Изучение возможностей фармакологической коррекции легочной гипертензии, индуцированной гипоксией, с использованием соединения фенольной природы с лабораторным шифром КУД975

Цель. Изучение фармакологической активности селективного ингибитора аргиназы-2 и тромбина из группы соединений фенольной природы с лабораторным шифром КУД975 на модели артериальной легочной гипертензии, индуцированной гипоксией.

Материалы и методы. Для моделирования легочной гипертензии (ЛГ) животных помещали в нормобарическую гипоксическую камеру и подвергали 5 неделям гипоксии с содержанием кислорода в воздухе 10%. После 3-х недель гипоксии животным вводили исследуемое соединение КУД975 (внутрижелудочно в дозе 2 мг/кг 1 раз в сут в течение 2 недель). В качестве препарата сравнения использовали L-норвалин (внутрижелудочно 20 мг/кг). Для оценки развития ЛГ и ее коррекции проводили измерение показателей кардиогемодинамики, анализ газового состава крови, изучение количества циркулирующих предшественников эндотелиальных клеток (ПЭК), количественную ПЦР с оценкой экспрессии мРНК VEGF-R2, SDF-1 (стромальный фактор роста-1) и MCP-1 (моноцитарный хемоаттрактантный белок-1). Далее проводили гистологическое исследование легких и сердца, оценивали степень отека легких и концентрацию кардиотрофина-1 и предсердного натрийуретического пептида.

Результаты. Введение исследуемого соединения фенольной природы с лабораторным шифром КУД975, как и препарата сравнения L-норвалина, привело к уменьшению систолического давления в полости правого желудочка сердца на фоне моделирования ЛГ. В настоящем исследовании показано снижение количества циркулирующих ПЭК более чем в 2 раза в группе животных с моделированием циркуляторной легочной гипертензии, индуцированной ЛГ (171,3±12,1), в сравнении с группой интактных животных (296,1±31,7; p=0,0018). Восстановление ПЭК было отмечено в группе животных, получавших КУД975 и L-норвалин, до 247,5±34,2 (p=0,0009 в сравнении с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) и 235,6±36,4 (p=0,008 в сравнении с ЛАГ) соответственно. Исследуемые соединения оказывали протективное действие, статистически значимо повышая экспрессию мРНК VEGF-R2 и снижая экспрессию мРНК SDF-1, а также снижая коэффициент влажности легких и концентрации кардиотрофина-1 и предсердного натурийуретического пептида и предотвращая сосудистое ремоделирование, вызванное гипоксией.

Заключение. При изучении фармакологической активности показано, что соединение фенольной природы с лабораторным шифром КУД975 нормализует показатели гемодинамики, уменьшает признаки ремоделирования сердца и легочных сосудов и обладает выраженным эндотелиопротективным действием на модели ЛГ, индуцированной гипоксией, и превосходит активность препарата сравнения L-норвалин.

1. Bousseau S., Sobrano Fais R., Gu S., Frump A., Lahm T. Pathophysiology and new advances in pulmonary hypertension // BMJ Med. – 2023. – Vol. 2, No. 1. – Art. ID: e000137. DOI: 10.1136/bmjmed-2022-000137

2. Shah A.J., Beckmann T., Vorla M., Kalra D.K. New drugs and therapies in pulmonary arterial hypertension // Int J Mol Sci. – 2023. – Vol. 24, No. 6. – Art. ID: 5850. DOI: 10.3390/ijms24065850

3. Humbert M., Kovacs G., Hoeper M.M., Badagliacca R., Berger R.M.F., Brida M., Carlsen J., Coats A.J.S., Escribano-Subias P., Ferrari P., Ferreira D.S., Ghofrani H.A., Giannakoulas G., Kiely D.G., Mayer E., Meszaros G., Nagavci B., Olsson K.M., Pepke-Zaba J., Quint J.K., Rådegran G., Simonneau G., Sitbon O., Tonia T., Toshner M., Vachiery J.L., Vonk Noordegraaf A., Delcroix M., Rosenkranz S.; ESC/ERS Scientific Document Group. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension // Eur Heart J. – 2022. – Vol. 43, No. 38. – P. 3618–3731. DOI: 10.1093/eurheartj/ehac237. Erratum in: Eur Heart J. – 2023. – Vol. 44, No. 15. – Art. ID: 1312.

4. Hoeper M.M., Mayer E., Simonneau G., Rubin L.J. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension // Circulation. – 2006. – Vol. 113, No. 16. – P. 2011–2020. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.602565

5. Swisher J.W., Weaver E. The evolving management and treatment options for patients with pulmonary hypertension: current evidence and challenges // Vasc Health Risk Manag. – 2023. – Vol. 19. – P. 103–126. DOI: 10.2147/VHRM.S321025

6. Simonneau G., Montani D., Celermajer D.S., Denton C.P., Gatzoulis MA., Krowka M., Williams P.G., Souza R. Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension // Eur Respir J. – 2019. – Vol. 53, No. 1. – Art. ID: 1801913. DOI: 10.1183/13993003.01913-2018

7. Zolty R. Novel experimental therapies for treatment of pulmonary arterial hypertension // J Exp Pharmacol. – 2021. – Vol. 13. – P. 817–857. DOI: 10.2147/JEP.S236743

8. Ball M.K., Waypa G.B., Mungai P.T., Nielsen J.M., Czech L., Dudley V.J., Beussink L., Dettman R.W., Berkelhamer S.K., Steinhorn R.H., Shah S.J., Schumacker P.T. Regulation of hypoxia-induced pulmonary hypertension by vascular smooth muscle hypoxia-inducible factor-1α // Am J Respir Crit Care Med. – 2014. – Vol. 189, No. 3. – P. 314–324. DOI: 10.1164/rccm.201302-0302OC

9. Khemani E., McElhinney D.B., Rhein L., Andrade O., Lacro R.V., Thomas K.C., Mullen M.P. Pulmonary artery hypertension in formerly premature infants with bronchopulmonary dysplasia: clinical features and outcomes in the surfactant era // Pediatrics. – 2007. – Vol. 120, No. 6. – P. 1260–1269. DOI: 10.1542/peds.2007-0971

10. Kim G.B. Pulmonary hypertension in infants with bronchopulmonary dysplasia // Korean J Pediatr. – 2010. – Vol. 53, No. 6. – P. 688–693. DOI: 10.3345/kjp.2010.53.6.688

11. Samillan V., Haider T., Vogel J., Leuenberger C., Brock M., Schwarzwald C., Gassmann M., Ostergaard L. Combination of erythropoietin and sildenafil can effectively attenuate hypoxia-induced pulmonary hypertension in mice // Pulm Circ. – 2013. – Vol. 3, No. 4. – P. 898–907. DOI: 10.1086/674758

12. Gilinsky M.A., Polityko Y.K., Markel A.L., Latysheva T.V., Samson A.O., Polis B., Naumenko S.E. Norvaline reduces blood pressure and induces diuresis in rats with inherited stress-induced arterial hypertension // Biomed Res Int. – 2020. – Vol. 2020. – Art. ID: 4935386. DOI: 10.1155/2020/4935386

13. Pokrovskiy M.V., Korokin M.V., Tsepeleva S.A., Pokrovskaya T.G., Gureev V.V., Konovalova E.A., Gudyrev O.S., Kochkarov V.I., Korokina L.V., Dudina E.N., Babko A.V., Terehova E.G. Arginase inhibitor in the pharmacological correction of endothelial dysfunction // Int J Hypertens. – 2011. – Vol. 2011. – Art. ID: 515047. DOI: 10.4061/2011/515047

14. Гудырев О.С., Файтельсон А.В., Соболев М.С., Покровский М.В., Покровская Т.Г., Корокин М.В., Поветка Е.Е., Миллер Э.С., Солдатов В.О. Изучение остеопротективного действия l-аргинина, l-норвалина и розувастатина на модели гипоэстроген-индуцированного остеопороза у крыс // Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. – 2019. – Т. 27, № 3. – C. 325–332. DOI: 10.23888/PAVLOVJ2019273325-332

15. Кудрявцев К.В., Корокин М.В., Якушев В.И. Изучение влияния соединений фенольной природы на процессы тромбообразования с использованием прижизненной микроскопии и флуоресцентных меток // Research Result: Pharmacology and Clinical Pharmacology. – 2015. – Т. 1, № 4(6). – С. 4–8. DOI: 10.18413/2313-8971-2015-1-4-4-8

16. YanYun P., Wang S., Yang J., Chen B., Sun Z., Ye L., Zhu J., Wang X. Interruption of CD40 pathway improves efficacy of transplanted endothelial progenitor cells in monocrotaline induced pulmonary arterial hypertension // Cell Physiol Biochem. – 2015. – Vol. 36, No. 2. – P. 683–696. DOI: 10.1159/000430130

17. Caldwell R.B., Toque H.A., Narayanan S.P., Caldwell R.W. Arginase: an old enzyme with new tricks // Trends Pharmacol Sci. – 2015. – Vol. 36, No. 6. – P. 395–405. DOI: 10.1016/j.tips.2015.03.006

18. Kossmann S., Schwenk M., Hausding M., Karbach S.H., Schmidgen M.I., Brandt M., Knorr M., Hu H., Kröller-Schön S., Schönfelder T., Grabbe S., Oelze M., Daiber A., Münzel T., Becker C., Wenzel P. Angiotensin II-induced vascular dysfunction depends on interferon-γ-driven immune cell recruitment and mutual activation of monocytes and NK-cells // Arterioscler Thromb Vasc Biol. – 2013. – Vol. 33, No. 6. – P. 1313–1319. DOI: 10.1161/ATVBAHA.113.301437. Erratum in: Arterioscler Thromb Vasc Biol. – 2013. – Vol. 33, No. 8. – Art. ID: e126.

19. Wang L., Bhatta A., Toque H.A., Rojas M., Yao L., Xu Z., Patel C., Caldwell R.B., Caldwell R.W. Arginase inhibition enhances angiogenesis in endothelial cells exposed to hypoxia // Microvasc Res. – 2015. – Vol. 98. – P. 1–8. DOI: 10.1016/j.mvr.2014.11.002

20. Kavalukas S.L., Uzgare A.R., Bivalacqua T.J., Barbul A.Arginase inhibition promotes wound healing in mice. Surgery. – 2012. – Vol. 151, No. 2. – P. 287–295. DOI: 10.1016/j.surg.2011.07.012

21. Стаценко М.Е., Деревянченко М.В. Коррекция дисфункции эндотелия у больных артериальной гипертензией с сахарным диабетом 2-го типа на фоне комбинированной антигипертензивной терапии // Терапевтический архив. – 2014. – Т. 86, № 8. – С. 90–93.

22. Shcheblykin D.V., Bolgov A.A., Pokrovskii M.V., Stepenko J.V., Tsuverkalova J.M., Shcheblykina O.V., Golubinskaya P.A., Korokina L.V. Endothelial dysfunction: developmental mechanisms and therapeutic strategies // Research Results in Pharmacology. – 2022. – Vol. 8, No. 4. – P. 115–139. DOI: 10.3897/rrpharmacology.8.80376

23. Dehghani T., Panitch A. Endothelial cells, neutrophils and platelets: getting to the bottom of an inflammatory triangle // Open Biol. – 2020. – Vol. 10, No. 10. – Art. ID: 200161. DOI: 10.1098/rsob.200161

24. De Pablo-Moreno J.A., Serrano L.J., Revuelta L., Sánchez M.J., Liras A. The vascular endothelium and coagulation: homeostasis, disease, and treatment, with a focus on the von willebrand factor and factors VIII and V // Int J Mol Sci. – 2022. – Vol. 23, No. 15. – Art. ID: 8283. DOI: 10.3390/ijms23158283

25. Rabiet M.J., Plantier J.L., Dejana E. Thrombin-induced endothelial cell dysfunction // Br Med Bull. – 1994. – Vol. 50, No. 4. – P. 936–945. DOI: 10.1093/oxfordjournals.bmb.a072935

26. Lundberg J.O., Weitzberg E. Nitric oxide signaling in health and disease // Cell. – 2022. – Vol. 185, No. 16. – P. 2853–2878. DOI: 10.1016/j.cell.2022.06.010

27. Mahdi A., Kövamees O., Pernow J. Improvement in endothelial function in cardiovascular disease – Is arginase the target? // Int J Cardiol. – 2020. – Vol. 301. – P. 207–214. DOI: 10.1016/j.ijcard.2019.11.004

28. Lokteva T.I., Rozhkov I.S., Gureev V.V., Gureeva A.V., Zatolokina M.A., Avdeeva E.V., Zhilinkova L.A., Prohoda E.E., Yarceva E.O. Correction of morphofunctional disorders of the cardiovascular system with asialized erythropoietin and arginase II selective inhibitors KUD 974 and KUD 259 in experimental preeclampsia // Research Results in Pharmacology. – 2020. – Vol. 6, No. 1. – P. 29–40. DOI: 10.3897/rrpharmacology.6.50851

29. Naito H., Iba T., Takakura N. Mechanisms of new blood-vessel formation and proliferative heterogeneity of endothelial cells // Int Immunol. – 2020. – Vol. 32, No. 5. – P. 295–305. DOI: 10.1093/intimm/dxaa008

30. Peng B., Kong G., Yang C., Ming Y. Erythropoietin and its derivatives: from tissue protection to immune regulation // Cell Death Dis. – 2020. – Vol. 11, No. 2. – Art. ID: 79. DOI: 10.1038/s41419-020-2276-8

31. Guo H.J., Jiang F., Chen C., Shi J.Y., Zhao Y.W. Plasma brain natriuretic peptide, platelet parameters, and cardiopulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease // World J Clin Cases. – 2021. – Vol. 9, No. 36. – P. 11165–11172. DOI: 10.12998/wjcc.v9.i36.11165