Протективная роль производных 3-оксипиридина при стероид-индуцированном остеопорозе у крыс, связанная со снижением оксидативного стресса и восстановлением образования оксида азота

С точки зрения рассматриваемых механизмов реализации патогенетических звеньев развития стероид-индуцированного остеопороза особый интерес представляет повышенный риск окислительного стресса в остеобластах, а также развитие эндотелиальной дисфункции сосудов микроциркуляторного русла костной ткани, приводящее к нарушению трофики костной ткани и прогрессированию остеопороза.

Цель. Изучить остеопротекторные эффекты композиции производных 3-оксипиридина на модели стероид-индуцированного остеопороза.

Материалы и методы. Для моделирования патологии остеопороза животным (самцы крыс линии Wistar) внутрибрюшинно в течение 5 недель вводили метилпреднизолон (МП) в дозе 5 мг/кг каждые 5 дней. В качестве неселективного блокатора NO-синтазы в работе использовали L-NAME в дозе 25 мг/кг, внутрибрюшинно. Производные 3-оксипиридина (в дальнейшем по тексту как композиция № 1), вводились в дозе 50 мг/кг перорально. Во всех экспериментальных группах проводилась оценка уровня микроциркуляции и минеральной плотности костной ткани, анализ гистоморфологических и биохимических проб.

Результаты. Результаты показали, что композиция № 1 (50 мг/кг) оказывала остеопротекторное действие, эффективно предотвращала снижение уровня регионарной микроциркуляции в костной ткани и развитие эндотелиальной дисфункции, что позволило увеличить минеральную плотность костей и замедлить истончение костных трабекул. Кроме того, композиция № 1 (50 м/г/кг) снижала выработку активных форм кислорода и увеличивала биодоступность NO.

Заключение. Полученные данные свидетельствуют о том, что изучаемая композиция производных 3-оксипиридина, считается перспективным соединениям для профилактики и лечения стероид-индуцированного остеопороза.

1. Compston J. Glucocorticoid-induced osteoporosis: an update // Endocrine. - 2018. – Vol. 1, No. 61. – P. 7–16. DOI:10.1007/s12020-018-1588-2

2. Weinstein R.S. Glucocorticoid-induced osteoporosis and osteonecrosis // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. – 2012. – Vol. 41, No. 3. – P. 595–611. DOI:10.1016/j.ecl.2012.04.004

3. Cho S.K., Sung Y.K. Update on Glucocorticoid Induced Osteoporosis. Endocrinol Metab (Seoul). 2021 Jun;36(3):536–543. DOI:10.3803/EnM.2021.1021

4. Ohnaka K., Tanabe M., Kawate H., Nawata H., Takayanagi R. Glucocorticoid suppresses the canonical Wnt signal in cultured human osteoblasts // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2005. - Vol. 329, No. 1. – P. 177–181. DOI:10.1016/j.bbrc.2005.01.117

5. Swanson C., Lorentzon M., Conaway H.H., Lerner U.H. Glucocorticoid regulation of osteoclast differentiation and expression of receptor activator of nuclear factor-kappaB (NF-kappaB) ligand, osteoprotegerin, and receptor activator of NF-kappaB in mouse calvarial bones // Endocrinology. – 2006. – Vol. 147, No. 7. – P. 3613–3622. DOI:10.1210/en.2005-07176

6. Jiang H.T., Ran C.C., Liao Y.P., Zhu J.H., Wang H., Deng R., Nie M., He B.C., Deng Z.L. IGF-1 reverses the osteogenic inhibitory effect of dexamethasone on BMP9-induced osteogenic differentiation in mouse embryonic fibroblasts via PI3K/AKT/COX-2 pathway // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. – 2019. – Vol. 191. – Art. ID: 105363. DOI:10.1016/j.jsbmb.2019.04.012

7. Xie B., Zhou H., Liu H., Liao S., Zhou C., Xu D. Salidroside alleviates dexamethasone-induced inhibition of bone formation via transforming growth factor-beta/Smad2/3 signaling pathway // Phytother. Res. – 2022. DOI:10.1002/ptr.7711

8. Korokin M.V., Gudyrev O.S., Lebedev P.R., Kuzubova E.V., Radchenko A.I, Koklin I.S, Taran E.I, Kochkarov A.A. Characteristics of the state of bone tissue in genetically modified mice with impaired enzymatic regulation of steroid hormone metabolism // Research Results in Pharmacology. – 2022. – Vol. 8, No. 4. – P. 157–166. DOI:10.3897/rrpharmacology.8.98779

9. Tolba M.F., El-Serafi A.T., Omar H.A. Caffeic acid phenethyl ester protects against glucocorticoid-induced osteoporosis in vivo: Impact on oxidative stress and RANKL/OPG signals // Toxicol. Appl. Pharmacol. – 2017. – Vol. 324. – P. 26–35. DOI:10.1016/j.taap.2017.03.021

10. Arafa E.A, Elgendy N.O., Elhemely M.A., Abdelaleem E.A., Mohamed W.R. Diosmin mitigates dexamethasone-induced osteoporosis in vivo: Role of Runx2, RANKL/OPG, and oxidative stress // Biomed. Pharmacother. – 2023. – Vol. 161. – Art. ID: 114461. DOI:10.1016/j.biopha.2023.114461. Ahead of Print

11. Fan Z.Q., Bai S.C., Xu Q., Li Z.J., Cui W.H., Li H., Li X.H., Zhang H.F. Oxidative Stress Induced Osteocyte Apoptosis in Steroid-Induced Femoral Head Necrosis // Orthop. Surg. – 2021. – Vol. 13, No. 7. – P. 2145–2152. DOI:10.1111/os.13127

12. Agidigbi T.S., Kim C. Reactive Oxygen Species in Osteoclast Differentiation and Possible Pharmaceutical Targets of ROS-Mediated Osteoclast Diseases // Int. J. Mol. Sci. – 2019. – Vol. 20, No. 14. – Art. ID: 3576. DOI:10.3390/ijms20143576

13. Jeddi S., Yousefzadeh N., Kashfi K., Ghasemi A. Role of nitric oxide in type 1 diabetes-induced osteoporosis // Biochem. Pharmacol. – 2022. – Vol. 197. – Art. ID: 114888. DOI:10.1016/j.bcp.2021.114888

14. Wimalawansa S., Chapa T., Fang L., Yallampalli C., Simmons D., Wimalawansa S. Frequency-dependent effect of nitric oxide donor nitroglycerin on bone // J. Bone Miner. Res. – 2000. – Vol. 15, No. 6. – P. 1119–1125. DOI:10.1359/jbmr.2000.15.6.1119

15. Baecker N., Boese A., Schoenau E., Gerzer R., Heer M. L-arginine, the natural precursor of NO, is not effective for preventing bone loss in postmenopausal women // J. Bone Miner. Res. - 2005. - Vol. 20, No. 3. - P. 471-479. DOI:10.1359/JBMR.041121

16. Shum L.C., White N.S., Mills B.N., Bentley K.L., Eliseev R.A. Energy metabolism in mesenchymal stem cells during osteogenic differentiation // Stem. Cells Dev. – 2016. – Vol. 25, No. 2. – P. 114–122. DOI:10.1089/scd.2015.0193

17. Ekeuku S.O., Mohd Ramli E.S., Abdullah Sani N., Abd Ghafar N., Soelaiman I.N., Chin K.Y. Tocotrienol as a Protecting Agent against Glucocorticoid-Induced Osteoporosis: A Mini Review of Potential Mechanisms // Molecules. – 2022. – Vol. 27, No. 18. – Art. ID: 5862. DOI:10.3390/molecules27185862

18. Marcucci G., Domazetovic V., Nediani C., Ruzzolini J., Favre C., Brandi M.L. Oxidative Stress and Natural Antioxidants in Osteoporosis: Novel Preventive and Therapeutic Approaches // Antioxidants (Basel). – 2023. – Vol. 12, No. 2. – Art. ID: 373. DOI:10.3390/antiox12020373

19. Trunov K.S., Danilenko A.P., Pokrovsky V.M., Peresypkina A.A., Soldatov V.O., Konovalova E.A., Danilenko L.M., Denisuk T.A., Povetkin S.V., Zhernakova N.I. Endothelioprotective Impact of 2-Ethyl-3-Hydroxy-6-Methylpyridine Nicotinate // J. Computation. Theoretic. Nanoscienc. – 2020. – Vol. 17, No. 9–10. – P. 4746–4750. DOI:10.1166/jctn.2020.9372

20. Kesarev O.G., Danilenko L.M., Pokrovskii M.V., Timokhina A.S., Khovanskii A.V. Study of dose-dependent effect of 2-ethyl-6-methyl-3 hydroxypyridine succinate on the contractile function of isolated rat heat // Research Results in Pharmacology. – 2017. – Vol. 3, No. 1. – P. 3–9. DOI:10.18413/2500-235X-2017-3-1-3-9

21. Sobolev M.S., Faitelson A.V., Gudyrev O.S., Rajkumar D.S.R., Dubrovin G.M., Anikanov A.V., Koklina N.U., Chernomortseva E.S. Study of Endothelio – and Osteoprotective Effects of Combination of Rosuvastatin with L-Norvaline in Experiment // J. Osteoporos. – 2018. – Vol. 2018. – Art. ID: 1585749. DOI:10.1155/2018/1585749

22. Liu M., Yang C., Chu Q., Fu X., Zhang Y., Sun G. Superoxide Dismutase and Glutathione Reductase as Indicators of Oxidative Stress Levels May Relate to Geriatric Hip Fractures’ Survival and Walking Ability: A Propensity Score Matching Study // Clin. Interv Aging. – 2022. - Vol. 17. – P. 1081–1090. DOI:10.2147/CIA.S370970

23. Mandal C.C., Ganapathy S., Gorin Y., Mahadev K., Block K., Abboud H., Harris S.E, Ghosh-Choudhury G., Ghosh-Choudhury N. Reactive oxygen species derived from Nox4 mediate BMP2 gene transcription and osteoblast differentiation // Biochem. J. – 2011. – Vol. 433, No. 2. – P. 393–402. DOI:10.1042/BJ20100357

24. Xuhao Y., Tianlong J., Yu W. Lei G. The Role and Mechanism of SIRT1 in Resveratrol-regulated Osteoblast Autophagy in Osteoporosis Rats // Sci. Rep. - 2019. – Vol. 9, No. 1. – Art. ID: 18424. DOI:10.1038/s41598-019-44766-3

25. Martiniakova M., Babikova M., Omelka R. Pharmacological agents and natural compounds: available treatments for osteoporosis // J. Physiol. Pharmacol. – 2020. – Vol. 71, No. 3. DOI:10.26402/jpp.2020.3.01

26. Yamaguchi M., Uchiyama S. Preventive effect of zinc acexamate administration in streptozotocin-diabetic rats: Restoration of bone loss // Int. J. Mol. Med. - 2003. – Vol. 12, No. 5. – P. 755–761.

27. Sun J., Chen W, Li S., Yang S., Zhang Y., Hu X., Qiu H., Wu J., Xu S., Chu T. Nox4 Promotes RANKL-Induced Autophagy and Osteoclastogenesis via Activating ROS/PERK/eIF-2α/ATF4 Pathway // Front. Pharmacol. – 2021. – Vol. 12. – Art. ID: 751845. DOI:10.3389/fphar.2021.751845

28. Muzaffar S., Shukla N., Angelini G.D., Jeremy J.Y. Prednisolone augments superoxide formation in porcine pulmonary artery endothelial cells through differential effects on the expression of nitric oxide synthase and NADPH oxidase // Br. J. Pharmacol. – 2005. – Vol. 145, No. 5. – P. 688–697. DOI:10.1038/sj.bjp.0706235

29. Chen L., Wang G., Wang Q., Liu Q., Sun Q., Chen L. N-acetylcysteine prevents orchiectomy-induced osteoporosis by inhibiting oxidative stress and osteocyte senescence // Am. J. Transl. Res. – 2019. – Vol. 11, No. 7. – P. 4337–4347.

30. Jeddi S., Yousefzadeh N., Kashfi K., Ghasemi A. Role of nitric oxide in type 1 diabetes-induced osteoporosis // Biochem. Pharmacol. – 2022. – Vol. 197. – Art. ID: 114888. DOI:10.1016/j.bcp.2021.114888

31. Hu X.F., Xiang G., Wang T.J., Ma Y.B., Zhang Y., Yan Y.B., Zhao X., Wu Z.X., Feng Y.F., Lei W. Impairment of type H vessels by NOX2-mediated endothelial oxidative stress: critical mechanisms and therapeutic targets for bone fragility in streptozotocin-induced type 1 diabetic mice // Theranostics. – 2021. – Vol. 11, No. 8. – P. 3796–3812. DOI:10.7150/thno.50907

32. Корокин М.В., Солдатов В.О., Гудырев О.С., Коклин И.С., Таран Э.И., Мишенин М.О., Корокина Л.В., Кочкаров А.А., Покровский М.В., Вараксин М.В., Чупахин О.Н. Роль метаболизма кортизола в реализации патогенетических звеньев развития остеопороза – обоснование поиска новых фармакотерапевтических мишеней (обзор) // Научные результаты биомедицинских исследований. – 2022. – Т. 8, № 4. – С. 457–473. DOI:10.18413/2658-6533-2022-8-4-0-5