Церебропротекторное действие комбинации ситаглиптина с аминогуанидином при нарушениях мозгового кровообращения

Цель. Оценить церебропротекторную активность комбинации ситаглиптина с аминогуанидином у крыс с острым и хроническим нарушением мозгового кровообращения, а также черепно-мозговой травмой.

Материалы и методы. Исследование проведено на крысах-самцах линии Wistar в 3 этапа с использованием модели хронической патологии: хроническое нарушение мозгового кровообращения (ХНМК), а также 2-х моделей острого повреждения головного мозга (ГМ) ‒ острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) и черепно-мозговая травма (ЧМТ). ХНМК моделировали двусторонним стенозированием общих сонных артерий (на 50%); в качестве ОНМК использовали модель геморрагического инсульта, вызванного внутримозговой инъекцией аутокрови; ЧМТ моделировали механическим повреждением ткани ГМ. Для оценки тяжести течения патологии использовали следующие тесты: «Адгезивный тест», «Открытое поле», «Водный лабиринт Морриса», а также шкалы Garcia и «Combs&D’Alecy». У животных с острым повреждением ГМ в конце эксперимента определяли выраженность отека пораженной гемисферы. В качестве лечения вводили ситаглиптин (10 мг/кг), аминогуанидин (25 мг/кг) или их комбинацию. Полученные данные подвергались статистической обработке.

Результаты. В ходе исследования было установлено, что введение комбинации ситаглиптина с аминогуанидином, в отличие от действия каждого из компонентов по отдельности, оказывало церебропротекторное действие у животных с хроническим или острым вариантом повреждения ГМ, снижая выраженность психоневрологических (когнитивных и сенсорно-моторных) нарушений, а также отёка ГМ.

Заключение. Аминогуанидин как блокатор iNOS усиливает действие ситаглиптина, предотвращая развитие отёка ГМ и уменьшая выраженность неврологического дефицита (выраженность когнитивных и сенсорно-моторных нарушений), у животных с острой или хронической недостаточностью мозгового кровообращения.

1. Соловьева Э.Ю., Амелина И.П. Церебральная микроангиопатия в развитии хронической ишемии мозга: подходы к лечению // Медицинский совет. – 2020. – № 2. – С. 16–24. DOI: 10.21518/2079-701X2020-2-16-24

2. Мачинский П.А., Плотникова Н.А., Ульянкин В.Е., Кемайкин С.П., Рыбаков А.Г. Сравнительная характеристика показателей смертности и летальности от ишемического и геморрагического инсультов в России // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. – 2019. – № 3 (51). – С. 101–118. DOI: 10.21685/2072-3032-2019-3-10

3. Feigin V.L., Krishnamurthi R.V., Parmar P., Norrving B., Mensah G.A., Bennett D.A., Barker-Collo S., Moran A.E., Sacco R.L., Truelsen T., Davis S., Pandian J.D., Naghavi M., Forouzanfar M.H., Nguyen G., Johnson C.O., Vos T., Meretoja A., Murray C.J., Roth G.A. Update on the Global Burden of Ischemic and Hemorrhagic Stroke in 1990-2013: The GBD 2013 Study // Neuroepidemiology. – 2015. – Vol. 45, No. 3. – P. 161–176. DOI: 10.1159/000441085

4. Воронина В.П., Загребельный А.В., Лукина Ю.В., Кутишенко Н.П., Дмитриева Н.А., Лерман О.В., Лукьянов М.М., Окшина Е.Ю., Благодатский С.В., Иванова Л.П., Бойцов С.А., Драпкина О.М., Марцевич С.Ю. Особенности течения мозгового инсульта у больных сахарным диабетом по данным регистра РЕГИОН-М // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2019. – Т. 18, № 5. – С. 60–65. DOI: 10.15829/1728-8800-2019-5-60-65

5. Galgano M., Toshkezi G., Qiu X., Russell T., Chin L., Zhao L.R. Traumatic Brain Injury: Current Treatment Strategies and Future Endeavors // Cell Transplant. – 2017. – Vol. 26, No. 7. – P. 1118–1130. DOI: 10.1177/0963689717714102

6. Lustenberger T., Talving P., Lam L., Inaba K., Bass M., Plurad D., Demetriades D. Effect of diabetes mellitus on outcome in patients with traumatic brain injury: a national trauma databank analysis // Brain Inj. – 2013. – Vol. 27, No. 3. – P. 281–285. DOI: 10.3109/02699052.2012.743178

7. Аметов А.С., Невольникова А.О., Тертычная Е.А. Возможности агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 в снижении сердечно-сосудистого риска у пациентов с сахарным диабетом типа 2: что нового? // Эндокринология. Новости. Мнения. Обучение. – 2019. – Т. 8, № 3 (28). – С. 44–53. DOI: 10.24411/2304-9529-2019-13005

8. Тюренков И.Н., Бакулин Д.А., Куркин Д.В., Волотова Е.В. Нейропротективные свойства инкретиномиметиков при ишемии головного мозга и нейродегенеративных заболеваниях // Проблемы эндокринологии. – 2017. – Т. 63, № 1. – С. 58–67. DOI: 10.14341/probl201763149-58

9. Куркин Д.В., Бакулин Д.А., Морковин Е.И., Стрыгин А.В., Горбунова Ю.В., Волотова Е.В., Макаренко И.Е., Сапарова В.Б., Драй Р.В., Петров В.И. Физиология, фармакология и перспективы применения ингибиторов дипептидилпептидазы-4 // Фармация и фармакология. – 2023. – Т. 11, № 1. – С. 19–47. DOI: 10.19163/2307-9266-2023-11-1-19-47

10. Куркин Д.В., Абросимова Е.Е., Бакулин Д.А., Ковалев Н.С., Дубровина М.А., Борисов А.В., Стрыгин А.В., Морковин Е.И., Тюренков И.Н. Модуляция активности различных синтаз оксида азота в качестве подхода к терапии эндотелиальной дисфункции // Фармация и фармакология. – 2022. – Т. 10, № 2. – С. 130–153. DOI: 10.19163/2307-9266-2022-10-2-130-153

11. Vakili A., Zahedi-Khorasani M. Effect of aminoguanidine on post-ischemic damage in rodent model of stroke // Pak J Pharm Sci. – 2008. – Vol. 21, No. 1. – P. 24–28.

12. Vakili A., Hosseinzadeh F., Sadogh T. Effect of aminoguanidine on post-ischemic brain edema in transient model of focal cerebral ischemia // Brain Res. – 2007. – Vol. 1170. – P. 97–102. DOI: 10.1016/j.brainres.2007.07.016

13. Pérez-Asensio F.J., Hurtado O., Burguete M.C., Moro M.A., Salom J.B., Lizasoain I., Torregrosa G., Leza J.C., Alborch E., Castillo J., Knowles R.G., Lorenzo P. Inhibition of iNOS activity by 1400W decreases glutamate release and ameliorates stroke outcome after experimental ischemia // Neurobiol Dis. – 2005. – Vol. 18, No. 2. – P. 375–384. DOI: 10.1016/j.nbd.2004.10.018

14. Sugimoto K., Iadecola C. Effects of aminoguanidine on cerebral ischemia in mice: comparison between mice with and without inducible nitric oxide synthase gene // Neurosci Lett. – 2002. – Vol. 331, No. 1. – P. 25–28. DOI: 10.1016/s0304-3940(02)00834-0

15. Thornalley P.J. Use of aminoguanidine (Pimagedine) to prevent the formation of advanced glycation endproducts // Arch Biochem Biophys. – 2003. – Vol. 419, No. 1. – P. 31–40. DOI: 10.1016/j.abb.2003.08.013

16. Куркин Д.В., Морковин Е.И., Верхоляк Д.В., Бакулин Д.А., Волотова Е.В., Тюренков И.Н. Изменение скорости мозгового кровообращения у крыс при экспериментальном моделировании стеноза общих сонных артерий // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. – 2017. – № 1 (61). – С. 36–39.

17. Wu G., Bao X., Xi G., Keep R.F., Thompson B.G., Hua Y. Brain injury after intracerebral hemorrhage in spontaneously hypertensive rats // J Neurosurg. – 2011. – Vol. 114, No. 6. – P. 1805–1811. DOI: 10.3171/2011.1.JNS101530

18. Kurkin D.V., Bakulin D.A., Morkovin E.I., Kalatanova A.V., Makarenko I.E., Dorotenko A.R., Kovalev N.S., Dubrovina M.A., Verkholyak D.V., Abrosimova E.E., Smirnov A.V., Shmidt M.V., Tyurenkov I.N. Neuroprotective action of Cortexin, Cerebrolysin and Actovegin in acute or chronic brain ischemia in rats // PLoS One. – 2021. – Vol. 16, No. 7. – Art. ID: e0254493. DOI: 10.1371/journal.pone.0254493

19. Дайнеко А.С., Шмонин А.А., Шумеева А.В. Методы оценки неврологического дефицита у крыс после 30-минутной фокальной ишемии мозга на ранних и поздних сроках постишемического периода // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. – 2014. – Т. 13, № 1. – С. 68–78. DOI: 10.24884/1682-6655-2014-13-1-68-78

20. Bouet V., Boulouard M., Toutain J., Divoux D., Bernaudin M., Schumann-Bard P., Freret T. The adhesive removal test: a sensitive method to assess sensorimotor deficits in mice // Nat Protoc. – 2009. – Vol. 4, No. 10. – P. 1560–1564. DOI: 10.1038/nprot.2009.125

21. Vorhees C.V., Williams M.T. Morris water maze: procedures for assessing spatial and related forms of learning and memory // Nat Protoc. – 2006. – Vol. 1, No. 2. – P. 848–858. DOI: 10.1038/nprot.2006.116

22. Han W., Li Y., Cheng J., Zhang J., Chen D., Fang M., Xiang G., Wu Y., Zhang H., Xu K., Wang H., Xie L., Xiao J. Sitagliptin improves functional recovery via GLP-1R-induced anti-apoptosis and facilitation of axonal regeneration after spinal cord injury // J Cell Mol Med. – 2020. – Vol. 24, No. 15. – P. 8687–8702. DOI: 10.1111/jcmm.15501

23. Sugimoto K., Yagihashi S. Effects of aminoguanidine on structural alterations of microvessels in peripheral nerve of streptozotocin diabetic rats // Microvasc Res. – 1997. – Vol. 53, No. 2. – P. 105-112. DOI: 10.1006/mvre.1996.2002

24. Аметов А.С., Камынина Л.Л., Ахмедова З.Г. Кардиопротективные эффекты агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 // Кардиология. – 2014. – Т. 54, № 7. – С. 92–96. DOI: 10.18565/cardio.2014.7.92-96