Лекарственные препараты «off-label»: правовые проблемы и социально-экономические аспекты практики применения

Цель. Проанализировать российский и зарубежный опыт регулирования и практики применения лекарственных препаратов (ЛП) «off-label» для выработки рекомендаций по способам оптимизации их использования в клинической практике.

Материал и методы. Анализ научных статей и нормативно-правовых документов Российской Федерации и зарубежных стран, опубликованных с 2011 по 2022 года сайтах КонсультантПлюс, Food and Drug Administration, European Medicines Agency, National Center for Biotechnology Information, e-library, а также качественное социологическое исследование, проведённое в мае-августе 2022 года, а именно 11 глубинных интервью с экспертами в области системы здравоохранения Российской Федерации.

Результаты. Рассмотрены социально-экономические аспекты и раскрыт перечень правовых проблем практики применения ЛП «off-label» Представлен анализ состояния нормативно-правовой базы по вопросам использования ЛП специалистами здравоохранения в условиях отсутствия зарегистрированных показаний по применению лекарственного средства; применения незарегистрированного лекарственного средства на территории Российской Федерации в повседневной врачебной практике; анализ российского и зарубежного опыта регулирования применения ЛП в условиях отсутствия их регистрации в стране, а также отсутствия регистрации некоторых показаний к их назначению в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства. Авторами были сформулированы ключевые проблемы применения ЛП «off-label» в клинической практике. По результатам глубинных интервью были выявлены и конкретизированы рекомендации экспертного сообщества по способам оптимизации применения ЛП «off-label».

Заключение. Результаты настоящего исследования стали основой для формулирования рекомендаций для расширения возможностей специалистов назначать лечение ЛП «off-label» при одновременном сохранении должной степени государственного контроля за данным процессом: законодательное закрепление обязательств и ответственности региональных органов управления здравоохранением по вопросам лекарственного обеспечения; создание открытой и прозрачной системы применения ЛП «off-label» для пациентов и/или их законных представителей, обязательное полноценное информирование пациента о факте применения ЛП «off-label», а также риске и характере развития возможных нежелательных реакций. Основным приоритетом при назначении таких препаратов должна выступать безопасность пациента.

1. Sahragardjoonegani B., Beall R.F., Kesselheim A.S., Hollis A. Repurposing existing drugs for new uses: a cohort study of the frequency of FDA-granted new indication exclusivities since 1997 // J Pharm Policy Pract. – 2021. – Vol. 14, No. 1. – Art. ID: 3. DOI: 10.1186/s40545-020-00282-8

2. Kwon J.H., Kim M.J., Bruera S., Park M., Bruera E., Hui D. Off-Label Medication Use in the Inpatient Palliative Care Unit // J Pain Symptom Manage. – 2017 Jul. – Vol. 54, No. 1. – P. 46–54. DOI: 10.1016/j.jpainsymman.2017.03.014

3. Hagemann V., Bausewein C., Remi C. Off-label use in adult palliative care – more common than expected. A retrospective chart review. Eur J Hosp Pharm. – 2022. – Vol. 29, No. 6. – P. 329–335. DOI: 10.1136/ejhpharm-2020-002554

4. Villamañán E., Sobrino C., Bilbao C., Fernández J., Herrero A., Calle M., Alvaro D., Segura M., Picazo G., Rodríguez J.M., Baldominos G., Ramirez M.T., Larrubia Y., Llorente J., Martinez A., Alvarez-Sala R. Off-label use of inhaled bronchodilators in hospitalised patients in Spain: a multicentre observational study // Eur J Hosp Pharm. – 2021 Nov. – Vol. 28, Suppl. 2. – P. 23–28. DOI: 10.1136/ejhpharm-2019-002171

5. Howe K., Bourke S., Sansom L. The extent to which off-patent registered prescription medicines are used for off-label indications in Australia: A scoping review // PLoS One. – 2021. – Vol. 16, No. 12. – Art. ID: 0261022. DOI: 10.1371/journal.pone.0261022

6. van Norman G.A. Off-Label Use vs Off-Label Marketing of Drugs: Part 1: Off-Label Use-Patient Harms and Prescriber Responsibilities // JACC Basic Transl Sci. – 2023. – Vol. 8, No. 2. – P. 224–233. DOI: 10.1016/j.jacbts.2022.12.011

7. Papthanasiou M., Rhparwar A., Kamler M., Rassaf T., Luedike P. Off-label use of pulmonary vasodilators after left ventricular assist device implantation: calling in the evidence // Pharm Ther. – 2020. – Vol. 214. – Art. ID: 107619. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2020.107619.

8. Werner N., Renker M., Dörr O., Bauer T., Nef H., Choi Y.H., Hamm C.W., Zahn R., Kim W.K. Anatomical suitability and off-label use of contemporary transcatheter heart valves // Int J Cardiol. –2022. – Vol. 350. – P. 96–103. DOI: 10.1016/j.ijcard.2021.12.044

9. Bell J.S., Richards G.C. Off-label medicine use: ethics, practice and future directions // Aust J Gen Pract. –2021. – Vol. 50, No. 5. – P. 329–331. DOI: 10.31128/AJGP-08-20-5591

10. Moulis F., Durrieu G., Lapeyre-Mestre M. Off-label and unlicensed drug use in children population // Therapie. – 2018. – Vol. 73, No. 2. – P. 135–149. DOI: 10.1016/j.therap.2018.02.002

11. Syed S.A., Dixson B.A., Constantino E., Regan J. The Law and Practice of Off-Label Prescribing and Physician Promotion // J Am Acad Psychiatry Law. – 2021. – Vol. 49, No. 1. – P. 53–59. DOI: 10.29158/JAAPL.200049-20

12. Balan S, Ahmad Hassali MA, Mak VSL. Attitudes, knowledge and views on off-label prescribing in children among healthcare professionals in Malaysia // Int J Clin Pharm. – 2019. – Vol. 41, No. 4. – P. 1074–1084. DOI: 10.1007/s11096-019-00862-y

13. Niedźwiedź M., Skibińska M., Narbutt J., Lesiak A. Off-label medications in the treatment of hospitalized children with atopic dermatitis // Postepy Dermatol Alergol. – 2023. – Vol. 40, No. 1. – P. 72–77. DOI: 10.5114/ada.2022.119967

14. Taylor B.C., Triplet J.J., El-Sabawi T.J. Share Off-Label Use in Orthopaedic Surgery // Am Acad Orthop Surg. – 2019. – Vol. 27, No. 17. – P. 767–774. DOI: 10.5435/JAAOS-D-18-00038

15. Marjolein W., Lisman J., Hoebert J. Study on off-label use of medicinal products in the European Union – Report, Publications Office. – European Commission, Directorate-General for Health and Food Safety. – 2019.

16. Li Q.Y., Lv Y., An Z.Y., Dai N.N., Hong X., Zhang Y., Liang L.J. Ethical review of off-label drugs during the COVID-19 pandemic // World J Clin Cases. – 2022. – Vol. 10, No. 17. – P. 5541–5550. DOI: 10.12998/wjcc.v10.i17.5541

17. Tucker K., Günther K.P., Kjaersgaard-Andersen P., Lützner J., Kretzer J.P., Nelissen R.G.H.H., Lange T., Zagra L. EFORT recommendations for off-label use, mix & match and mismatch in hip and knee arthroplasty // EFORT Open Rev. – 2021. – Vol. 6, No. 11. – P. 982–1005. DOI: 10.1302/2058-5241.6.210080

18. Сомова М.Н., Батищева Г.А. Правовые аспекты назначения лекарственных препаратов off-label // Прикладные информационные аспекты медицины. – 2016. – Т. 19, № 3. – С. 139-143.

19. Agarwal V. Off-label Medication Use: A Double-edged Sword // Indian J Crit Care Med. – 2021. – Vol. 25, No. 8. – P. 845–846. DOI: 10.5005/jp-journals-10071-23951

20. Raut A., Krishna K., Adake U., Sharma A.A., Thomas A., Shah J. Off-label Drug Prescription Pattern and Related Adverse Drug Reactions in the Medical Intensive Care Unit // Indian J Crit Care Med. – 2021. – Vol. 25, No. 8. – P. 872–877. DOI: 10.5005/jp-journals-10071-23909

21. Rusz C.M., Ősz B.E., Jîtcă G., Miklos A., Bătrînu M.G., Imre S. Off-Label Medication: From a Simple Concept to Complex Practical Aspects // Int J Environ Res Public Health. – 2021. – Vol. 18, No. 19. – Art. ID: 10447. DOI: 10.3390/ijerph181910447

22. Wang J., Jiang F., Yang Y., Zhang Y., Liu Z., Qin X., Tao X., Liu T., Liu Y., Tang Y.L., Liu H., Cotes R.O. Off-label use of antipsychotic medications in psychiatric inpatients in China: a national real-world survey // BMC Psychiatry. – 2021. – Vol. 21, No. 1. – Art. ID: 375. DOI: 10.1186/s12888-021-03374-0

23. van der Zanden T.M., Mooij M.G., Vet N.J., Neubert A., Rascher W., Lagler F.B., Male C., Grytli H., Halvorsen T., de Hoog M., de Wildt S.N. Benefit-Risk Assessment of Off-Label Drug Use in Children: The Bravo Framework // Clin Pharmacol Ther. – 2021. – Vol. 110, No. 4. – P. 952–965. DOI: 10.1002/cpt.2336

24. Ribeiro F., Falcão M.S. Off-Label Use of 0.19 mg Fluocinolone Acetonide Intravitreal Implant: A Systematic Review // J Ophthalmol. – 2021. – Vol. 2021. – Art. ID: 6678364. DOI: 10.1155/2021/6678364

25. Tayeb B.O., Winegarden J.A., Alashari R.A., Alasmari M., Winegarden J., Boker F., Halawi A., Lapidow A., Bradshaw Y.S., Carr D.B. Scoping Review of Off-Label Topical Analgesia in Palliative, Hospice and Cancer Care: Towards Flexibility in Evidence-Based Medicine // J Pain Res. – 2021. – Vol. 14. – P. 3003–3009. DOI: 10.2147/JPR.S263845

26. Shakeel S., Nesar S., Rehman H., Jamil K., Mallick I.A., Mustafa M.S., Anwar M., Jamshed S. Patterns and Predictors of Off-Label Drug Prescribing in Psychiatric Practice: A Qualitative Study // Pharmacy (Basel). – 2021. – Vol. 9, No. 4. – Art. ID: 203. DOI: 10.3390/pharmacy9040203.

27. Кузнецова Е.Ю., Овчинникова П.П., Семёнчева А.С. Проблема применения лекарственных препаратов «off-label» в России // Международный научно-исследовательский журнал. – 2020. – Т. 9–1, № 99. – С. 133–138. DOI: 10.23670/IRJ.2020.99.9.022

28. Shoulders B.R., Smithburger P.L., Tchen S., Buckley M., Lat I., Kane-Gill S.L. Characterization of Guideline Evidence for Off-label Medication Use in the Intensive Care Unit // Ann Pharmacother. – 2017. – Vol. 51, No. 7. – P. 529–542. DOI: 10.1177/1060028017699635

29. Fung A., Yue X., Wigle P.R., Guo J.J. Off-label medication use in rare pediatric diseases in the United States // Intractable Rare Dis Res. – 2021. – Vol. 10, No. 4. – P. 238–245. DOI: 10.5582/irdr.2021.01104

30. Shen N.N., Zhang C., Hang Y., Li Z., Kong L.C., Wang N., Wang J.L., Gu Z.C. Real-World Prevalence of Direct Oral Anticoagulant Off-Label Doses in Atrial Fibrillation: An Epidemiological Meta-Analysis // Front Pharmacol. – 2021. – Vol. 12. – Art. ID: 581293. DOI: 10.3389/fphar.2021.581293

31. Gordon N., Goldstein D.A., Tadmor B., Stemmer S.M., Greenberg D. Factors Associated With Off-Label Oncology Prescriptions: The Role of Cost and Financing in a Universal Healthcare System // Front Pharmacol. – 2021. – Vol. 12. – Art. ID: 754390. DOI: 10.3389/fphar.2021.754390

32. Saiyed M.M., Ong P.S., Chew L. Off-label drug use in oncology: a systematic review of literature // J Clin Pharm Ther. – 2017. – Vol. 42, No. 3. – P. 251–258. DOI: 10.1111/jcpt.12507

33. Тарабукина С.М., Дрёмова Н.Б. Проблема изготовления в больничной аптеке лекарственных препаратов, назначаемых «off-label». Современная организация лекарственного обеспечения. – 2021. – Т. 8, № 1. – С. 106–108. DOI: 10.30809/solo.1.2021.36

34. Gore R., Chugh P.K., Tripathi C.D., Lhamo Y., Gautam S. Pediatric Off-Label and Unlicensed Drug Use and Its Implications // Curr Clin Pharmacol. – 2017. – Vol. 12, No. 1. – P. 18–25. DOI: 10.2174/1574884712666170317161935

35. Alyami D., Alyami A.A., Alhossan A., Salah M. Awareness and Views of Pharmacists and Physicians Toward Prescribing of Drugs for Off-Label Use in the Pediatric Population in Saudi Arabia // Cureus. – 2022. – Vol. 14, No. 3. – Art. IOD: e23082. DOI: 10.7759/cureus.23082

36. Pratico A.D., Longo L., Mansueto S., Gozzo L., Barberi I., Tiralongo V., Salvo V., Falsaperla R., Vitaliti G., La Rosa M., Leonardi S., Rotondo A., Avola N., Sgarlata D., Damiano A., Tirantello M., Anzelmo G., Cipolla D., Rizzo A., Russo A., Ruggieri M., Salomone S., Drago F. Off-Label Use of Drugs and Adverse Drug Reactions in Pediatric Units: A Prospective, Multicenter Study // Curr Drug Saf. – 2018. – Vol. 13, No. 3. – P. 200–207. DOI: 10.2174/1574886313666180619120406

37. Прядкина Е.А., Прядкин И.И., Грацианская А.Н., Ермилин А.Е. Исследование назначений off-label в отделении педиатрического дневного стационара гематологического и онкологического профиля. Медицинский алфавит. – 2018. – Т. 1, № 12. – С. 54–54.

38. Neubert A., Dormann H., Weiss J., Egger T., Criegee-Rieck M., Rascher W., Brune K., Hinz B. The impact of unlicensed and off-label drug use on adverse drug reactions in paediatric patients // Drug Saf. – 2004. – Vol. 27, No. 13. – P. 1059–1067. DOI: 10.2165/00002018-200427130-00006

39. Eguale T., Buckeridge D.L., Verma A., Winslade N.E., Benedetti A., Hanley J.A., Tamblyn R. Association of Off-label Drug Use and Adverse Drug Events in an Adult Population // JAMA Intern Med. – 2016. – Vol. 176, No. 1. – P. 55–63. DOI: 10.1001/jamainternmed.2015.6058

40. Матвеев А.В., Крашенинников А.Е., Егорова Е.А. Роль «off-label» назначений как фактора возникновения нежелательных побочных реакций на лекарственные средства в педиатрической практике // Вопросы практической педиатрии. – 2018. Т. 13, № 4. – С. 18–24. DOI: 10.20953/1817-7646-2018-4-18-24

41. Abena P.M., Decloedt E.H., Bottieau E., Suleman F., Adejumo P., Sam-Agudu N.A., Muyembe TamFum J.J., Seydi M., Eholie S.P., Mills E.J., Kallay O., Zumla A., Nachega J.B. Chloroquine and Hydroxychloroquine for the Prevention or Treatment of COVID-19 in Africa: Caution for Inappropriate Off-label Use in Healthcare Settings // Am J Trop Med Hyg. – 2020. – Vol. 102, No. 6. – P. 1184–1188. DOI: 10.4269/ajtmh.20-0290

42. Lanphier E., Fyfe S. Pediatric Off-Label Use of Covid-19 Vaccines: Ethical and Legal Considerations // Hastings Cent Rep. – 2021. – Vol. 51, No. 6. – P. 27-32. DOI: 10.1002/hast.1296

43. Ho T.C., Wang Y.H., Chen Y.L., Tsai W.C., Lee C.H., Chuang K.P., Chen Y.A., Yuan C.H., Ho S.Y., Yang M.H., Tyan Y.C. Chloroquine and Hydroxychloroquine: Efficacy in the Treatment of the COVID-19 // Pathogens. – 2021 Feb 17. – Vol. 10, No. 2. – Art. ID: 217. DOI: 10.3390/pathogens10020217

44. Weinstein O., Abu Tailakh M., Lifshitz T. Novack V., Levy J. Intravitreal bevacizumab treatment for neovascular age-related macular degeneration and thromboembolic events // Eur J Ophthalmol. – 2020. – Vol. 30, No. 1. – P. 66–71. DOI: 10.1177/1120672118823128

45. Вольская Е. Узкие границы свободы: применение лекарственных препаратов вне инструкции // Ремедиум. – 2017. – № 7–8. – С. 6–10. DOI: 10.21518/1561-5936-2017-7-8-6-10

46. Каминская О.Н., Грачева Т.Ю. Юридические аспекты вакцинация off-label // Медицинское право: теория и практика. – 2019. – Т. 5, № 2(10). – С. 111–116.

47. Цыганова О.А. Правовые последствия назначения «off-label» терапии. Медицинское право: теория и практика. – 2017. – Т. 3, № 2(6). – С. 341–346.

48. Габай П.Г., Багмет Н.А. Использование лекарственных средств офф-лейбл: ответственность медицинского работника и медицинской организации. Российский следователь. – 2017. – Т. 17. – С. 19–24.

49. Ditsch N., Kümper C., Summerer-Moustaki M., Rückert S., Toth B., Lenhard M., Strauss MA. Off-label use in Germany – a current appraisal of gynecologic university departments // Eur J Med Res. – 2011. – Vol. 16, No. 1. – P. 7–12. DOI: 10.1186/2047-783x-16-1-7

50. Гиляревский С.Р. Назначение лекарственных препаратов по показаниям, не указанным в инструкции («off-label»): сложная проблема современной клинической практики. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. – 2020. – Т. 16, № 2. – С. 324–334. DOI: 10.20996/1819-6446-2020-04-14