Модель прогнозирования риска развития лекарственного поражения печени на фоне терапии ремдесивиром: обсервационное проспективное открытое контролируемое исследование

Ремдесивир является препаратом, широко используемым для этиотропной терапии COVID-19. Согласно данным ряда исследований, частота развития нежелательных реакций при терапии ремдесивиром достигает 66%, при этом наиболее частой из них является повышение показателей печеночных проб.

Цель. Изучение влияния клинико-демографических и фармакогенетических факторов на развитие лекарственного поражения печени при терапии ремдесивиром у пациентов с COVID-19.

Материалы и методы. В исследование было включено 100 госпитализированных пациентов, получавших лечение препаратом редмесивир. Пациенты были разделены на две группы: группа 1 (n=32), у которой на фоне терапии ремдесивиром развилось повышение уровня печеночных трансаминаз; группа 2 (контроль, n=68), у которых не было выявлено развития упомянутой нежелательной реакции. Пациентам обеих групп было проведено фармакогенетическое исследование, а также  был проведен ретроспективный анализ историй болезни. На основании полученных данных изучена ассоциация клинических, лабораторных, фармакологических и фармакогенетических показателей с развитием лекарственного поражения печени при терапии ремдесивиром.

Результаты. В группе пациентов с развитием лекарственного поражения печени достоверно чаще, чем в группе контроля, встречались лица с высоким индексом массы тела (30,7±4,2 кг/м² в группе 1 против 27,3±5,5 кг/м² в группе 2, p=0,003), имеющие сахарный диабет в анамнезе (отношение шансов (ОШ)=2,647, 95% доверительный интервал (ДИ)=1,092–6,414, χ²=4,785, p=0,029), более высокий уровень ферритина в крови (724,03±432,27 и 553,19±358,48 мг/моль соответственно, p=0,040), получавшие терапию ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (ОШ=5,440, 95% ДИ=2,160–13,699, χ²=14,027, p=0,000), статинами (ОШ=3,148, 95% ДИ=1,307–7,581, χ²=6,795, p=0,009), а также являющиеся гетерозиготой по полиморфному маркеру rs776746 гена CYP3A5 (ОШ=3,961, 95% ДИ=1,343–11,686, χ²=6,772, p=0,009).

Заключение. Высокий индекс массы тела, сахарный диабет в анамнезе, высокий уровень ферритина в крови, сопутствующая терапия ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента и статинами, а также носительство генотипа AG по полиморфному маркеру rs776746 гена CYP3A5 повышают вероятность развития лекарственного поражения печени при терапии ремдесивиром. В связи с этим, необходимо учитывать эти факторы при назначении терапии ремдесивиром, проводить более тщательный мониторинг клинических и лабораторных показателей поражения печени и разрабатывать персонализированные подходы к лечению пациентов с COVID-19.

1. Alsuhaibani D.S., Edrees H.H., Alshammari T.M. The use and safety risk of repurposed drugs for COVID-19 patients: lessons learned utilizing the Food and Drug Administration’s Adverse Event Reporting System // Saudi Pharm J. – 2023. – Vol. 31, No. 7. – P. 1360–1366. DOI: 10.1016/j.jsps.2023.05.023

2. Pantazis N., Pechlivanidou E., Antoniadou A., Akinosoglou K., Kalomenidis I., Poulakou G., Milionis H., Panagopoulos P., Marangos M., Katsarolis I., Kazakou P., Dimakopoulou V., Chaliasou AL., Rapti V., Christaki E., Liontos A., Petrakis V., Schinas G., Biros D., Rimpa M.C., Touloumi G. Remdesivir: Effectiveness and Safety in Hospitalized Patients with COVID-19 (ReEs-COVID-19)-Analysis of Data from Daily Practice // Microorganisms. – 2023. – Vol. 11, No. 8. – Art. ID: 1998. DOI: 10.3390/microorganisms11081998

3. Deb S., Reeves A.A., Hopefl R., Bejusca R. ADME and Pharmacokinetic Properties of Remdesivir: Its Drug Interaction Potential // Pharmaceuticals (Basel). – 2021. – Vol. 14, No. 7. – Art. ID: 655. DOI: 10.3390/ph14070655

4. Zhang Q., Melchert P.W., Markowitz J.S. In vitro evaluation of the impact of Covid-19 therapeutic agents on the hydrolysis of the antiviral prodrug remdesivir // Chem Biol Interact. – 2022. – Vol. 365. – Art. ID: 110097. DOI: 10.1016/j.cbi.2022.110097

5. Pratt V.M., Cavallari L.H., Fulmer M.L., Gaedigk A., Hachad H., Ji Y., Kalman L.V., Ly R.C., Moyer A.M., Scott S.A., van Schaik R.H.N., Whirl-Carrillo M., Weck K.E. CYP3A4 and CYP3A5 Genotyping Recommendations: A Joint Consensus Recommendation of the Association for Molecular Pathology, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, College of American Pathologists, Dutch Pharmacogenetics Working Group of the Royal Dutch Pharmacists Association, European Society for Pharmacogenomics and Personalized Therapy, and Pharmacogenomics Knowledgebase // J Mol Diagn. – 2023. – Vol. 25, No. 9. – P. 619–629. DOI: 10.1016/j.jmoldx.2023.06.008

6. Flockhart D.A., Thacker D., McDonald C., Desta Z. The Flockhart Cytochrome P450 Drug-Drug Interaction Table. Division of Clinical Pharmacology, Indiana University School of Medicine (Updated 2021). – [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://drug-interactions.medicine.iu.edu/.

7. Whirl-Carrillo M., Huddart R., Gong L., Sangkuhl K., Thorn C.F., Whaley R., Klein T.E. An Evidence-Based Framework for Evaluating Pharmacogenomics Knowledge for Personalized Medicine // Clin Pharmacol Ther. – 2021. – Vol. 110, No. 3. – P. 563–572. DOI: 10.1002/cpt.2350

8. Wang Y., Zhang D., Du G., Du R., Zhao J., Jin Y., Fu S., Gao L., Cheng Z., Lu Q., Hu Y., Luo G., Wang K., Lu Y., Li H., Wang S., Ruan S., Yang C., Mei C., Wang Y., Ding D., Wu F., Tang X., Ye X., Ye Y., Liu B., Yang J., Yin W., Wang A., Fan G., Zhou F., Liu Z., Gu X., Xu J., Shang L., Zhang Y., Cao L., Guo T., Wan Y., Qin H., Jiang Y., Jaki T., Hayden FG., Horby PW., Cao B., Wang C. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial // Lancet. – 2020. – Vol. 395, No. 10236. – P. 1569–1578. DOI: 10.1016/S0140-6736, No. 20)31022-9

9. Touafchia A., Bagheri H., Carrié D., Durrieu G., Sommet A., Chouchana L., Montastruc F. Serious bradycardia and remdesivir for coronavirus 2019 (COVID-19. – P. a new safety concerns // Clin Microbiol Infect. – 2021. – Vol. 27, No. 5. – P. 791.e5–8. DOI: 10.1016/j.cmi.2021.02.013

10. Gérard A.O., Laurain A., Fresse A., Parassol N., Muzzone M., Rocher F., Esnault V.L.M,. Drici M.D. Remdesivir and Acute Renal Failure: A Potential Safety Signal From Disproportionality Analysis of the WHO Safety Database // Clin Pharmacol Ther. – 2021. – Vol. 109, No. 4. – P. 1021–1024. DOI: 10.1002/cpt.2145

11. Nazir N., Chopra D., Bhandari B., Sidhu J.K. Adverse Drug Reactions in Corona Virus Disease Patients Admitted to Intensive Care Unit: An Observational Study // Curr Drug Saf. – 2023. – Vol. 18, No. 2. – P. 202–206. DOI: 10.2174/1574886317666220513095618

12. Merad M, Blish CA, Sallusto F, Iwasaki A. The immunology and immunopathology of COVID-19 // Science. – 2022. – Vol. 375, No. 6585. – P. 1122–1127. DOI: 10.1126/science.abm8108

13. Stavropoulou E., Pircalabioru G.G., Bezirtzoglou E. The Role of Cytochromes P450 in Infection // Front Immunol. 2018. – Vol. 9. – Art. ID: 89. DOI: 10.3389/fimmu.2018.00089

14. Morgan E.T. Impact of infectious and inflammatory disease on cytochrome P450-mediated drug metabolism and pharmacokinetics // Clin Pharmacol Ther. – 2009. – Vol. 85, No. 4. – P. 434–438. DOI: 10.1038/clpt.2008.302

15. Habib H.M., Ibrahim S., Zaim A., Ibrahim W.H. The role of iron in the pathogenesis of COVID-19 and possible treatment with lactoferrin and other iron chelators // Biomed Pharmacother. – 2021. – Vol. 136. – Art. ID: 111228. DOI: 10.1016/j.biopha.2021.111228

16. Stone J.H., Frigault M.J., Serling-Boyd N.J., Fernandes A.D., Harvey L., Foulkes A.S., Horick N.K., Healy B.C., Shah R., Bensaci A.M., Woolley A.E., Nikiforow S., Lin N., Sagar M., Schrager H., Huckins D.S., Axelrod M., Pincus M.D., Fleisher J., Sacks C.A., Dougan M., North C.M., Halvorsen Y.D., Thurber T.K., Dagher Z., Scherer A., Wallwork R.S., Kim A.Y., Schoenfeld S., Sen P., Neilan T.G., Perugino C.A., Unizony S.H., Collier D.S., Matza M.A., Yinh J.M., Bowman K.A., Meyerowitz E., Zafar A., Drobni Z.D., Bolster M.B., Kohler M., D’Silva K.M., Dau J., Lockwood M.M., Cubbison C., Weber B.N., Mansour M.K; BACC Bay Tocilizumab Trial Investigators. Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19 // N Engl J Med. – 2020. – Vol. 383, No. 24. – P. 2333–2344. DOI: 10.1056/NEJMoa2028836.

17. Perrone F., Piccirillo M.C., Ascierto PA., Salvarani C., Parrella R., Marata A.M., Popoli P., Ferraris L., Marrocco-Trischitta M.M., Ripamonti D., Binda F., Bonfanti P., Squillace N., Castelli F., Muiesan M.L., Lichtner M., Calzetti C., Salerno N.D., Atripaldi L., Cascella M., Costantini M., Dolci G., Facciolongo N.C., Fraganza F., Massari M., Montesarchio V., Mussini C., Negri E.A., Botti G., Cardone C., Gargiulo P., Gravina A., Schettino C., Arenare L., Chiodini P., Gallo C.;TOCIVID-19 investigators, Italy. Tocilizumab for patients with COVID-19 pneumonia. The single-arm TOCIVID-19 prospective trial // J Transl Med. – 2020. – Vol. 18, No. 1. – Art. ID: 405. DOI: 10.1186/s12967-020-02573-9.

18. Lescure F.X., Honda H., Fowler R.A., Lazar J.S., Shi G., Wung P., Patel N., Hagino O.; Sarilumab COVID-19 Global Study Group. Sarilumab in patients admitted to hospital with severe or critical COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial // Lancet Respir Med. – 2021. – Vol. 9, No. 5. – P. 522–532. DOI: 10.1016/S2213-2600(21)00099-0

19. Hermine O., Mariette X., Porcher R., Resche-Rigon M., Tharaux P.L., Ravaud P.; CORIMUNO-19 Collaborative Group. Effect of interleukin-6 receptor antagonists in critically ill adult patients with COVID-19 pneumonia: two randomised controlled trials of the CORIMUNO-19 Collaborative Group // Eur Respir J. – 2022. – Vol. 60, No. 2. – Art. ID: 2102523. DOI: 10.1183/13993003.02523-2021

20. Cavalli G., De Luca G., Campochiaro C., Della-Torre E., Ripa M., Canetti D., Oltolini C., Castiglioni B., Tassan Din C., Boffini N., Tomelleri A., Farina N., Ruggeri A., Rovere-Querini P., Di Lucca G., Martinenghi S., Scotti R., Tresoldi M., Ciceri F., Landoni G., Zangrillo A., Scarpellini P., Dagna L. Interleukin-1 blockade with high-dose anakinra in patients with COVID-19, acute respiratory distress syndrome, and hyperinflammation: a retrospective cohort study // Lancet Rheumatol. – 2020. – Vol. 2, No. 6. – P. e325-e331. DOI: 10.1016/S2665-9913(20)30127-2

21. Kyriazopoulou E., Poulakou G., Milionis H., Metallidis S., Adamis G., Tsiakos K., Fragkou A., Rapti A., Damoulari C., Fantoni M., Kalomenidis I., Chrysos G., Angheben A., Kainis I., Alexiou Z., Castelli F., Serino FS., Tsilika M., Bakakos P., Nicastri E., Tzavara V., Kostis E., Dagna L., Koufargyris P., Dimakou K., Savvanis S., Tzatzagou G., Chini M., Cavalli G., Bassetti M., Katrini K., Kotsis V., Tsoukalas G., Selmi C., Bliziotis I., Samarkos M., Doumas M., Ktena S., Masgala A., Papanikolaou I., Kosmidou M., Myrodia DM., Argyraki A., Cardellino CS., Koliakou K., Katsigianni E.I., Rapti V., Giannitsioti E., Cingolani A., Micha S., Akinosoglou K., Liatsis-Douvitsas O., Symbardi S., Gatselis N., Mouktaroudi M., Ippolito G., Florou E., Kotsaki A., Netea M.G., Eugen-Olsen J., Kyprianou M., Panagopoulos P., Dalekos G.N., Giamarellos-Bourboulis E.J. Early treatment of COVID-19 with anakinra guided by soluble urokinase plasminogen receptor plasma levels: a double-blind, randomized controlled phase 3 trial // Nat Med. – 2021. – Vol. 27, No. 10. – P. 1752–1760. DOI: 10.1038/s41591-021-01499-z

22. Huet T., Beaussier H., Voisin O., Jouveshomme S., Dauriat G., Lazareth I., Sacco E., Naccache J.M., Bézie Y., Laplanche S., Le Berre A., Le Pavec J., Salmeron S., Emmerich J., Mourad J.J., Chatellier G., Hayem G. Anakinra for severe forms of COVID-19: a cohort study // Lancet Rheumatol. – 2020. – Vol. 2, No. 7. – P. e393–e400. DOI: 10.1016/S2665-9913(20)30164-8

23. Lomakin N.V., Bakirov B.A., Protsenko D.N., Mazurov V.I., Musaev G.H., Moiseeva O.M., Pasechnik E.S., Popov V.V., Smolyarchuk E.A., Gordeev I.G., Gilyarov M.Y., Fomina D.S., Seleznev A.I., Linkova Y.N., Dokukina E.A., Eremeeva A.V., Pukhtinskaia P.S., Morozova M.A., Zinkina-Orikhan A.V., Lutckii A.A. The efficacy and safety of levilimab in severely ill COVID-19 patients not requiring mechanical ventilation: results of a multicenter randomized double-blind placebo-controlled phase III CORONA clinical study // Inflamm Res. – 2021. – Vol. 70, No. 10–12. – P. 1233–1246. DOI: 10.1007/s00011-021-01507-5

24. Jorgensen S.C.J., Tse C.L.Y., Burry L., Dresser L.D. Baricitinib: A Review of Pharmacology, Safety, and Emerging Clinical Experience in COVID-19 // Pharmacotherapy. – 2020. – Vol. 40, No. 8. – P. 843–856. DOI: 10.1002/phar.2438

25. Blair H.A. Remdesivir: A Review in COVID-19 // Drugs. – 2023. – Vol. 83, No. 13. – P. 1215–1237. DOI: 10.1007/s40265-023-01926-0