J. Molnupiravir Inhibits Replication of the Emerging SARS-CoV-2 Variants of Concern in a Hamster Infection Model // J. Infect. Dis. – 2021. – Vol. 224, No. 5. – P. 749–753. DOI:10.1093/infdis/jiab361

14. Sheahan T.P., Sims A.C., Zhou S., Graham R.L., Pruijssers A.J., Agostini M.L., Leist S.R., Schäfer A., Dinnon K.H. (3rd), Stevens L.J., Chappell J.D., Lu X., Hughes T.M., George A.S., Hill C.S., Montgomery S.A., Brown A.J., Bluemling G.R., Natchus M.G., Saindane M., Kolykhalov A.A., Painter G., Harcourt J., Tamin A., Thornburg N.J., Swanstrom R., Denison M.R., Baric R.S. An orally bioavailable broad-spectrum antiviral inhibits SARS-CoV-2 in human airway epithelial cell cultures and multiple coronaviruses in mice // Sci. Transl. Med. – 2020. – Vol. 12, No. 541. – Art. ID: eabb5883. DOI:10.1126/scitranslmed.abb5883

15. Cox R.M., Wolf J.D., Plemper R.K. Therapeutically administered ribonucleoside analogue MK-4482/EIDD-2801 blocks SARS-CoV-2 transmission in ferrets // Nat. Microbiol. – 2021. – Vol. 6, No. 1. – P. 11–18. DOI:10.1038/s41564-020-00835-2

16. Wang Y., Li P., Solanki K., Li Y., Ma Z., Peppelenbosch M.P., Baig M.S., Pan Q. Viral polymerase binding and broad-spectrum antiviral activity of molnupiravir against human seasonal coronaviruses // Virology. – 2021. – Vol. 564. – P. 33–38. DOI:10.1016/j.virol.2021.09.009

17. Agostini M.L., Pruijssers A.J., Chappell J.D., Gribble J., Lu X., Andres E.L., Bluemling G.R., Lockwood M.A., Sheahan T.P., Sims A.C., Natchus M.G., Saindane M., Kolykhalov A.A., Painter G.R., Baric R.S., Denison M.R. Small-Molecule Antiviral β-d-N4-Hydroxycytidine Inhibits a Proofreading-Intact Coronavirus with a High Genetic Barrier to Resistance // J. Virol. – 2019. – Vol. 93, No. 24. – Art. ID: e01348–19. DOI: 10.1128/JVI.01348-19

18. Pagliano P., Sellitto C., Ascione T., Scarpati G., Folliero V., Piazza O., Franci G., Filippelli A., Conti V. The preclinical discovery and development of molnupiravir for the treatment of SARS-CoV-2 (COVID-19) // Expert Opin. Drug Discov. – 2022. – Vol. 17, No. 12. – P. 1299–1311. DOI:10.1080/17460441.2022.2153828

19. Yoon J.J., Toots M., Lee S., Lee M.E., Ludeke B., Luczo J.M., Ganti K., Cox R.M., Sticher Z.M., Edpuganti V., Mitchell D.G., Lockwood M.A., Kolykhalov A.A., Greninger A.L., Moore M.L., Painter G.R., Lowen A.C., Tompkins S.M., Fearns R., Natchus M.G., Plemper R.K. Orally Efficacious Broad-Spectrum Ribonucleoside Analog Inhibitor of Influenza and Respiratory Syncytial Viruses // Antimicrob. Agents Chemother. – 2018. – Vol. 62, No. 8. – Art. ID: e00766–18. DOI:10.1128/AAC.00766-18

20. Toots M., Yoon J.J., Hart M., Natchus M.G., Painter G.R., Plemper R.K. Quantitative efficacy paradigms of the influenza clinical drug candidate EIDD-2801 in the ferret model // Transl. Res. 2020. – Vol. 218. – P. 16–28. DOI:10.1016/j.trsl.2019.12.002

21. Wahl A., Gralinski L.E., Johnson C.E., Yao W., Kovarova M., Dinnon K.H. (3rd), Liu H., Madden V.J., Krzystek H.M., De C., White K.K., Gully K., Schäfer A., Zaman T., Leist S.R., Grant P.O., Bluemling G.R., Kolykhalov A.A., Natchus M.G., Askin F.B., Painter G., Browne E.P., Jones C.D., Pickles R.J., Baric R.S., Garcia J.V. SARS-CoV-2 infection is effectively treated and prevented by EIDD-2801 // Nature. – 2021. – Vol. 591, No. 7850. – P. 451–457. DOI:10.1038/s41586-021-03312-w

22. Mali K.R., Eerike M., Raj G.M., Bisoi D., Priyadarshini R., Ravi G., Chaliserry L.F., Janti S.S. Efficacy and safety of Molnupiravir in COVID-19 patients: a systematic review // Ir. J. Med. Sci. – 2022. – P. 1–14. DOI:10.1007/s11845-022-03139-y

23. Wen W., Chen C., Tang J., Wang C., Zhou M., Cheng Y., Zhou X., Wu Q., Zhang X., Feng Z., Wang M., Mao Q. Efficacy and safety of three new oral antiviral treatment (molnupiravir, fluvoxamine and Paxlovid) for COVID-19: a meta-analysis // Ann Med. – 2022. – Vol. 54, No. 1. – P. 516–523. DOI:10.1080/07853890.2022.2034936

24. Wong C.K.H., Au I.C.H., Lau K.T.K., Lau E.H.Y., Cowling B.J., Leung G.M. Real-world effectiveness of molnupiravir and nirmatrelvir plus ritonavir against mortality, hospitalisation, and in-hospital outcomes among community-dwelling, ambulatory patients with confirmed SARS-CoV-2 infection during the omicron wave in Hong Kong: an observational study // Lancet. – 2022. – Vol. 400, No. 10359. – P. 1213–1222. DOI:10.1016/S0140-6736, No. 22)01586-0

25. Painter W.P., Holman W., Bush J.A., Almazedi F., Malik H., Eraut N.C.J.E., Morin M.J., Szewczyk L.J., Painter G.R. Human Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Molnupiravir, a Novel Broad-Spectrum Oral Antiviral Agent with Activity Against SARS-CoV-2 // Antimicrob. Agents Chemother. – 2021. – Vol. 65, No. 5. – Art. ID: e02428–20. DOI:10.1128/AAC.02428-20