Влияние полиморфизма C-344T гена альдостерон синтазы на вариабельность антигипертензивной терапии блокаторами рецептора ангиотензина II: открытое рандомизированное контролируемое клиническое исследование

Эффективность антигипертензивной терапии может быть ассоциирована с генетическими факторами, которые влияют не только на степень повышения артериального давления, но и предопределяют межиндивидуальную вариабельность ответа на антигипертензивное лечение.

Цель. Изучить фармакодинамические показатели эффективности терапии блокаторами рецепторов  ангиотензина II в виде монотерапии и в составе комбинированных препаратов у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) в зависимости от генетических особенностей пациентов – полиморфизма гена, кодирующего альдостерон синтазу, или C-344T полиморфизм.

Материалы и методы. В исследование включено 179 пациентов Московского региона с впервые выявленной АГ  1–2 степени (141 (78,8%) женщина и 38 (21,2%) мужчин) в возрасте от 32 до 69 лет, которые были случайным образом распределены по группам лечения ирбесартаном и валсартаном в виде моно- или комбинированной терапии с гидрохлортиазидом методом простой рандомизации. Через 3 недели фармакотерапии определяли наличие генетического полиморфизма rs1799998 (C-344T) гена альдостерон синтазы CYP11B2 и определения минимальной равновесной концентрации блокаторов рецептора ангиотензина II (БРА).

Результаты. Гомозиготы TT в группе ирбесартана характеризовались более низким уровнем достижения целевых цифр артериального давления (АД) через 3 недели фармакотерапии и более высокой частотой возникновения необходимости интенсификации антигипертензивной терапии по сравнению с генотипами CT и ТТ. Среди пациентов, принимавших валсартан, носители генотипа ТТ характеризовались более высокой частотой достижения целевых цифр АД через 3 недели фармакотерапии по сравнению с генотипами СС (p <0,001) и СТ (p=0,084). При этом достижение целевых цифр АД по результатам показателей измерения офисного АД и суточного мониторирования АД (СМАД) на момент окончания исследования не было достоверно взаимосвязано с генотипом CYP11B2 C-344T как при назначении ирбесартана (p >0,999), так и валсартана (p=0,149). Выявлена тенденция к несколько более выраженному уменьшению дневной ЧСС у гетерозигот, принимавших ирбесартан, в среднем на 1,9 уд/мин по сравнению с гомозиготами СС (p=0,059). Гетерозиготы СТ, принимавшие валсартан, характеризовались менее выраженным уменьшением ЧСС в среднем на 1,4 уд/мин по сравнению с гомозиготами ТТ (p=0,045). При этом минимальная концентрация препарата не была статистически значимым медиатором эффектов (p=0,484 и p=0,736 соответственно).

Заключение. При персонализации терапии АГ пациентам Московского региона, носителям генотипа TT по C-344T гена CYP11B2 для оптимизации достижения целевых цифр АД целесообразно рекомендовать в качестве стартовой терапии БРА валсартан в виде моно- или двухкомпонентной терапии в зависимости от степени АГ.

1. Rysz J., Franczyk B., Rysz-Górzyńska M., Gluba-Brzózka A. Pharmacogenomics of hypertension treatment // Int J Mol Sci. – 2020. – Vol. 21, No. 13. – P. 4709. DOI: 10.3390/ijms21134709

2. van Oort S., Beulens J.W.J., van Ballegooijen A.J., Grobbee D.E., Larsson S.C. Association of cardiovascular risk factors and lifestyle behaviors with hypertension: a mendelian randomization study // Hypertension. – 2020. – Vol. 76, No. 6. – P. 1971–1979. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15761

3. Hengel F.E., Sommer C., Wenzel U. Arterielle Hypertonie – Eine Übersicht für den ärztlichen Alltag [Arterial Hypertension] // Dtsch Med Wochenschr. – 2022. – Vol. 147, No. 7. – P. 414–428. German. DOI: 10.1055/a-1577-8663

4. Siedlinski M., Carnevale L., Xu X., Carnevale D., Evangelou E., Caulfield M.J., Maffia P., Wardlaw J., Samani N.J., Tomaszewski M., Lembo G., Holmes M.V., Guzik T.J. Genetic analyses identify brain structures related to cognitive impairment associated with elevated blood pressure // Eur Heart J. – 2023. – Vol. 44, No. 23. – P. 2114–2125. DOI: 10.1093/eurheartj/ehad101

5. Laffin L.J., Rodman D., Luther J.M., Vaidya A., Weir M.R., Rajicic N., Slingsby B.T., Nissen S.E.; Target-HTN Investigators. Aldosterone synthase inhibition with lorundrostat for uncontrolled hypertension: The Target-HTN randomized clinical trial // JAMA. – 2023. – Vol. 330, No. 12. – P. 1140–1150. DOI: 10.1001/jama.2023.16029

6. Xie M., Tang T., Liang H. Efficacy of single-pill combination in uncontrolled essential hypertension: A systematic review and network meta-analysis // Clin Cardiol. – 2023. – Vol. 46, No. 8. – P. 886–898. DOI: 10.1002/clc.24082

7. Zhu M.L., Sun R.L., Zhang H.Y., Zhao F.R., Pan G.P., Zhang C., Song P., Li P., Xu J., Wang S., Yin Y.L. Angiotensin II type 1 receptor blockers prevent aortic arterial stiffness in elderly patients with hypertension // Clin Exp Hypertens. – 2019. – Vol. 41, No. 7. – P. 657–661. DOI: 10.1080/10641963.2018.1529781

8. Zennaro M.C., Boulkroun S., Fernandes-Rosa F.L. Pathogenesis and treatment of primary aldosteronism // Nat Rev Endocrinol. – 2020. – Vol. 16, No. 10. – P. 578–589. DOI: 10.1038/s41574-020-0382-4

9. Naito T., Inoue K., Sonehara K., Baba R., Kodama T., Otagaki Y., Okada A., Itcho K., Kobuke K., Kishimoto S., Yamamoto K.; BioBank Japan; Morisaki T., Higashi Y., Hinata N., Arihiro K., Hattori N., Okada Y., Oki K. Genetic risk of primary aldosteronism and its contribution to hypertension: A cross-ancestry meta-analysis of genome-wide association studies // Circulation. – 2023. – Vol. 147, No. 14. – P. 1097–1109. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.062349

10. Shah W.A., Jan A., Khan M.A., Saeed M., Rahman N., Zakiullah., Afridi M.S., Khuda F., Akbar R. Association between aldosterone synthase (CYP11B2) gene polymorphism and hypertension in pashtun ethnic population of khyber Pakhtunkwha, Pakistan // Genes (Basel). – 2023. – Vol. 14, No. 6. – P. 1184. DOI: 10.3390/genes14061184

11. Vamsi U.M., Swapna N., Padma G., Vishnupriya S., Padma T. Haplotype association and synergistic effect of human aldosterone synthase (CYP11B2) gene polymorphisms causing susceptibility to essential hypertension in Indian patients // Clinical and Experimental Hypertension. – 2016. – Vol. 38, No. 8. – P. 659–665.

12. Bezerra K.R.V., Tanaka S.C.S.V., Silva V.R.S., Paschoinni M.C., Grecco R.L.D.S., Soardi F.C., Balarin, M.A.S. Contribution of rs1799998 polymorphism in CYP11B2 gene in susceptibility to preeclampsia // Revista Brasileira de Saúde Materno Infantil. – 2020. – Vol. 20, No. 2. – P. 467–471. DOI: 10.1590/1806-93042020000200008

13. Bantis C., Heering P.J., Siekierka-Harreis M., Kouri N.M., Schwandt C., Rump L.C., Ivens K. Impact of aldosterone synthase gene C-344T polymorphism on IgA nephropathy // Ren Fail. – 2011. – Vol. 33, No. 4. – P. 393–397. DOI: 10.3109/0886022X.2011.568135

14. Shalaeva E.V., Messerli F.H. What is resistant arterial hypertension? // Blood Press. – 2023. – Vol. 32, No. 1. – P. 2185457. DOI: 10.1080/08037051.2023.2185457

15. Al Ghorani H., Götzinger F., Böhm M., Mahfoud F. Arterial hypertension - Clinical trials update 2021 // Nutr Metab Cardiovasc Dis. – 2022. – Vol. 32, No. 1. – P. 21–31. DOI: 10.1016/j.numecd.2021.09.007

16. Ott C., Schmieder R.E. Diagnosis and treatment of arterial hypertension 2021 // Kidney Int. – 2022. – Vol. 101, No. 1. – P. 36–46. DOI: 10.1016/j.kint.2021.09.026

17. Padmanabhan S, Dominiczak AF. Genomics of hypertension: the road to precision medicine // Nat Rev Cardiol. – 2021. – Vol. 18, No. 4. – P. 235–250. DOI: 10.1038/s41569-020-00466-4

18. Wang Z., Hou J., Zheng H., Wang D., Tian W., Zhang D., Yan J. Genetic and phenotypic frequency distribution of ACE, ADRB1, AGTR1, CYP2C9*3, CYP2D6*10, CYP3A5*3, NPPA and factors associated with hypertension in Chinese Han hypertensive patients. Medicine (Baltimore). – 2023. – Vol. 102, No. 10. – P. e33206. DOI: 10.1097/MD.0000000000033206

19. Li X., Xie P., He J., Cai H., Yang R., Zhang Q., Li B., Qi W., Ma H. CYP11B2 gene polymorphism and essential hypertension among Tibetan, Dongxiang and Han populations from northwest of China // Clin Exp Hypertens. – 2016. – Vol. 38, No. 4. – P. 375–380. DOI: 10.3109/10641963.2015.1131287

20. Yakimenko O., Chernyshova K., Bondar V., Klochko V., Kolomiets S., Tbilieli V. Aldosterone synthase gene С-344Т polymorphism as a risk factor of early left ventricular remodeling in young hypertensive patients with obesity // Georgian Med News. – 2021. – No. 320. – P. 77–85.

21. Реброва Е.В., Ших Е.В. Влияние генетического полиморфизма генов, кодирующих мишень действия, на эффективность антигипертензивной терапии // Клиническая фармакология и терапия. – 2024. – Т. 33, № 1. – С. 59–66. DOI: 10.32756/0869-5490-2024-1-59-66

22. Реброва Е.В., Ших Е.В. Влияние инсерционно-делеционного полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента на эффективность антигипертензивной терапии блокаторов рецептора ангиотензина II // Фармация и фармакология. – 2023. – Т. 11, № 6. – С. 494–508. DOI: 10.19163/2307-9266-2023-11-6-494-508

23. Ji X, Qi H, Li DB, et al. Associations between human aldosterone synthase CYP11B2 (-344T/C) gene polymorphism and antihypertensive response to valsartan in Chinese patients with essential hypertension // Int J Clinl Exp Med. – 2015. – Vol. 8, No. 1. – P. 1173–1177.

24. Kurland L, Melhus H, Karlsson J, Kahan T, Malmqvist K, Ohman P, Nyström F, Hägg A, Lind L. Aldosterone synthase (CYP11B2)–344 CT polymorphism is related to antihypertensive response: result from the Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation versus Atenolol (SILVHIA) trial // Am J Hypertens. – 2002. – Vol. 15, No. 5. – P. 389–393. DOI: 10.1016/s0895-7061(02)02256-2

25. Ortlepp JR, Hanrath P, Mevissen V, Kiel G, Borggrefe M, Hoffmann R. Variants of the CYP11B2 gene predict response to therapy with candesartan // Eur J Pharmacol. – 2002. – Vol. 445, No. 1–2. – P. 151–152. DOI: 10.1016/s0014-2999(02)01766-1

26. Курбанова Д.Р., Срожидинова Н.З., Турсунова Н.Б., Елисеева М.Р. Фармакогенетические аспекты терапии эпросартаном у больных эссенциальной гипертонией узбекской национальности с учетом полиморфных маркеров генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2009. – Т. 8, № 3. – С. 41–46.