УЧАСТИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ В МЕХАНИЗМАХ ТОКСИЧНОСТИ АЦЕТАТА СВИНЦА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

Цель. Изучение фармакологических веществ, играющих роль регуляторов экспрессии eNOS, в модификации эффектов свинцовой интоксикации в эксперименте.

Материал и методы. В эксперименте были использованы линейные крысы-самцы одного возраста: интактные и со свинцовой интоксикацией (120 голов). Дизайн исследования: группа 1– контроль; группа 2 – интоксикация раствором ацетата свинца; группа 3 – интактные + L-нитроаргинин метиловый эфир; группа 4 – ацетат свинца + L-нитроаргинин метиловый эфир; группа 5 – интактные + L-аргинин; группа 6 – ацетат свинца + L-аргинин. В исследовании проводилось изучение состояния окислительно-восстановительных реакций, содержания стабильных метаболитов оксида азота (NO_х), липидного профиля, уровня экспрессии NO-синтазы (eNOS) в эндотелии сосудов, основных процессов мочеобразования и активности Na⁺/K⁺-АТФ-азы слоёв почечной ткани, а также в печени. Результаты подвергались статистической обработке.

Результаты. Сатурнизм вызвал развитие окислительного стресса, снижение содержания NO_х в плазме крови, нарушение биодоступности L-аргинина для eNOS и дисфункцию эндотелия. Показателями нарушения функции почек были снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), канальцевой реабсорбции воды, натрия и активности Na⁺/K⁺-АТФ-азы. О повреждении гепатоцитов свидетельствовало изменение активности органоспецифических ферментов в крови и Na⁺/K⁺-АТФ-азы. L-аргинин проявлял антиоксидантные свойства, повышал содержание NO_x и уровень экспрессии eNOS. Ингибитор eNOS – L-нитроаргинин метиловый эфир показал противоположные L-аргинину эффекты.

Заключение. Биохимическими маркерами повреждения клеток почек и печени при сатурнизме являются показатели окислительного стресса, дефицит NO_х и нарушение гемодинамики в них. В этих механизмах участвовали фармакологические вещества: ингибитор eNOS – L-нитроаргинин метиловый эфир, вызывавший снижение уровня экспрессии энзима, и индуктор eNOS – L-аргинин, повышавший степень выраженности этого показателя. В механизмах токсичности свинца участвовало нарушение обмена холестерина, способствующее сниженной доступности L-аргинина для eNOS и продукции NO_x. Следовательно, применение L-аргинина можно рекомендовать как регулятора окислительного стресса и NO-продуцирующей функции эндотелия при других патологиях.

1. Boskabady M., Marefati N., Farkhondeh T., Farzaneh Sh., Farshbaf A., Boskabady M.H. The effect of environmental lead exposure on human health and the contribution of inflammatory mechanisms, a review // Environment. International – 2018. – Vol. 120. – P. 404–420. DOI:10.1016/j.envint.2018.08.013

2. Levin S.M., Goldberg M. Clinical evaluation and management of lead-exposed construction workers // Am. J. Ind. Med. – 2000. – Vol. 37. – Р. 23–43. DOI:10.1002/(sici)1097-0274(200001)37:1<23::aid-ajim4>3.0.co;2-u

3. de Souza I.D., de Andrade A.S., Dalmolin R.J.S. Lead-interacting proteins and their implication in lead poisoning // Crit. Rev. Toxicol. – 2018. – Vol. 48, No. 5. – Р. 375–386. DOI:10.1080/10408444.2018.1429387

4. Ericson B., Gabelaia L., Keith J., Kashibadze T., Beraia N., Sturua L., Kazzi Z. Elevated Levels of Lead (Pb) Identified in Georgian Spices // Ann. Glob. Health. – 2020. – Vol. 86, No. 1. – Art. ID: 124. DOI:10.5334/aogh.3044

5. Mani M.S., Kabekkodu S.P., Joshi M.B., Dsouza H.S. Ecogenetics of lead toxicity and its influence on risk assessment // Hum. Exp. Toxicol. – 2019. – Vol. 38, No. 9. – Р. 1031–1059. DOI:10.1177/0960327119851253

6. Obeng-Gyasi E. Sources of lead exposure in various countries // Rev. Environ. Health. – 2019. – Vol. 34, No. 1. – Р. 25–34. DOI: 10.1515/reveh-2018-0037

7. Wronska-Nofer T., Pisarska A., Trzcinka-Ochocka M., Halatek T., Stetkiewicz J., Braziewicz J., Nofer J.R., Wasowicz W. Scintigraphic assessment of renal function in steel plant workers occupationally exposed to lead // J. Occup. Health. – 2015. – Vol. 57, No. 2. – Р. 91–99. DOI:10.1539/joh.14-0115-OA

8. Alwaleedi S.A. Haemato-biochemical changes induced by lead intoxication in male and female albino mice // Int. J. Recent Sci. Res. – 2015. – Vol. 6, Issue 5. – Р. 3999–4004.

9. López-Vanegas N.C., Hernández G., Maldonado-Vega M., Calderón-Salinas J.V. Leukocyte apoptosis, TNF-α concentration and oxidative damage in lead-exposed workers // Toxicol. Appl. Pharmacol. – 2020. – Vol. 391. – Art. ID: 114901. DOI:10.1016/j.taap.2020.114901

10. Omobowale T.O., Oyagbemi A.A., Akinrinde A.S., Saba A.B., Daramola O.T., Ogunpolu B.S., Olopade J.O. Failure of recovery from lead induced hepatotoxicity and disruption of erythrocyte antioxidant defence system in Wistar rats // Environ. Toxicol. Pharmacol. – 2014. – Vol. 37, No. 3. – Р. 1202–1211. DOI:10.1016/j.etap.2014.03.002

11. Nakhaee S., Amirabadizadeh A., Brent J., Mehrpour O. Impact of chronic lead exposure on liver and kidney function and haematologic parameters // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. – 2019. – Vol. 124, No. 5. – Р. 621–628. DOI:10.1111/bcpt.13179

12. Wang H., Huang P., Zhang R., Feng X., Tang Q., Liu S., Wen F., Zeng L., Liu Y., Wang T., Ma L. Effect of lead exposure from electronic waste on haemoglobin synthesis in children // Int. Arch. Occup. Environ. Health. – 2021. – Vol. 94, No. 5. – Р. 911–918. DOI:10.1007/s00420-020-01619-1

13. Соседова Л.М., Вокина В.А., Капустина Е.А. Фетальное программирование в формировании когнитивных нарушений при моделировании свинцовой интоксикации белых крыс // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2018. – Т. 166. № 11. – С. 559–564.

14. Obeng-Gyasi E., Armijos R.X., Weigel M.M., Filippelli G.M., Sayegh M.A. Cardiovascular-related outcomes in U.S. adults exposed to lead // Int. J. Environ. Res. Public Health. – 2018. – Vol. 15, No. 4. – Art. ID: 759. DOI: 10.3390/ijerph15040759

15. Tejero J., Shiva S., Gladwin M.T. Sources of Vascular Nitric Oxide and Reactive Oxygen Species and Their Regulation // Physiol Rev. – 2019. – Vol. 99, No. 1. – Р. 311-379. DOI: 10.1152/physrev.00036.2017

16. Yücebilgiç G., Bilgin R., Tamer L., Tükel S. Effects of lead on Na(+)-K(+) ATPase and Ca(+2) ATPase activities and lipid peroxidation in blood of workers // Int. J. Toxicol. – 2003. – Vol. 22, No. 2. – Р. 95–97. DOI:10.1080/10915810305096

17. Satarug S., C. Gobe G., A. Vesey D., Phelps K.R. Cadmium and Lead Exposure, Nephrotoxicity, and Mortality // Toxics. – 2020. – Vol. 8, No. 4. – Art. ID: 86. DOI: 10.3390/toxics8040086

18. Asakawa T., Matsushita S. Coloring conditions of thiobarbituric acid test, for detecting lipid hydroperoxides // Lipids. – 2006. – Vol. 15. – Р. 137–140. DOI:10.1007/BF02540959

19. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г. Метод определения активности каталазы // Лабораторное дело. – 1988. – № 1. – С. 16 19.

20. Сирота Т.В. Новый подход в исследовании аутоокисления адреналина и использование его для измерения активности супероксиддисмутазы // Вопросы медицинской химии. – 1999. – № 3. – С. 263 272.

21. Афашагова М.М., Маржохова М.Ю., Ахохова А.В. Cодержание церулоплазмина в крови больных рожистым воспалением // Фундаментальные исследования. – 2005. – № 5. – С. 103-104.

22. Метельская В.А., Гуманова Н.Г. Скрининг-метод определения уровня метаболитов оксида азота в сыворотке крови человека // Клиническая лабораторная диагностика. – 2005. – № 6. – С. 15-18.

23. Наточин Ю.В., Кутина А.В. Новый подход к интегративной функциональной характеристике почек при разных типах диуреза // Нефрология. – 2009. – Т. 13, № 3. – С. 19–23. DOI:10.24884/1561-6274-2009-13-3-19-23

24. Lowry O.H., Rosebrough N.J., Farr A.L., Randall R.J. Protein measurement with Folin phenol reagent // J. Biol. Chem. – 1951. – Vol. 193. No. 1. – P. 265–275.

25. Zhang G., Han S., Wang L., Yao Y., Chen K., Chen S. A Ternary Synergistic eNOS Gene Delivery System Based on Calcium Ion and L-Arginine for Accelerating Angiogenesis by Maximizing NO Production // Int J Nanomedicine. – 2022. – Vol. 2, No.17. – Р. 1987–2000. DOI:10.2147/IJN.S363168

26. Fan M., Gao X., Li L., Ren Z., Lui L.M.W, McIntyre R.S., Teopiz K.M., Deng P., Cao B. The Association Between Concentrations of Arginine, Ornithine, Citrulline and Major Depressive Disorder: A Meta-Analysis // Front Psychiatry. – 2021. – Vol. 12. – Art. ID: 686973. DOI:10.3389/fpsyt.2021.686973

27. Koo B.H., Lee J., Jin Y., Lim H.K., Ryoo S. Arginase inhibition by rhaponticin increases L-arginine concentration that contributes to Ca2+-dependent eNOS activation // BMB Rep. – 2021. – Vol. 54, No. 10. – Р. 516–521. DOI:10.5483/BMBRep.2021.54.10.053

28. Дзугкоев С.Г., Дзугкоева Ф.С., Можаева И.В., Маргиева О.И. Анализ изменений окислительно-восстановительных реакций при интоксикации хлоридом никеля и ингибитором NO-синтазы // Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2021. – № 4. – С. 422–424. DOI:10.14300/mnnc.2021.16102

29. Тарасова О.С., Гайнуллина Д.К. Rho-киназа как ключевой участник регуляции тонуса сосудов в норме и при сосудистых расстройствах // Артериальная гипертензия. – 2017. – Т. 23, № 5. – С. 383–394. DOI:10.18705/1607-419X-2017-23-5-383-394

30. Jamwal S., Sharma S. Vascular endothelium dysfunction: a conservative target in metabolic disorders // Inflamm. Res. – 2018. – Vol. 67, No. 5. – Р. 391–405. DOI:10.1007/s00011-018-1129-8