Влияние инсерционно-делеционного полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента на эффективность антигипертензивной терапии блокаторов рецептора ангиотензина II

Эффективность антигипертензивной терапии может быть связана с генетическими факторами, которые могут влиять не только на степень повышения артериального давления (АД), но и способствовать межиндивидуальной вариабельности ответа на антигипертензивное лечение.

Цель. Изучить фармакодинамические показатели эффективности терапии блокаторами рецепторов ангиотензина II в виде монотерапии и в составе комбинированных препаратов у пациентов с артериальной гипертензией в зависимости от генетических особенностей пациентов – полиморфизма гена, кодирующего ангиотензинпревращающий фермент или I/D-полиморфизма.

Материалы и методы. В исследование включено 179 пациентов Московского региона с впервые выявленной артериальной гипертензией (АГ) 1–2 степени, среди которых 141 (78,8%) женщины и 38 (21,2%) мужчины в возрасте от 32 до 69 лет. Пациенты случайным образом были распределены по группам, принимавшим ирбесартан и валсартан в виде моно- или комбинированной терапии с гидрохлортиазидом методом простой рандомизации. Через 3 недели фармакотерапии определяли наличие генетического полиморфизма rs4646994 Alu Ins / Del гена ангиотензинпревращающего фермента ACE и минимальную равновесную концентрацию блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА).

Результаты. Пациенты, получавшие терапию ирбесартаном, носители генотипа D/D достоверно реже достигали целевых цифр АД и им чаще требовалась интенсификация фармакотерапии по сравнению с гетерозиготами I/D (р=0,042 и р=0,058 соответственно) и гомозиготами I/I (р=0,011 и р=0,011 соответственно). Пациенты, получавшие терапию валсартаном, носители генотипа D/D достоверно чаще достигали целевых цифр АД и достоверно реже требовалась интенсификация фармакотерапии, чем носителям I/D генотипа (р=0,05 и р=0,05 соответственно). При этом достижение целевых цифр АД по результатам показателей измерения офисного АД и суточного мониторирования АД на момент окончания исследования не было достоверно взаимосвязано с I/D полиморфизмом гена ACE.

Заключение. При персонализации терапии АГ пациентам Московского региона, носителям генотипа I/I по I/D полиморфизму гена ACE, можно рекомендовать в качестве стартовой терапии БРА ирбесартан в виде моно- или двухкомпонентной терапии; носителям генотипа D/D может быть рекомендован валсартан. Более выраженное снижение показателей вариабельности систолического АД (САД) дневного, диастолического АД (ДАД) дневного и САД ночного у пациентов группы валсартана, носителей D-аллели может свидетельствовать о более стойком эффекте антигипертензивной терапии.

1. Oliveira-Paula G.H., Pereira S.C., Tanus-Santos J.E., Lacchini R. Phamacogenomics and hypertension: Current insights // Pharmgenomics Pers Med. – 2019. – Vol. 12. – P. 341–359. DOI: 10.2147/PGPM.S230201

2. Wang Z., Hou J., Zheng H., Wang D., Tian W., Zhang D., Yan J. Genetic and phenotypic frequency distribution of ACE, ADRB1, AGTR1, CYP2C9*3, CYP2D6*10, CYP3A5*3, NPPA and factors associated with hypertension in Chinese Han hypertensive patients // Medicine (Baltimore). – 2023. – Vol. 102, No. 10. – Art. ID: e33206. DOI: 10.1097/MD.0000000000033206

3. Rysz J., Franczyk B., Rysz-Górzyńska M., Gluba-Brzózka A. pharmacogenomics of hypertension treatment // Int J Mol Sci. – 2020. – Vol. 21, No. 13. – Art. ID: 4709. DOI: 10.3390/ijms21134709.

4. Luizon M.R., Pereira D.A., Sandrim V.C. Pharmacogenomics of hypertension and preeclampsia: focus on gene-gene interactions // Front Pharmacol. – 2018. – Vol. 9. – Art. ID: 168. DOI: 10.3389/fphar.2018.00168

5. Padmanabhan S., Joe B. Towards precision medicine for hypertension: A review of genomic, epigenomic, and microbiomic effects on blood pressure in experimental rat models and humans // Physiol Rev. – 2017. – Vol. 97, No. 4. – P. 1469–1528. DOI: 10.1152/physrev.00035.2016

6. Cacabelos R., Martinez-Bouza R., Carril J.C., Fernandez-Novoa L., Lombardi V., Carrera I., Corzo L., McKay A. Genomics and pharmacogenomics of brain disorders // Curr Pharm Biotechnol. – 2012. – Vol. 13, No. 5. – P. 674–725. DOI: 10.2174/138920112799857576

7. Torrellas C., Carril J.C., Cacabelos R. Benefits of pharmacogenetics in the management of hypertension // J Pharmacogenomics Pharmacoproteomics. – 2014. – Vol. 5. – Art. ID: 126. DOI: 10.4172/2153-0645.1000126

8. Johnson J.A. Advancing management of hypertension through pharmacogenomics // Ann Med. – 2012. – Vol. 44 Suppl 1, No. 01. – P. S17–22. DOI: 10.3109/07853890.2011.653399

9. Patel D.D., Parchwani D.N., Dikshit N., Parchwani T. Analysis of the pattern, alliance and risk of rs1799752 (ACE I/D polymorphism) with essential hypertension // Indian J Clin Biochem. – 2022. – Vol. 37, No. 1. – P. 18–28. DOI: 10.1007/s12291-020-00927-0

10. Mocan O., Radulescu D., Buzdugan E., Cozma A., Leucuta D.C., Procopciuc L.M. Association between M235T-AGT and I/D-ACE polymorphisms and carotid atheromatosis in hypertensive patients: A cross-sectional study // In Vivo. – 2020. – Vol. 34, No. 5. – P. 2811–2819. DOI: 10.21873/invivo.12107

11. Тимохина Е.В., Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Белоусова В.С., Ибрагимова С.М. Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента ACE существенно увеличивает риск развития преэклампсии // Биохимия. – 2019. – Т. 84. – С. 181–186. DOI: 10.1134/S0006297919020093

12. Павлова О.С., Огурцова С.Э., Горбат Т.В., Ливенцева М.М., Афонин В.Ю., Малюгин В.И., Мрочек А.Г. Полигенные ассоциации полиморфизма генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при эссенциальной артериальной гипертензии // Артериальная гипертензия. – 2016. – Т. 22, № 3. – С. 253–262. DOI: 10.18705/1607-419X-2016-22-3-253-262

13. Sabir J.S.M., Omri A.E., Ali Khan I., Banaganapalli B., Hajrah N.H., Zrelli H., Omar A.M.S., Alharbi M.G., Alhebshi A.M., Jansen R.K., Altaf A., Shaik N.A., Khan M. ACE insertion/deletion genetic polymorphism, serum ACE levels and high dietary salt intake influence the risk of obesity development among the Saudi adult population // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. – 2019. – Vol. 20, No. 3. – Art. ID: 1470320319870945. DOI: 10.1177/1470320319870945

14. Krishnan R., Sekar D., Karunanithy S., Subramanium S. Association of angiotensin converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism with essential hypertension in south Indian population // Genes Dis. – 2016. – Vol. 3, No. 2. – P. 159–163. DOI: 10.1016/j.gendis.2016.03.001

15. Liu M., Yi J., Tang W. Association between angiotensin converting enzyme gene polymorphism and essential hypertension: A systematic review and meta-analysis // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. – 2021. – Vol. 22, No. 1. – Art. ID: 1470320321995074. DOI: 10.1177/1470320321995074

16. Mathew J., Basheeruddin K., Prabhakar S. Differences in frequency of the deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene in different ethnic groups // Angiology. – 2001. – Vol. 52, No. 6. – P. 375–379. DOI: 10.1177/000331970105200602

17. Lee Y.J., Tsai J.C. ACE gene insertion/deletion polymorphism associated with 1998 World Health Organization definition of metabolic syndrome in Chinese type 2 diabetic patients // Diabetes Care. – 2002. – Vol. 25, No. 6. – P. 1002–1008. DOI: 10.2337/diacare.25.6.1002

18. Saab Y.B., Gard P.R., Overall A.D. The geographic distribution of the ACE II genotype: a novel finding // Genet Res. – 2007. – Vol. 89, No. 4. – P. 259–267. DOI: 10.1017/S0016672307009019

19. Heidari F., Vasudevan R., Mohd Ali S.Z., Ismail P., Etemad A., Pishva S.R., Othman F., Abu Bakar S. Association of insertion/deletion polymorphism of angiotensin-converting enzyme gene among Malay male hypertensive subjects in response to ACE inhibitors // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. – 2015. – Vol. 16, No. 4. – P. 872–879. DOI: 10.1177/1470320314538878

20. Yu H., Zhang Y., Liu G. Relationship between polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene and the response to angiotensin-converting enzyme inhibition in hypertensive patients // Hypertens Res. – 2003. – Vol. 26, No. 11. – P. 881–886. DOI: 10.1291/hypres.26.881

21. Kurland L., Melhus H., Karlsson J., Kahan T., Malmqvist K., Ohman K.P., Nyström F., Hägg A., Lind L.; Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation versus Atenolol (SILVHIA) Trial. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism predicts blood pressure response to angiotensin II receptor type 1 antagonist treatment in hypertensive patients // J Hypertens. – 2001. – Vol. 19, No. 10. – P. 1783–1787. DOI: 10.1097/00004872-200110000-00012

22. Arnett D.K., Davis B.R., Ford C.E., Boerwinkle E., Leiendecker-Foster C., Miller M.B., Black H., Eckfeldt J.H. Pharmacogenetic association of the angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism on blood pressure and cardiovascular risk in relation to antihypertensive treatment: the Genetics of Hypertension-Associated Treatment (GenHAT) study // Circulation. – 2005. – Vol. 111, No. 25. – P. 3374–3383. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.104.504639

23. Parving H.H., de Zeeuw D., Cooper M.E., Remuzzi G., Liu N., Lunceford J., Shahinfar S., Wong P.H., Lyle P.A., Rossing P., Brenner B.M. ACE gene polymorphism and losartan treatment in type 2 diabetic patients with nephropathy // J Am Soc Nephrol. – 2008. – Vol. 19, No. 4. – P. 771–779. DOI: 10.1681/ASN.2007050582

24. Rohman M.S., Fajar J.K., Kuncahyo B.H., Yunita L., Sidarta E.P., Belinda Saka P.N., Heriansyah T., Widodo N. Angiotensin-converting enzyme (ACE) I/D and bradykinin B2 receptor T/C genes polymorphism in patients with ACE inhibitors-related cough // Egypt J Med Hum Gen. – 2018. – Vol. 19, No. 4. – P. 307–313. DOI: 10.1016/j.ejmhg.2018.05.006

25. Conrady A.O., Kiselev I.O., Usachev N.I., Krutikov A.N., Yakovleva O.I., Polunicheva E.V., Ovchinnikova O.A., Panov A.V. Effect of 24-week treatment with telmisartan on myocardial structure and function: relationship to insertion/deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene // J Int Med Res. 2005. – Vol. 33, Suppl 1. – P. 30A–38A. DOI: 10.1177/14732300050330S105

26. Реброва Т.Ю., Муслимова Э.Ф., Панова Н.В., Серебрякова В.Н., Комарова Е.Е., Афанасьев С.А., Гарганеева А.А., Трубачева И.А. I/D полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента у больных ибс разного пола и возраста // Российский кардиологический журнал. – 2014. – № 10. – С. 77–81. DOI: 10.15829/1560-4071-2014-10-77-81