Синтез 2-фенил- и 2-бензилпроизводных хиназолин-4(3Н)-она, обладающих анальгезирующей активностью

Известно, что производные хиназолин-4(3Н)-она обладают широким спектром фармакологических свойств, среди которых наиболее значимым является выраженное влияние на центральную нервную систему. В связи с этим нами выполнено молекулярное конструирование биологически активных соединений, обладающих анальгезирующей активностью за счет образования лиганд-рецепторных комплексов с ноцицептивными и дофаминовыми рецепторами.

Цель. Молекулярное конструирование и последующий целенаправленный синтез 2-фенил- и 2-бензилпроизводных хиназолин-4(3Н)-она, обладающих анальгезирующей активностью, а также создание математической модели с целью выявления значимых молекулярных дескрипторов.

Материалы и методы. Молекулярное конструирование проводилось с помощью логико-структурного подхода посредством программы PASS с выявлением биологической активности прогнозируемых структур, а также расчетом энергии лиганд-рецепторного взаимодействия. Синтез 2-фенилпроизводных хиназолин-4(3Н)-она осуществляли взаимодействием 2-аминобензамида с ароматическими альдегидами в полифосфорной кислоте при нагревании, а 2-бензилпроизводных – сплавлением амидов антраниловой и гомовератровой кислот с последующим сульфированием серной кислотой. Анальгезирующую активность синтезированных соединений изучали на моделях ноцицептивных реакций, вызванных химическими стимулами (формалиновый тест и «уксусные корчи»).

Результаты. Молекулярное конструирование позволило выявить перспективные структуры в ряду производных хиназолин-4(3Н)-она, влияющие на ноцицептивные и дофаминовые рецепторы и обладающие анальгезирующей активностью. Осуществлена модификация синтеза 2-фенил- и 2-бензилпроизводных хиназолин-4(3Н)-она с целью повышения выхода целевых продуктов посредством более простого и экономически выгодного способа. Прогнозируемые соединения синтезированы циклоконденсацией амида антраниловой кислоты с ароматическими альдегидами или с амидом гомовератровой кислоты. Из результатов первичных фармакологических исследований следует, что синтезированные вещества перспективны с точки зрения создания на их основе обезболивающих средств. Выявлена взаимосвязь структура-активность между молекулярными дескрипторами, в значительной степени отвечающими за анальгезирующую активность, и результатами биологических тестов.

Заключение. Использование компьютерного моделирования позволило выявить аминокислотные остатки, участвующие в образовании лиганд-рецепторного комплекса с ноцицептивным рецептором и построить математическую модель, позволяющую объяснить обезболивающую активность 2-фенил- и 2-бензилпроизводных хиназолин-4(3Н)-она. Предлагаются модифицированные методики синтеза целевых соединений. Полученные коэффициенты аппроксимации между теоретическими значениями и данными фармакологического эксперимента позволяют констатировать достаточную достоверность проведенных исследований.

1. Amrutkar R.D., Ranawat M.S. Microwave Assisted Synthesis and Molecular Docking Studies of Some 4-(3H)-quinazolinone Derivatives as Inhibitors of Human Gamma- Aminobutyric Acid Receptor, the GABA (A)R-BETA3 Homopentamer // Med. Chem. – 2021. – Vol. 17, No. 5. – P. 453–461. DOI: 10.2174/1573406416666191216121442

2. Chiriapkin A.S., Kodonidi I.P., Pozdnyakov D.I. Synthesis and evaluation of cerebroprotective activity of novel 6,7-dimethoxyquinazolin-4(3H)-one derivatives containing residues of amino acids and dipeptides // Chimica Techno Acta. – 2022. – Vol. 9, No. 2. – Art. ID: 20229212. DOI: 10.15826/chimtech.2022.9.2.12

3. El-Badry Y.A., El-Hashash M.A., Al-Ali K. Synthesis of bioactive quinazolin-4(3H)-one derivatives via microwave activation tailored by phase-transfer catalysis // Acta Pharm. – 2020. – Vol. 70, No. 2. – P. 161–178. DOI: 10.2478/acph-2020-0001

4. He J., Wang X., Zhao X., Liang Y., He H., Fu L. Synthesis and antitumor activity of novel quinazoline derivatives containing thiosemicarbazide moiety // Eur. J. Med. Chem. – 2012. – Vol. 54. – P. 925–930. DOI: 10.1016/j.ejmech.2012.06.003

5. Haffner C.D., Becherer J.D., Boros E.E., Cadilla R., Carpenter T., Cowan D., Deaton D.N., Guo Y., Harrington W., Henke B.R., Jeune M.R., Kaldor I., Milliken N., Petrov K.G., Preugschat F., Schulte C., Shearer B.G., Shearer T., Smalley T.L. Jr., Stewart E.L., Stuart J.D., Ulrich J.C. Discovery, Synthesis, and Biological Evaluation of Thiazoloquin(az)olin(on)es as Potent CD38 Inhibitors // J. Med. Chem. – 2015. – Vol. 58, No. 8. – P. 3548–3571. DOI: 10.1021/jm502009h

6. Sheorey R.V., Thangathiruppathy A., Alagarsamy V. Synthesis and pharmacological evaluation of 3-propyl-2-substitutedamino-3h-quinazolin-4-ones as analgesic and anti-inflammatory agents // J. Heterocyclic Chem. 2016. – Vol. 53, No. 5. – P. 1371–1377. DOI: 10.1002/jhet.1973

7. Hrast M., Rožman K., Jukič M., Patin D., Gobec S., Sova M. Synthesis and structure-activity relationship study of novel quinazolinone-based inhibitors of MurA // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2017. – Vol. 27, No. 15. – P. 3529–3533. DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.05.064

8. Obafemi G.A., Fadare O.A., Jasinski J.P., Millikan S.P., Obuotor E.M., Iwalewa E.O., Famuyiwa S.O., Sanusi K., Yilmaz Y., Ceylan U. Microwave-assisted synthesis, structural characterization, DFT studies, antibacterial and antioxidant activity of 2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-2-carboxylic acid // J. Molecul. Structur. – 2018. – Vol. 1155. – P. 610–622. DOI: 10.1016/j.molstruc.2017.11.018

9. Hieu D.T., Anh D.T., Tuan N.M., Hai P.T., Huong L.T., Kim J., Kang J.S., Vu T.K., Dung P.T.P., Han S.B., Nam N.H., Hoa N.D. Design, synthesis and evaluation of novel N-hydroxybenzamides/N-hydroxypropenamides incorporating quinazolin-4(3H)-ones as histone deacetylase inhibitors and antitumor agents // Bioorg. Chem. – 2018. – Vol. 76. – P. 258–267. DOI: 10.1016/j.bioorg.2017.12.007

10. El-Badry Y.A., Anter N.A., El-Sheshtawy H.S. Synthesis and evaluation of new polysubstituted quinazoline derivatives as potential antimicrobial agents // DetPharmaChemica. – 2012. – Vol. 4, No. 3. – P. 1361–1370.

11. Ma J., Li P., Li X., Shi Q., Wan Z., Hu D., Jin L., Song B. Synthesis and antiviral bioactivity of novel 3-((2-((1E,4E)-3-oxo-5-arylpenta-1,4-dien-1-yl)phenoxy)methyl)-4(3H)-quinazolinone derivatives // J. Agric. Food Chem. – 2014. – Vol. 62, No. 36. – P. 8928–8934. DOI: 10.1021/jf502162y

12. Овакимян А.Г. Бичеров А.А., Кодониди И.П., Оганесян Э.Т., Манвелян Э.А., Бичеров А.В., Зайченко С.Б., Тюрин Р.В., Манвелян М.М. Прогноз, синтез и изучение дофаминергической активности гидрокси- и метоксифенильных производных 4-(3)хиназолинона // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 2–2.

13. Sarfraz M., Sultana N., Rashid U., Akram M.S., Sadiq A., Tariq M.I. Synthesis, biological evaluation and docking studies of 2,3-dihydroquinazolin-4(1H)-one derivatives as inhibitors of cholinesterases // Bioorg. Chem. – 2017. – Vol. 70. – P. 237–244. DOI: 10.1016/j.bioorg.2017.01.004

14. Chiriapkin A., Kodonidi I., Pozdnyakov D. Targeted Synthesis and Study of Anti-tyrosinase Activity of 2-Substituted Tetrahydrobenzo[4,5]Thieno[2,3-d]Pyrimidine-4(3H)-One // Iran J. Pharm. Res. – 2022. – Vol. 21, No. 1. – Art. ID: e126557. DOI: 10.5812/ijpr-126557

15. Chiriapkin A.S., Kodonidi I.P., Pozdnyakov D.I., Zolotych D.S. Synthesis and QSAR of new azomethine derivatives as agents for the treatment of Alzheimer’s disease // Pharmacologyonline. – 2021. – Vol 3. – P. 563–584.

16. Чиряпкин А.С., Кодониди И.П., Ларский М.В. Целенаправленный синтез и анализ биологически активных азометиновых производных 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоксамида // Разработка и регистрация лекарственных средств. – 2021. – Т. 10, № 2. – С. 19–25. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-2-00-00.

17. Chiriapkin A.S., Kodonidi I.P., Pozdnyakov D.I., Glushko A.A. Synthesis, in vitro and docking studies of 2-substituted 5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine-4(3H)-one derivatives as agents for the treatment of Alzheimer’s disease // Chimica Techno Acta. – 2022. – Vol. 9, No. 2. – P. 20229204. DOI: 10.15826/chimtech.2022.9.2.04

18. Mansour M.A., AboulMagd A.M., Abdel-Rahman H.M. Quinazoline-Schiff base conjugates: in silico study and ADMET predictions as multi-target inhibitors of coronavirus (SARS-CoV-2) proteins // RSC Adv. – 2020. –Vol. 10. – P. 34033–34045. DOI: 10.1039/d0ra06424f

19. Dutta T., Chowdhury S.K., Ghosh N.N., Das M., Chattopadhyay A.P., Mandal V. Green synthesis of antimicrobial silver nanoparticles using fruit extract of Glycosmis pentaphylla and its theoretical explanations // Journal of Molecular Structure. – 2022. – Vol. 1247. – Art. ID: 131361. P. 131361. DOI:10.1016/j.molstruc.2021.131361

20. Ismail E.M.O.A., Shantier S.W., Mohammed M.S., Musa H.H., Osman W., Mothana R.A. Quinoline and Quinazoline Alkaloids against COVID-19: An In Silico Multitarget Approach // Journal of Chemistry. – 2021. – Vol. 2021. – P. 3613268. DOI: 10.1155/2021/3613268

21. Xing Z., Wu W., Miao Y., Tang Y., Zhou Y., Zheng L., Fu Y., Song Z., Peng Y. Recent advances in quinazolinones as an emerging molecular platform for luminescent materials and bioimaging // Organic Chemistry Frontiers. – 2021. – Vol. 8. – P. 1867–1889. DOI: 10.1039/D0QO01425G

22. Tabrizi L., Yang W. S., Chintha C., Morrison L., Samali A., Ramos J. W., Erxleben A. Gold (I) Complexes with a Quinazoline Carboxamide Alkynyl Ligand: Synthesis, Cytotoxicity, and Mechanistic Studies // European Journal of Inorganic Chemistry. – 2021. – Vol. 20. – P. 1921–1928. DOI: 10.1002/ejic.202100120

23. Kazemnejadi M., Nasseri M.A., Sheikh S., Rezazadeh Z., Gol S.A.A. Fe3O4@Sap/Cu(II): an efficient magnetically recoverable green nanocatalyst for the preparation of acridine and quinazoline derivatives in aqueous media at room temperature // RSC Adv. – 2021. – Vol. 11, No. 26. – P. 15989–16003. DOI: 10.1039/d1ra01373d

24. Филимонов Д.А., Поройков В.В. Прогноз спектров биологической активности органических соединений // Рос. хим. журн. – 2006. – Т. 50, № 2. – С. 66–75.

25. Кодониди И.П, Оганесян Э.Т., Рябухин Ю.И., Смирнова Л.П., Лысенко Т.А., Кулешова С.А., Жогло Е.Н., Ивашев М.Н. Синтез и биологическая активность N-гетероциклических производных 1,4-дигидро-4-оксопиримидина // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. – 2012. – № 4. – С. 19–27.

26. Hunskaar S., Hole K. The formalin test in mice: dissociation between inflammatory and non-inflammatory pain // Pain. – 1987. – Vol. 30, No. 1. – P. 103–114. DOI: 10.1016/0304-3959(87)90088-1

27. Берестовицкая В.М., Васильева О.С., Остроглядов Е.С., Александрова С.М., Тюренков И.Н., Меркушенкова О.В., Багметова В.В. Синтез и нейропсихотропная активность индолсодержащих производных γ-аминомасляной кислоты // Химико-фармацевтический журнал. – 2018. – Т. 52, № 5. – С. 10–14. DOI: 10.30906/0023-1134-2018-52-5-10-14.

28. Галенко-Ярошевский А.П., Анисимова В.А., Минкин В.И., Толпыгин И.Е., Варлашкина И.А., Футорянская Т.Н., Подтынных Е.В., Алферова Г.А. Средство, обладающее местноанестезирующим действием. Патент № 2313341 C1, A61K 31/4188 2006140600/15. Заявл. 16.11.2006; Опубл. 27.12.2007.

29. Connolly D.J., Cusack D., O’Sullivan T.P., Guiry P.J. Synthesis of quinazolinones and quinazolines // Tetrahedron. – 2005. – Vol. 61. – P. 10153–10202. DOI: 10.1002/CHIN.200603235

30. Martin T.M., Harten P., Venkatapathy R., Das S., Young D.M. A hierfrchial clustering methodology for the estimation of toxicology // Toxic. Mech. Methods. – 2008. – Vol. 18, No. 2. – P. 251–266. DOI: 10.1080/15376510701857353

31. Манвелян М.М., Призова Е.Ю., Семенова И.А., Шевцова Ю.А., Стоногина Т.А., Манвелян Э.А. Влияние производных хиназолинона-4 на свертывающую способность крови // Материалы I научно-практической конференции с международным участием «Дезадаптация различного генеза и пути ее фармакологической коррекции» (2–3 ноября 2015 г., г. Пятигорск). Фармация и фармакология. – 2015. – Т. 3, № 5s. – С. 70–71. DOI: 10.19163/2307-9266-2015-3-5s-1-128

32. Melnikov F., Kostal J., Voutchkova-Kostal A., Zimmerman J.B., Anastas P.T. Assessment of predictive models for estimating the acute aquatic toxicity of organic chemicals // Green Chem. – 2016. – Vol. 18. – P. 4432–4445. DOI: 10.1039/C6GC00720A

33. McNamara C.R., Mandel-Brehm J., Bautista D.M., Siemens J., Deranian K.L., Zhao M., Hayward N.J., Chong J.A., Julius D., Moran M.M., Fanger C.M. TRPA1 mediates formalin-induced pain // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. – 2007. – Vol. 104, No. 33. – P. 13525–13530. DOI: 10.1073/pnas.0705924104

34. Yao K., Dou B., Zhang Y., Chen Z., Li Y., Fan Z., Ma Y., Du S., Wang J., Xu Z., Liu Y., Lin X., Wang S., Guo Y. Inflammation-the role of TRPA1 channel // Front Physiol. 2023. – Vol. 14. – Art. ID: 1093925. DOI: 10.3389/fphys.2023.1093925

35. Li J., Zhang H., Du Q., Gu J., Wu J., Liu Q., Li Z., Zhang T., Xu J., Xie R. Research Progress on TRPA1 in Diseases // J. Membr. Biol. – 2023. DOI: 10.1007/s00232-023-00277-x

36. Nilius B., Owsianik G., Voets T., Peters J.A. Transient receptor potential cation channels in disease // Physiol. Rev. – 2007. – Vol. 87, No. 1. – P. 165–217. DOI: 10.1152/physrev.00021.2006

37. Hunskaar S., Berge O.G., Hole K. Dissociation between antinociceptive and anti-inflammatory effects of acetylsalicylic acid and indomethacin in the formalin test // Pain. – 1986. – Vol. 25, No. 1. – P. 125–132. DOI: 10.1016/0304-3959(86)90014-X

38. Jølsen A., Berge O. G., Hunskaar S., Rosland J. H., Hole K. The formalin test: an evaluation of the method // Pain. – 1992. – Vol. 51, No. 1. – P. 5–17. DOI: 10.1016/0304-3959(92)90003-T

39. Катунина Е.А., Титова Н.В., Бездольный Ю.Н., Шиккеримов Р.К., Гасанов М.Г., Бурд С.Г., Лебедева А.В., Бойко А.Н. Агонисты дофаминовых рецепторов: новые формы и новые возможности в лечении болезни Паркинсона // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2015. – Т. 115, № 5. – С. 34–40. DOI: 10.17116/jnevro20151155134-40

40. Колотилова О.И., Коренюк И.И., Хусаинов Д.Р., Черетаев И.В. Дофаминергическая система мозга // Вестник Брянского государственного университета. – 2014. – № 4. – C. 97–106.