Исследование биоэквивалентности воспроизведенного препарата нирматрелвира у здоровых добровольцев

Нирматрелвир представляет собой противовирусный препарат, который в сочетании с ритонавиром является эффективным средством для этиотропной терапии пациентов с COVID-19 легкого и среднетяжелого течения.

Цель. Оценить биоэквивалентность воспроизведенного препарата нирматрелвира Арпаксел в сочетании с ритонавиром и оригинального препарата Паксловид, представляющего собой комбинацию нирматрелвир/ритонавир, при однократном применении здоровыми добровольцами.

Материалы и методы. Данное исследование представляло собой открытое рандомизированное простое перекрестное исследование биоэквивалентности. Оно включало 2 периода, в каждом из которых добровольцы получали либо исследуемый препарат (нирматрелвир в дозе 300 мг) в комбинации с ритонавиром (100 мг), либо референтный препарат (комбинация нирматрелвира 300 мг и ритонавира 100 мг) однократно. Отмывочный период между каждым из приемов составил 7 сут. Отбор образцов плазмы крови для определения концентрации нирматрелвира производили в интервале от 0 до 36 ч в каждом из периодов исследования. Концентрацию нирматрелвира определяли валидированным методом ВЭЖХ-МС/МС с нижним пределом количественного определения 10 нг/мл. Для оценки биоэквивалентности проводили сопоставление 90% доверительных интервалов (ДИ) для отношения средних геометрических AUC_(0–36) и C_max препаратов с установленными пределами эквивалентности 80,00–125,00%.

Результаты. В исследование были включены 68 здоровых добровольцев, из них в популяцию для оценки биоэквивалентности вошли 67 участников. Фармакокинетические параметры препаратов были сопоставимы между собой. Доверительный интервал 90% для отношения средних геометрических показателей максимальной концентрации препарата в плазме крови и площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» от нуля до последнего отбора крови в пределах 36 ч нирматрелвира составили 87,26–100,83 и 93,27–103,74%, что соответствует критериям оценки биоэквивалентности. Препараты исследования хорошо переносились добровольцами. Частота нежелательных явлений была схожей для исследуемого и референтного препаратов. В течение всего исследования не было зарегистрировано ни одного серьёзного нежелательного явления.

Заключение. В результате данного исследования была установлена биоэквивалентность исследуемого и референтного препаратов.

1. Joyce R.P., Hu V.W., Wang J. The history, mechanism, and perspectives of nirmatrelvir (PF-07321332): an orally bioavailable main protease inhibitor used in combination with ritonavir to reduce COVID-19-related hospitalizations // Med. Chem. Res. – 2022. – Vol. 31, No. 10. – P. 1637–1646. DOI:10.1007/s00044-022-02951-6

2. Vangeel L., Chiu W., De Jonghe S., Maes P., Slechten B., Raymenants J., André E., Leyssen P., Neyts J., Jochmans D. Remdesivir, Molnupiravir and Nirmatrelvir remain active against SARS-CoV-2 Omicron and other variants of concern // Antiviral. Res. – 2022. – Vol. 198. – Art. ID: 105252. DOI:10.1016/j.antiviral.2022.105252

3. Marzi M., Vakil M.K., Bahmanyar M., Zarenezhad E. Paxlovid: Mechanism of Action, Synthesis, and In Silico Study // Biomed. Res. Int. – 2022. – Vol. 2022. – Art. ID: 7341493. DOI:10.1155/2022/7341493

4. Singh R.S.P., Toussi S.S., Hackman F., Chan P.L., Rao R., Allen R., Van Eyck L., Pawlak S., Kadar E.P., Clark F., Shi H., Anderson A.S., Binks M., Menon S., Nucci G., Bergman A. Innovative Randomized Phase I Study and Dosing Regimen Selection to Accelerate and Inform Pivotal COVID-19 Trial of Nirmatrelvir // Clin. Pharmacol. Ther. – 2022. – Vol. 112, No. 1. – P. 101–111. DOI:10.1002/cpt.2603

5. Vangeel L., Chiu W., De Jonghe S., Maes P., Slechten B., Raymenants J., André E., Leyssen P., Neyts J., Jochmans D. Remdesivir, Molnupiravir and Nirmatrelvir remain active against SARS-CoV-2 Omicron and other variants of concern // Antiviral. Res. – 2022. – Vol. 198. – Art. ID: 105252. DOI:10.1016/j.antiviral.2022.105252

6. Catlin N.R., Bowman C.J., Campion S.N., Cheung J.R., Nowland W.S., Sathish J.G., Stethem C.M., Updyke L., Cappon G.D. Reproductive and developmental safety of nirmatrelvir (PF-07321332), an oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor in animal models // Reprod. Toxicol. – 2022. – Vol. 108. – P. 56–61. DOI:10.1016/j.reprotox.2022.01.006

7. Jeong J.H., Chokkakula S., Min S.C., Kim B.K., Choi W.S., Oh S., Yun Y.S., Kang D.H., Lee O.J., Kim E.G., Choi J.H., Lee J.Y., Choi Y.K., Baek Y.H., Song M.S. Combination therapy with nirmatrelvir and molnupiravir improves the survival of SARS-CoV-2 infected mice // Antiviral. Res. – 2022. – Vol. 208. – Art. ID: 105430. DOI:10.1016/j.antiviral.2022.105430

8. Greasley S.E., Noell S., Plotnikova O., Ferre R., Liu W., Bolanos B., Fennell K., Nicki J., Craig T., Zhu Y., Stewart A.E., Steppan C.M. Structural basis for the in vitro efficacy of nirmatrelvir against SARS-CoV-2 variants // J. Biol. Chem. – 2022. – Vol. 298, No. 6. – Art. ID: 101972. DOI:10.1016/j.jbc.2022.101972

9. Owen D.R., Allerton C.M.N., Anderson A.S., Aschenbrenner L., Avery M., Berritt S., Boras B., Cardin R.D., Carlo A., Coffman K.J., Dantonio A., Di L., Eng H., Ferre R., Gajiwala K.S., Gibson S.A., Greasley S.E., Hurst B.L., Kadar E.P., Kalgutkar A.S., Lee J.C., Lee J., Liu W., Mason S.W., Noell S., Novak J.J., Obach R.S., Ogilvie K., Patel N.C., Pettersson M., Rai D.K., Reese M.R., Sammons M.F., Sathish J.G., Singh R.S.P., Steppan C.M., Stewart A.E., Tuttle J.B., Updyke L., Verhoest P.R., Wei L., Yang Q., Zhu Y. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19 // Science. – 2021. – Vol. 374, No. 6575. – P. 1586–1593. DOI:10.1126/science.abl4784

10. Wen W., Chen C., Tang J., Wang C., Zhou M., Cheng Y., Zhou X., Wu Q., Zhang X., Feng Z., Wang M., Mao Q. Efficacy and safety of three new oral antiviral treatment (molnupiravir, fluvoxamine and Paxlovid) for COVID-19: a meta-analysis // Ann. Med. – 2022. – Vol. 54, No. 1. – P. 516–523. DOI:10.1080/07853890.2022.2034936

11. Drożdżal S., Rosik J., Lechowicz K., Machaj F., Szostak B., Przybyciński J., Lorzadeh S., Kotfis K., Ghavami S., Łos M.J. An update on drugs with therapeutic potential for SARS-CoV-2 (COVID-19) treatment // Drug Resist. Updat. – 2021. – Vol. 59. – Art. ID: 100794. DOI:10.1016/j.drup.2021.100794

12. Hammond J., Leister-Tebbe H., Gardner A., Abreu P., Bao W., Wisemandle W., Baniecki M., Hendrick V.M., Damle B., Simón-Campos A., Pypstra R., Rusnak J.M.; EPIC-HR Investigators. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19 // N. Engl. J. Med. – 2022. – Vol. 386, No. 15. – P. 1397–1408. DOI:10.1056/NEJMoa2118542

13. Wong C.K.H., Au I.C.H., Lau K.T.K., Lau E.H.Y., Cowling B.J., Leung G.M. Real-world effectiveness of molnupiravir and nirmatrelvir plus ritonavir against mortality, hospitalisation, and in-hospital outcomes among community-dwelling, ambulatory patients with confirmed SARS-CoV-2 infection during the omicron wave in Hong Kong: an observational study // Lancet. – 2022. – Vol. 400, No. 10359. – P. 1213–1222. DOI:10.1016/S0140-6736(22)01586-0

14. Wong C.K.H., Au I.C.H., Lau K.T.K., Lau E.H.Y., Cowling B.J., Leung G.M. Real-world effectiveness of early molnupiravir or nirmatrelvir-ritonavir in hospitalised patients with COVID-19 without supplemental oxygen requirement on admission during Hong Kong’s omicron BA.2 wave: a retrospective cohort study // Lancet Infect. Dis. – 2022. – Vol. 22, No. 12. – P. 1681–1693. DOI:10.1016/S1473-3099, No. 22)00507-2

15. Najjar-Debbiny R., Gronich N., Weber G., Khoury J., Amar M., Stein N., Goldstein L.H., Saliba W. Effectiveness of Paxlovid in Reducing Severe Coronavirus Disease 2019 and Mortality in High-Risk Patients // Clin. Infect. Dis. – 2023. – Vol. 76, No. 3. – P. 342–349. DOI:10.1093/cid/ciac443. Erratum in: Clin Infect Dis. – 2023. – Vol. 76, No. 6. – P. 1158–1159.

16. Dryden-Peterson S., Kim A., Kim A.Y., Caniglia E.C., Lennes I.T., Patel R., Gainer L., Dutton L., Donahue E., Gandhi R.T., Baden L.R., Woolley A.E. Nirmatrelvir Plus Ritonavir for Early COVID-19 in a Large U.S. Health System: A Population-Based Cohort Study // Ann. Intern. Med. – 2023. – Vol. 176, No. 1. – P. 77–84. DOI:10.7326/M22-2141

17. Yuan Y., Jiao B., Qu L., Yang D., Liu R. The development of COVID-19 treatment // Front. Immunol. – 2023. – Vol. 14. – Art. ID: 1125246. DOI:10.3389/fimmu.2023.1125246

18. Zhang J.J., Dong X., Liu G.H., Gao Y.D. Risk and Protective Factors for COVID-19 Morbidity, Severity, and Mortality // Clin. Rev. Allergy Immunol. – 2023. – Vol. 64, No. 1. – P. 90–107. DOI:10.1007/s12016-022-08921-5

19. Lipsitch M., Krammer F., Regev-Yochay G., Lustig Y., Balicer R.D. SARS-CoV-2 breakthrough infections in vaccinated individuals: measurement, causes and impact // Nat. Rev. Immunol. – 2022. – Vol. 22, No. 1. – P. 57–65. DOI:10.1038/s41577-021-00662-4

20. Reis S., Metzendorf M.I., Kuehn R., Popp M., Gagyor I., Kranke P., Meybohm P., Skoetz N., Weibel S. Nirmatrelvir combined with ritonavir for preventing and treating COVID-19 // Cochrane Database Syst. Rev. – 2022. – Vol. 9, No. 9. – Art. ID: CD015395. DOI:10.1002/14651858.CD015395.pub2

21. Große-Michaelis I., Proestel S., Rao R.M., Dillman B.S., Bader-Weder S., Macdonald L., Gregory W. MedDRA Labeling Groupings to Improve Safety Communication in Product Labels // Ther. Innov. Regul. Sci. – 2023. – Vol. 57, No. 1. – P. 1–6. DOI:10.1007/s43441-022-00393-1

22. Joyce R.P., Hu V.W., Wang J. The history, mechanism, and perspectives of nirmatrelvir (PF-07321332): an orally bioavailable main protease inhibitor used in combination with ritonavir to reduce COVID-19-related hospitalizations // Med. Chem. Res. – 2022. – Vol. 31, No. 10. – P. 1637–1646. DOI:10.1007/s00044-022-02951-6

23. Ullrich S., Nitsche C. The SARS-CoV-2 main protease as drug target // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2020. – Vol. 30, No. 17. – Art. ID: 127377. DOI:10.1016/j.bmcl.2020.127377

24. Eng H., Dantonio A.L., Kadar E.P., Obach R.S., Di L., Lin J., Patel N.C., Boras B., Walker G.S., Novak J.J., Kimoto E., Singh R.S.P., Kalgutkar A.S. Disposition of Nirmatrelvir, an Orally Bioavailable Inhibitor of SARS-CoV-2 3C-Like Protease, across Animals and Humans // Drug Metab. Dispos. – 2022. – Vol. 50, No. 5. – P. 576–590. DOI:10.1124/dmd.121.000801

25. Loos N.H.C., Beijnen J.H., Schinkel A.H. The Mechanism-Based Inactivation of CYP3A4 by Ritonavir: What Mechanism? // Int. J. Mol. Sci. – 2022. – Vol. 23, No. 17. – Art. ID: 9866. DOI:10.3390/ijms23179866