Коррекция митохондриальной дисфункции триметокси-замещенными монокарбонильными аналогами куркумина в условиях экспериментальной болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) – нейродегенеративное заболевание, представляющее собой терминальную форму деменции с угрожающими темпами распространения. Лечение БА подразумевает, как правило, симптоматическую терапию, однако области поиска новых средств для коррекции БА сосредотачиваются на патогенетических особенностях заболевания, например, митохондриальной дисфункции.

Цель. Изучить влияние триметокси-замещенных монокарбонильных аналогов куркумина на изменение митохондриальной функции гиппокампа у крыс с экспериментальной БА.

Материалы и методы. БА моделировали у крыс-самок линии Wistar путем введения агрегатов β-амилоида 1-42 в СА1 часть гиппокампа. Анализируемые соединения с шифрами AZBAX4 и AZBAX6 в дозе 20 мг/кг каждое, а также препарат сравнения донепезил в дозе 50 мг/кг вводили перорально на протяжении 30 дней с момента проведения оперативного вмешательства. По истечении указанного времени в митохондриальной фракции гиппокампа крыс оценивали изменение клеточного дыхания, активности цитратсинтазы, цитохром-с-оксидазы, сукцинатдегидрогеназы и концентрации аденозинтрифосфата (АТФ), апоптоз-индуцирующего фактора и митохондриального пероксида водорода.

Результаты. В ходе исследования было показано, что применение соединений AZBAX4 и AZBAX6 способствовало повышению интенсивности аэробного метаболизма на 83,9 (p <0,05) и 35,9% (p <0,05) соответственно, при снижении активности анаэробного на 27,7 (p <0,05) и 20,6% (p <0,05) соответственно. Также на фоне введения анализируемых соединений AZBAX4 и AZBAX6 отмечено достоверное повышение активности цитратсинтазы, сукцинатдегидрогеназы и цитохром-с-оксидазы, а также уровня АТФ в ткани гиппокампа на 112,8 (p <0,05) и 117,1% (p <0,05) соответственно. Применение донепезила приводило к статистически значимому увеличению интенсивности аэробных реакций – на 24,0% (p <0,05), активности цитратсинтазы – на 80,0% (p <0,05) и концентрации АТФ – на 68,5% (p <0,05). Также стоит отметить уменьшение апоптоз-индуцирующего фактора и митохондриального пероксида водорода на фоне применения анализируемых веществ.

Заключение. На основании полученных данных можно предполагать, что применение соединений AZBAX4 и AZBAX6 способствовало повышению функциональной активности митохондрий клеток гиппокампа крыс с БА, превосходя при этом референт донепезил. Целесообразно продолжить дальнейшее изучение соединений AZBAX4 и AZBAX6 как возможных средств патогенетической коррекции БА.

1. 2023 Alzheimer’s disease facts and figures // Alzheimers Dement. – 2023. – Vol. 19, No. 4. – P. 1598–1695. DOI: 10.1002/alz.13016

2. Pasnoori N., Flores-Garcia T., Barkana B.D. Histogram-based features track Alzheimer’s progression in brain MRI // Sci Rep. – 2024. – Vol. 14, No. 1. – Art. ID: 257. DOI: 10.1038/s41598-023-50631-1

3. Rostagno A.A. Pathogenesis of Alzheimer’s Disease // Int J Mol Sci. – 2022. – Vol. 24, No. 1. – P. 107. DOI: 10.3390/ijms24010107

4. Beata B.K., Wojciech J., Johannes K., Piotr L., Barbara M. Alzheimer’s Disease-Biochemical and Psychological Background for Diagnosis and Treatment // Int J Mol Sci. – 2023. – Vol. 24, No. 2. – Art. ID: 1059. DOI: 10.3390/ijms24021059

5. Ashleigh T., Swerdlow R.H., Beal M.F. The role of mitochondrial dysfunction in Alzheimer’s disease pathogenesis // Alzheimers Dement. – 2023. – Vol. 19, No. 1. – P. 333–342. DOI: 10.1002/alz.12683

6. Reiss A.B., Ahmed S., Dayaramani C., Glass A.D., Gomolin I.H., Pinkhasov A., Stecker M.M., Wisniewski T., De Leon J. The role of mitochondrial dysfunction in Alzheimer’s disease: A potential pathway to treatment // Exp Gerontol. – 2022. – Vol. 164. – Art. ID: 111828. DOI: 10.1016/j.exger.2022.111828

7. Zhang B., Zhang C., Wang Y., Cheng L., Wang Y., Qiao Y., Peng D. Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Associations of liver function with plasma biomarkers for Alzheimer’s Disease // Neurol Sci. – 2024. – Vol. 4. – Art. ID: 4. DOI: 10.1007/s10072-023-07284-9

8. Ahmad F., Sachdeva P. Critical appraisal on mitochondrial dysfunction in Alzheimer’s disease // Aging Med (Milton). – 2022. – Vol. 5, No. 4. – P. 272–280. DOI: 10.1002/agm2.12217

9. Bhatia S., Rawal R., Sharma P., Singh T., Singh M., Singh V. Mitochondrial Dysfunction in Alzheimer’s Disease: Opportunities for Drug Development // Curr Neuropharmacol. – 2022. – Vol. 20, No. 4. – P. 675–692. DOI: 10.2174/1570159X19666210517114016

10. Поздняков Д. И. Оксикоричные кислоты как ингибиторы NOX4 в терапии болезни Альцгеймера. Экспериментальное исследование // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. – 2023. – Т. 26, № 6. – С. 45–49. DOI: 10.29296/25877313-2023-06-07

11. Поздняков Д.И. Митохондриальная нейропротекция при болезни Альцгеймера, опосредованная применением глицитеина, в эксперименте // Крымский терапевтический журнал. – 2022. – № 1. – С. 59–64.

12. Chainoglou E., Hadjipavlou-Litina D. Curcumin in health and diseases: Alzheimer’s disease and curcumin analogues, derivatives, and hybrids // Int J Mol Sci. – 2020. – Vol. 21, No. 6. – Art. ID: 1975. DOI: 10.3390/ijms21061975

13. Percie du Sert N., Hurst V., Ahluwalia A., Alam S., Avey M.T., Baker M., Browne W.J., Clark A., Cuthill I.C., Dirnagl U., Emerson M., Garner P., Holgate S.T., Howells D.W., Karp N.A., Lazic S.E., Lidster K., MacCallum C.J., Macleod M., Pearl E.J., Petersen O.H., Rawle F., Reynolds P., Rooney K., Sena E.S., Silberberg SD., Steckler T., Würbel H. The ARRIVE guidelines 2.0: Updated guidelines for reporting animal research // PLoS Biol. – 2020. – Vol. 18, No. 7. – Art. ID: e3000410. DOI: 10.1371/journal.pbio.3000410

14. Kim H.Y., Lee D.K., Chung B.R., Kim H.V., Kim Y. Intracerebroventricular Injection of amyloid-β peptides in normal mice to acutely induce Alzheimer-like cognitive deficits // J Vis Exp. – 2016. – Vol. 106. – Art. ID: 53308. DOI: 10.3791/53308

15. Оганесян Э.Т., Руковицина В.М., Абаев В.Т., Поздняков Д.И. Исследование закономерностей взаимосвязи структура-активность в ряду производных хромона, содержащих заместители в положении с-3 // Медицинский Вестник Башкортостана. – 2023. – Т. 18, № 2 (104). – С. 44–47.

16. Rukovitsina V., Oganesyan E., Pozdnyakov D. Synthesis and study of the effect of 3-substituted chromone derivatives on changes in the activity of mitochondrial complex III under experimental cerebral ischemia // Journal of Research in Pharmacy. – 2022. – Vol. 26, No. 2. – P. 408–420. DOI: 10.29228/jrp.138

17. Gao Y., Ma K., Zhu Z., Zhang Y., Zhou Q., Wang J., Guo X., Luo L., Wang H., Peng K., Liu M. Modified Erchen decoction ameliorates cognitive dysfunction in vascular dementia rats via inhibiting JAK2/STAT3 and JNK/BAX signaling pathways // Phytomedicine. – 2023. – Vol. 114. – Art. ID: 154797. DOI: 10.1016/j.phymed.2023.154797

18. Connolly N.M.C., Theurey P., Adam-Vizi V., Bazan N.G., Bernardi P., Bolaños J.P., Culmsee C., Dawson V.L., Deshmukh M., Duchen M.R., Düssmann H., Fiskum G., Galindo M.F., Hardingham G.E., Hardwick J.M., Jekabsons M.B., Jonas E.A., Jordán J., Lipton S.A., Manfredi G., Mattson M.P., McLaughlin B., Methner A., Murphy A.N., Murphy M.P., Nicholls D.G., Polster B.M., Pozzan T., Rizzuto R., Satrústegui J., Slack R.S., Swanson RA., Swerdlow R.H., Will Y., Ying Z., Joselin A., Gioran A., Moreira Pinho C., Watters O., Salvucci M., Llorente-Folch I., Park D.S., Bano D., Ankarcrona M., Pizzo P., Prehn J.H.M. Guidelines on experimental methods to assess mitochondrial dysfunction in cellular models of neurodegenerative diseases // Cell Death Differ. – 2018. – Vol. 25, No. 3. – P. 542–572. DOI: 10.1038/s41418-017-0020-4

19. Воронков А.В., Поздняков Д.И., Нигарян С.А., Хури Е.И., Мирошниченко К.А., Сосновская А.В., Олохова Е.А. Оценка респирометрической функции митохондрий в условиях патологий различного генеза // Фармация и фармакология. – 2019. – Т. 7, № 1. – С. 20–31. DOI: 10.19163/2307-9266-2019-7-1-20-31

20. Воронков А.В., Поздняков Д.И., Аджиахметова С.Л., Червонная Н.М., Мирошниченко К.А., Сосновская А.В., Шерешкова Е.И. Влияние экстракта тыквы обыкновенной (Cucurbita pepo L.) и экстракта бархатцев распростертых (Tagetes patula L.) на функциональную активность митохондрий гиппокампа в условиях экспериментального острого гипометаболизма головного мозга // Фармация и фармакология. – 2019. – Т. 7, № 4. – С. 198–207. DOI: 10.19163/2307-9266-2019-7-4-198-207

21. Поздняков Д.И. Влияние производных хиназолинона на митохондриальную функцию клеток головного мозга крыс с фокальной церебральной ишемией // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2023. – Т. 86, № 5. – С. 24–29. DOI: 10.30906/0869-2092-2023-86-5-24-29

22. Wang H., Huwaimel B., Verma K., Miller J., Germain T.M., Kinarivala N., Pappas D., Brookes P.S., Trippier P.C. Synthesis and antineoplastic evaluation of mitochondrial complex ii (succinate dehydrogenase) inhibitors derived from atpenin A5 // ChemMedChem. – 2017. – Vol. 12, No. 13. – P. 1033–1044. DOI: 10.1002/cmdc.201700196

23. Li Y., D’Aurelio M., Deng J.H., Park J.S., Manfredi G., Hu P., Lu J., Bai Y. An assembled complex IV maintains the stability and activity of complex I in mammalian mitochondria // J Biol Chem. – 2007. – Vol. 282, No. 24. – P. 17557–17762. DOI: 10.1074/jbc.M701056200

24. Grassi M., Laubscher B., Pandey A.V., Tschumi S., Graber F., Schaller A., Janner M., Aeberli D., Hewer E., Nuoffer J.M., Gautschi M. Expanding the p.(Arg85Trp) variant-specific phenotype of HNF4A: Features of glycogen storage disease, liver cirrhosis, impaired mitochondrial function, and glomerular changes // Mol Syndromol. – 2023. – Vol. 14, No. 4. – P. 347–361. DOI: 10.1159/000529306

25. Swerdlow R.H. The Alzheimer’s disease mitochondrial cascade hypothesis: A current overview // J Alzheimers Dis. – 2023. – Vol. 92, No. 3. – P. 751–768. DOI: 10.3233/JAD-221286

26. Swerdlow R.H., Burns J.M., Khan S.M. The Alzheimer’s disease mitochondrial cascade hypothesis // J Alzheimers Dis. – 2010. – Vol. 20, No. S2. – P. 265–279. DOI: 10.3233/JAD-2010-100339

27. Swerdlow R.H. Mitochondria and mitochondrial cascades in Alzheimer’s disease // J Alzheimers Dis. – 2018. – Vol. 62, No. 3. – P. 1403–1416. DOI: 10.3233/JAD-170585

28. Tsering W., Hery G.P., Phillips J.L., Lolo K., Bathe T., Villareal J.A., Ruan I.Y., Prokop S. Transformation of non-neuritic into neuritic plaques during AD progression drives cortical spread of tau pathology via regenerative failure // Acta Neuropathol Commun. – 2023. – Vol. 11, No. 1. – Art. ID: 190. DOI: 10.1186/s40478-023-01688-6

29. Zrinej J.E., Larbi A.M., Lakhlifi T., Bouachrine M. Computational Approach: 3D-QSAR, molecular docking, ADMET, molecular dynamics simulation investigations, and retrosynthesis of some curcumin analogues as PARP-1 inhibitors targeting colon cancer // New J Chem. – 2023. – Vol. 74. – P. 20987–21009. DOI: 10.1039/D3NJ03981A

30. Bhandari S.V., Kuthe P., Patil S.M., Nagras O., Sarkate A.P. A review: Exploring synthetic schemes and structure-activity relationship (SAR) studies of mono-carbonyl curcumin analogues for cytotoxicity inhibitory anticancer activity // Curr Org Synth. – 2023. – Vol. 20, No. 8. – P. 821–837. DOI: 10.2174/1570179420666230126142238

31. Hussain H., Ahmad S., Shah S.W.A., Ullah A., Rahman S.U., Ahmad M., Almehmadi M., Abdulaziz O., Allahyani M., Alsaiari A.A., Halawi M., Alamer E. Synthetic Mono-Carbonyl Curcumin Analogues Attenuate Oxidative Stress in Mouse Models // Biomedicines. – 2022. – Vol. 10, No. 10. – Art. ID: 2597. DOI: 10.3390/biomedicines10102597

32. Li P.A., Hou X., Hao S. Mitochondrial biogenesis in neurodegeneration // J Neurosci Res. – 2017. – Vol. 95, No. 10. – P. 2025–2029. DOI: 10.1002/jnr.24042

33. Chhimpa N., Singh N., Puri N., Kayath H.P. The novel role of mitochondrial citrate synthase and citrate in the pathophysiology of Alzheimer’s disease // J Alzheimers Dis. – 2023. – Vol. 94, No. S1. – P. S453–S472. DOI: 10.3233/JAD-220514

34. Ye C.Y., Lei Y., Tang X.C., Zhang H.Y. Donepezil attenuates Aβ-associated mitochondrial dysfunction and reduces mitochondrial Aβ accumulation in vivo and in vitro // Neuropharmacology. – 2015. – Vol. 95. – P. 29–36. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2015.02.020

35. Yan J., Jiang J., He L., Chen L. Mitochondrial superoxide/hydrogen peroxide: An emerging therapeutic target for metabolic diseases // Free Radic Biol Med. – 2020. – Vol. 152. – P. 33–42. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2020.02.029