Противовоспалительные и антирезорбтивные эффекты ацилзамещенных производных хромона в условиях экспериментального ревматоидного артрита

Ревматоидный артрит (РА) – системное воспалительное заболевание, поражающее преимущественно мелкие и крупные суставы. Поиск новых лекарственных средств для лечения РА ведется постоянно, при этом перспективным направлением для создания новых противоревматических средств можно считать целенаправленный синтез политаргетных малых молекул.

Цель. Оценить противовоспалительное и антирезорбтивное действие ацилзамещенных производных хромона в условиях экспериментального ревматоидного артрита у крыс.

Материалы и методы. РА моделировали у крыс путем введения суспензии человеческого коллагена II типа и полного адъюванта Фрейнда (в соотношении 1:1) под подошвенный апоневроз задней конечности животного. Анализируемые вещества с шифрами Х3А7 и Х3А9 в дозе 20 мг/кг и препарат сравнения дексаметазон в дозе 3 мг/кг вводили внутрибрюшинно на протяжении 28-ми дней с момента воспроизведения РА. На 7-й, 14-й, 21-й и 28-й день эксперимента определяли выраженность клинических проявлений РА. По истечении 28-ми дней у крыс в сыворотке крови оценивали изменение содержания цитокинов: фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10 и ИЛ-12). В синовиальных тканях определяли изменение активности миелопероксидазы и концентрации матриксных металлопротеназ (ММП) 2-го и 9-го типа.

Результаты. В ходе исследования было показано, что применение анализируемых соединений Х3А7 и Х3А9, а также препарата сравнения способствовало уменьшению выраженности клинических проявлений РА, начиная с 14-го дня эксперимента. В дальнейшем было продемонстрировано, что у животных, получавших дексаметазон, содержание цитокинов в сыворотке крови уменьшилось по отношению к нелеченым животным: ФНО-α – на 57,8% (p <0,05), ИЛ-1 – 64,1% (p <0,05), ИЛ-6 – 59,1% (p <0,05) и ИЛ-12 – 72,3% (p <0,05), при повышении уровня ИЛ-10 – на 75,4% (p <0,05). Аналогично изменялся цитокиновый профиль сыворотки крови при введении животным исследуемых соединений. Также стоит отметить, что на фоне введения дексаметазона, веществ Х3А7 и Х3А9 активность миелопероксидазы снизилась на 41,7 (p <0,05), 61,7 (p <0,05) и 65,0% (p <0,05) соответственно, тогда как концентрация ММП2 уменьшилась на 24,0 (p <0,05), 38,5 (p <0,05) и 34,4% (p <0,05) соответственно, а ММП9 – на 13,5 (p <0,05), 37,9 (p <0,05) и 35,6% (p <0,05).

Заключение. Проведенное исследование показало, что введение анализируемых производных хромона Х3А7 и Х3А9 подавляет реакции воспаления и резорбтивные процессы в синовиальных тканях, что может служить основанием для их дальнейшего изучения в качестве противоревматических средств.

1. Cush J.J. Rheumatoid Arthritis: Early Diagnosis and Treatment // Rheum Dis Clin North Am. – 2022. – Vol. 48, No. 2. – P. 537–547. DOI: 10.1016/j.rdc.2022.02.010

2. Ngo S.T., Steyn F.J., McCombe P.A. Gender differences in autoimmune disease // Front Neuroendocrinol. – 2014. – Vol. 35, No. 3. – P. 347–369. DOI: 10.1016/j.yfrne.2014.04.004

3. Wen Y.P., Yu Z.G. Identifying shared genetic loci and common risk genes of rheumatoid arthritis associated with three autoimmune diseases based on large-scale cross-trait genome-wide association studies // Front Immunol. – 2023. – Vol. 14. – Art. ID: 1160397. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1160397

4. Галушко Е.А., Насонов Е.Л. Распространенность ревматических заболеваний в России // Альманах клинической медицины. – 2018. – Т. 46, № 1. – С. 32–39. DOI: 10.18786/2072-0505-2018-46- 1-32-39

5. Jang S., Kwon E.J., Lee J.J. Rheumatoid arthritis: pathogenic roles of diverse immune cells // Int J Mol Sci. – 2022. – Vol. 23, No. 2. – Art. ID: 905. DOI: 10.3390/ijms23020905.

6. Yoshitomi H. Regulation of immune responses and chronic inflammation by fibroblast-like synoviocytes // Front Immunol. – 2019. – Vol. 10. – Art. ID: 1395. DOI: 10.3389/fimmu.2019.01395

7. Cush JJ. Rheumatoid Arthritis: Early Diagnosis and Treatment. Med Clin North Am. – 2021. – Vol. 105, No. 2. – P. 355–365. DOI: 10.1016/j.mcna.2020.10.006

8. Smolen J.S., Landewé R.B.M., Bijlsma J.W.J., Burmester G.R., Dougados M., Kerschbaumer A., McInnes I.B., Sepriano A., van Vollenhoven R.F., de Wit M., Aletaha D., Aringer M., Askling J., Balsa A., Boers M., den Broeder A.A., Buch M.H., Buttgereit F., Caporali R., Cardiel M.H., De Cock D., Codreanu C., Cutolo M., Edwards C.J., van Eijk-Hustings Y., Emery P., Finckh A., Gossec L., Gottenberg J.E., Hetland M.L., Huizinga T.W.J., Koloumas M., Li Z., Mariette X., Müller-Ladner U., Mysler E.F., da Silva J.A.P., Poór G., Pope J.E., Rubbert-Roth A., Ruyssen-Witrand A., Saag K.G., Strangfeld A., Takeuchi T., Voshaar M., Westhovens R., van der Heijde D. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update // Ann Rheum Dis. – 2020. – Vol. 79, No. 6. – P. 685–699. DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-216655

9. Huang J., Fu X., Chen X., Li Z., Huang Y., Liang C. Promising therapeutic targets for treatment of rheumatoid arthritis // Front Immunol. – 2021. – Vol. 12. – Art. ID: 686155. DOI: 10.3389/fimmu.2021.686155

10. Pozdnyakov D.I., Zolotych D.S., Rukovitsyna V.M., Oganesyan E.T. Chromone derivatives suppress neuroinflammation and improve mitochondrial function in the sporadic form of Alzheimer’s disease under experimental conditions // Iran J Basic Med Sci. – 2022. – Vol. 25, No.7. – P. 871–881. DOI: 10.22038/IJBMS.2022.65377.14387

11. Percie du Sert N., Hurst V., Ahluwalia A., Alam S., Avey M.T., Baker M., Browne W.J., Clark A., Cuthill I.C., Dirnagl U., Emerson M., Garner P., Holgate S.T., Howells D.W., Karp N.A., Lazic S.E., Lidster K., MacCallum C.J., Macleod M., Pearl E.J., Petersen O.H., Rawle F., Reynolds P., Rooney K., Sena E.S., Silberberg S.D., Steckler T., Würbel H. The ARRIVE guidelines 2.0: Updated guidelines for reporting animal research // PLoS Biol. – 2020. – Vol. 18, No. 7. – Art. ID: e3000410. DOI: 10.1371/journal.pbio.3000410

12. Jin H., Ma N., Li X., Kang M., Guo M., Song L. Application of GC/MS-based metabonomic profiling in studying the therapeutic effects of Aconitum carmichaeli with ampelopsis japonica extract on collagen-induced arthritis in rats // Molecules. – 2019. – Vol. 24, No. 10. – Art. ID: 1934. DOI: 10.3390/molecules24101934

13. Rukovitsina V., Oganesyan E., Pozdnyakov D. Synthesis and study of the effect of 3-substituted chromone derivatives on changes in the activity of mitochondrial complex III under experimental cerebral ischemia // J Res Pharm. – 2022. – Vol. 26, No. 2. – P. 408–420. DOI: 10.29228/jrp.138

14. Черников М.В., Поздняков Д.И., Руковицина В.М., Оганесян Э.Т. Антицитокиновые эффекты аналогов халкона при экспериментальном «цитокиновом шторме» у крыс // Медицинский академический журнал. – 2021. – Т. 21, № 1. – С. 31–38. DOI 10.17816/MAJ60081

15. Xiao J., Lin F., Pan L., Dai H., Jing R., Lin J., Liang F. [Dexamethasone on alleviating lung ischemia/reperfusion injury in rats by regulating PI3K/AKT pathway] // Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. – 2020. – Vol. 32, No. 2. – P. 188–193. DOI: 10.3760/cma.j.cn121430-20190723-00035. Chinese

16. Moases Ghaffary E., Abtahi Froushani S.M. Immunomodulatory benefits of mesenchymal stem cells treated with Caffeine in adjuvant-induced arthritis // Life Sci. – 2020. – Vol. 246. – Аrt. ID: 117420. DOI: 10.1016/j.lfs.2020.117420

17. Abtahi Froushani S.M., Mashhouri S. The effect of mesenchymal stem cells pulsed with 17 beta-estradiol in an ameliorating rat model of ulcerative colitis // Zahedan J Res Med Sci. – 2019. – Vol. 21, No. 4. – Art. ID: e83762. DOI: 10.5812/zjrms.83762

18. Blüml S. Biologika und “small molecules” bei der rheumatoiden Arthritis [Biologicals and small molecules for rheumatoid arthritis] // Z Rheumatol. – 2020. – Vol. 79, No. 3. – P. 223–231. DOI: 10.1007/s00393-020-00766-7

19. Wang S.S., Lewis M.J., Pitzalis C. DNA methylation signatures of response to conventional synthetic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) in rheumatoid arthritis // Biomedicines. – 2023. – Vol. 11, No. 7. – Art. ID: 1987. DOI: 10.3390/biomedicines11071987

20. Tanaka Y. Recent progress in treatments of rheumatoid arthritis: an overview of developments in biologics and small molecules, and remaining unmet needs // Rheumatology (Oxford). – 2021. – Vol. 60 (Suppl 6). – P. vi12–vi20. DOI: 10.1093/rheumatology/keab609

21. Stojanovic S.K., Stamenkovic B.N., Cvetkovic J.M., Zivkovic V.G., Apostolovic M.R.A. Matrix metalloproteinase-9 level in synovial fluid-association with joint destruction in early rheumatoid arthritis // Medicina (Kaunas). – 2023. – Vol. 59, No. 1. – Art. ID: 167. DOI: 10.3390/medicina59010167

22. de Almeida L.G.N., Thode H., Eslambolchi Y., Chopra S., Young D., Gill S., Devel L., Dufour A. Matrix metalloproteinases: from molecular mechanisms to physiology, pathophysiology, and pharmacology // Pharmacol Rev. – 2022. – Vol. 74, No. 3. – P. 712–768. DOI: 10.1124/pharmrev.121.000349

23. Malemud C.J. Matrix metalloproteinases and synovial joint pathology // Prog Mol Biol Transl Sci. – 2017. – Vol. 148. – P.305–325. DOI: 10.1016/bs.pmbts.2017.03.003

24. Li N., Qiao Y., Xue L., Xu S., Zhang N. Targeted and MMP-2/9 responsive peptides for the treatment of rheumatoid arthritis // Int J Pharm. – 2019. – Vol. 569. – Art. ID: 118625. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2019.118625

25. Pulik Ł., Łęgosz P., Motyl G. Matrix metalloproteinases in rheumatoid arthritis and osteoarthritis: a state of the art review // Reumatologia. – 2023. – Vol. 61, No. 3. – P. 191–201. DOI: 10.5114/reum/168503

26. Lim H., Park H., Kim H.P. Effects of flavonoids on matrix metalloproteinase-13 expression of interleukin-1β-treated articular chondrocytes and their cellular mechanisms: inhibition of c-Fos/AP-1 and JAK/STAT signaling pathways // J Pharmacol Sci. – 2011. – Vol. 116, No. 2. – P. 221–231. DOI: 10.1254/jphs.11014fp

27. Itoh T., Matsuda H., Tanioka M., Kuwabara K., Itohara S., Suzuki R. The role of matrix metalloproteinase-2 and matrix metalloproteinase-9 in antibody-induced arthritis // J Immunol. – 2002. – Vol. 169, No. 5. – P. 643–647. DOI: 10.4049/jimmunol.169.5.2643

28. Aratani Y. Myeloperoxidase: Its role for host defense, inflammation, and neutrophil function // Arch Biochem Biophys. – 2018. – Vol. 640. – P. 47–52. DOI: 10.1016/j.abb.2018.01.004

29. Silva C.F., Pinto D.C., Silva A.M. Chromones: a promising ring system for new anti-inflammatory drugs // Chem Med Chem. – 2016. – Vol. 11, No. 20. – P. 2252–2260. DOI: 10.1002/cmdc.201600359

30. Liu H., Xu R., Feng L., Guo W., Cao N., Qian C., Teng P., Wang L., Wu X., Sun Y., Li J., Shen Y., Xu Q. A novel chromone derivative with anti-inflammatory property via inhibition of ROS-dependent activation of TRAF6-ASK1-p38 pathway // PLoS One. – 2012. – Vol. 7, No. 8. – Art. ID: e37168. DOI: 10.1371/journal.pone.0037168

31. Xing T., Yu S., Qin M., Zhang M., Ma Y., Xiao Z. Synthesis, anti-inflammatory activity, and conformational relationship studies of chromone derivatives incorporating amide groups // Bioorg Med Chem Lett. – 2023. – Vol. 96. – Art. ID: 129539. DOI: 10.1016/j.bmcl.2023.129539