Оценка риска возникновения вторичных бактериальных инфекций у больных COVID-19 при приёме противовоспалительных генно-инженерных биологических препаратов

Цель. Выявить наличие и степень выраженности связи между применением противовоспалительных генно-инженерных биологических препаратов и развитием вторичных бактериальных инфекций у больных COVID-19.

Материалы и методы. Проанализировано 1296 медицинских карт пациентов, госпитализированных с диагнозом COVID-19 в сентябре 2020 года, марте, сентябре 2021 года, марте, сентябре и ноябре 2022 г. Выполнено исследование «случай-контроль» с использованием метода подбора пар «matched case-control study» (275 пар), идентичных по полу, возрасту (±2 года), степени тяжести поражения лёгких по данным компьютерной томографии / рентгенографии лёгких, исходу COVID-19, сопутствующими нарушениями углеводного обмена. В качестве «случая» были представлены пациенты с признаками вторичной бактериальной инфекции (по показателям: лейкоциты ≥12×109/л, прокальцитонин ≥0,5 нг/мл и/или вирусно-бактериальная пневмония по данным аутопсии). В качестве «контроля» были пациенты без признаков бактериальной инфекции (лейкоциты <11×10⁹/л, прокальцитонин <0,5 нг/мл, отсутствие описания клинических признаков бактериальной инфекции в медицинской карте на протяжении всей госпитализации). Для указанных групп исследовали назначения 6 противовоспалительных генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП): тоцилизумаб, сарилумаб, олокизумаб, левилимаб, нетакимаб, секукинумаб.

Результаты. Применение любого противоспалительного ГИБП было ассоциировано с появлением признаков вторичной бактериальной инфекции (ОШ=2,41; 95% ДИ от 1,54 до 3,77; р <0,001): для левилимаба ОШ составило 3,44 (95% ДИ от 1,64 до 7,23; р <0,001), для тоцилизумаба – ОШ=1,75 (95% ДИ от 0,73 до 4,17; р=0,201), для олокизумаба – ОШ=1,28 (95% ДИ от 0,81 до 2,03; р=0,292).

Заключение. Среди трёх препаратов (тоцилизумаб, олокизумаб, левилимаб) наибольшей безопасностью в отношении предупреждения признаков вторичной бактериальной инфекции был препарат олокизумаб. Стоит отметить, что требуется дальнейшее изучение риска развития бактериальных осложнений у пациентов с COVID-19 на фоне применения противовоспалительных ГИБП.

1. Егоров А.Ю. Проблема бактериальных осложнений при респираторных вирусных инфекциях // Microbiology Independent Research Journal. – 2018. – Т. 5, № 1. – С. 1–11. DOI: 10.18527/2500-2236-2018-5-1-1-11

2. Morens D.M., Taubenberger J.K., Fauci A.S. Predominant role of bacterial pneumonia as a cause of death in pandemic influenza: implications for pandemic influenza preparedness // J Infect Dis. – 2008. – Vol. 198, No. 7. – Р. 962–970. DOI: 10.1086/591708

3. Farrell J.M., Zhao C.Y., Tarquinio K.M., Brown S.P. Causes and Consequences of COVID-19-Associated Bacterial Infections // Front Microbiol. – 2021. – Vol. 12. – Р. 682571. DOI: 10.3389/fmicb.2021.682571

4. Chieng Yeo C., Teo J., Clarke S.C., Morris D.E., Cleary D.W. Secondary Bacterial Infections Associated with Influenza Pandemics // FrontMicrobiol. – 2012. – Vol. 8. – Р. 1041. DOI: 10.3389/fmicb.2017.01041

5. Mirzaei R., Goodarzi P., Asadi M., Soltani A., Aljanabi H.A.A., Jeda A.S., Dashtbin S., Jalalifar S., Mohammadzadeh R., Teimoori A., Tari K., Salari M., Ghiasvand S., Kazemi S., Yousefimashouf R., Keyvani H., Karampoor S. Bacterial co-infections with SARS-CoV-2 // IUBMB Life. – 2020. – Vol. 72, No. 10. – Р. 2097–2111. DOI: 10.1002/iub.2356

6. Langford B.J., So M., Raybardhan S., Leung V., Westwood D., MacFadden D.R., Soucy J.R., Daneman N. Bacterial co-infection and secondary infection in patients with COVID-19: a living rapid review and meta-analysis // Clin Microbiol Infect. – 2020. – Vol. 26, No. 12. – Р. 1622–1629. DOI: 10.1016/j.cmi.2020.07.016.

7. Chong W.H., Saha B.K., Ananthakrishnan Ramani, Chopra A. State-of-the-art review of secondary pulmonary infections in patients with COVID-19 pneumonia // Infection. – 2021. – Vol. 49, No. 4. – Р. 591–605. DOI: 10.1007/s15010-021-01602-z

8. Zhou F., Yu T., Du R., Fan G., Liu Y., Liu Z., Xiang J., Wang Y., Song B., Gu X., Guan L., Wei Y., Li H., Wu X., Xu J., Tu S., Zhang Y., Chen H., Cao B. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study // Lancet. – 2020. – Vol. 395, No. 10229. – Р. 1054–1062. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3

9. Wang L., He W., Yu X., Hu D., Bao M., Liu H., Zhou J., Jiang H. Coronavirus disease 2019 in elderly patients: Characteristics and prognostic factors based on 4-week follow-up // J Infect. – 2020. – Vol. 80, No. 6. – Р. 639–645. DOI: 10.1016/j.jinf.2020.03.019

10. Ferrando C., Mellado-Artigas R., Gea A., Arruti E., Aldecoa C., Bordell A., Adalia R., Zattera L., Ramasco F., Monedero P., Maseda E., Martínez A., Tamayo G., Mercadal J., Muñoz G., Jacas A., Ángeles G., Castro P., Hernández-Tejero M., Fernandez J., Gómez-Rojo M., Candela Á., Ripollés J., Nieto A., Bassas E., Deiros C., Margarit A., Redondo F.J., Martín A., García N., Casas P., Morcillo C., Hernández-Sanz M.L.; de la Red de UCI Española para COVID-19. Patient characteristics, clinical course and factors associated to ICU mortality in critically ill patients infected with SARS-CoV-2 in Spain: A prospective, cohort, multicentre study // Rev Esp Anestesiol Reanim (Engl Ed). – 2020. – Vol. 67, No. 8. – Р. 425–437. English, Spanish. DOI: 10.1016/j.redar.2020.07.003

11. Dejager L., Vandevyver S., Ballegeer M., Van Wonterghem E., An L.L., Riggs J., Kolbeck R., Libert C. Pharmacological inhibition of type I interferon signaling protects mice against lethal sepsis // J Infect Dis. – 2014. – Vol. 209, No. 6. – Р. 960–970. DOI: 10.1093/infdis/jit600.

12. Li W., Moltedo B., Moran T.M. Type I interferon induction during influenza virus infection increases susceptibility to secondary Streptococcus pneumoniae infection by negative regulation of gammadelta T cells // J Virol – 2012. – Vol. 86, No. 22. – Р. 12304–12312. DOI: 10.1128/JVI.01269-12

13. Shahangian A., Chow E.K., Tian X., Kang J.R., Ghaffari A., Liu S.Y, Belperio J.A., Cheng G., Deng J.C. Type I IFNs mediate development of postinfluenza bacterial pneumonia in mice // J ClinInvest. – 2009. – Vol. 119, No. 7. – Р. 1910–1920. DOI: 10.1172/JCI35412

14. Петров В.И., Рязанова А.Ю., Некрасов Д.А., Свинухов В.И., Привальцева Н.С. Вопросы безопасности терапии тоцилизумабом и другими ингибиторами интерлейкинов // Безопасность и риск фармакотерапии. – 2022. – Т. 10, № 1. – С. 34–47. DOI: 10.30895/2312-7821-2022-10-1-34-47

15. Schiff M.H., Kremer J.M., Jahreis A., Vernon E., Isaacs J.D., van Vollenhoven R.F. Integrated safety in tocilizumab clinical trials // Arthritis Res Ther. – 2011. – Vol. 13, No. 5. – Р. R141. DOI: 10.1186/ar3455

16. Saki A., Rajaei E., Rahim F. Safety and efficacy of tocilizumab for rheumatoid arthritis: a systematic review and metaanalysis of clinical trial studies // Reumatologia/Rheumatology. – 2021. – Vol. 59, No. 3. – Р. 169–179. DOI: 10.5114/reum.2021.107026

17. Choy E., Freemantle N., Proudfoot C., Chen C.I., Pollissard L., Kuznik A., Van Hoogstraten H., Mangan E., Carita P., Huynh T.M. Evaluation.of the efficacy and safety of sarilumab combination therapy in patients with rheumatoid arthritis with inadequate response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs or tumour necrosis factor α inhibitors: systematic literature review and network meta-analyses // RMD Open. – 2019. – No. 5. – P. e000798. DOI: 10.1136/rmdopen-2018-000798

18. Rutherford A.I., Subesinghe S., Hyrich K.L., Galloway J.B. Serious infection across biologic-treated patients with rheumatoid arthritis: results from the british society for rheumatology biologics register for rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. – 2018. – Vol. 77, No. 6. – Р. 905–910. DOI: 10.1136/annrheumdis-2017-212825

19. Гржибовский А.М., Иванов С.В., Горбатова М.А. Исследования типа «Случай-контроль» в здравоохранении // Наука и здравоохранение. – 2015. – Т. 4. – С. 5–17.

20. Rossotti R., Travi G., Ughi N., Corradin M., Baiguera C., Fumagalli R., Bottiroli M., Mondino M., Merli M., Bellone A., Basile A., Ruggeri R., Colombo F., Moreno M., Pastori S., Perno C.F., Tarsia P., Epis O.M., Puoti M.; Niguarda COVID-19 Working Group. Safety and efficacy of anti-il6-receptor tocilizumab use in severe and critical patients affected by coronavirus disease 2019: A comparative analysis // J Infect. – 2020. – Vol. 81, No. 4. – P. e11–e17. DOI: 10.1016/j.jinf.2020.07.008

21. Minihan B., McAuliffe E., Powell J., Wong S.L., Wilkie K., Murphy C., Maher A., Power L., O’Connell N.H., Dunne C.P. Association between tocilizumab treatment of hyperinflammatory patients with COVID-19 in a critical care setting and elevated incidence of hospital-acquired bacterial and invasive fungal infections // J Hosp Infect. – 2022. – Vol. 126. – Р. 29–36. DOI: 10.1016/j.jhin.2022.04.007.

22. Moreno-Torres V., de Mendoza C., de la Fuente S., Sánchez E., Martínez-Urbistondo M., Herráiz J., Gutiérrez A., Gutiérrez Á., Hernández C., Callejas A., Maínez C., Royuela A., Cuervas-Mons V.; Puerta de Hierro COVID-19 working group. Bacterial infections in patients hospitalized with COVID-19 // Intern Emerg Med. – 2022. – Vol. 17, No. 2. – Р. 431–438. DOI: 10.1007/s11739-021-02824-7

23. Moore J.L., Stroever S.J., Rondain P.E., Scatena R.N. Incidence of Secondary Bacterial Infections Following Utilization of Tocilizumab for the Treatment of COVID-19 – A Matched Retrospective Cohort Study // J Glob Infect Dis. – 2021. – Vol. 13, No. 2. – Р. 67–71. DOI: 10.4103/jgid.jgid_358_20

24. Agarwal A., Hunt B., Stegemann M., Rochwerg B., Lamontagne F., Siemieniuk R.A., Agoritsas T., Askie L., Lytvyn L., Leo Y.S., Macdonald H., Zeng L., Alhadyan A., Muna A., Amin W., da Silva A.R.A., Aryal D., Barragan F.A.J., Bausch F.J., Burhan E., Calfee C.S., Cecconi M., Chacko B., Chanda D., Dat V.Q., De Sutter A., Du B., Freedman S., Geduld H., Gee P., Haider M., Gotte M., Harley N., Hashimi M., Hui D., Ismail M., Jehan F., Kabra S.K., Kanda S., Kim Y.J., Kissoon N., Krishna S., Kuppalli K., Kwizera A., Lado Castro-Rial M., Lisboa T., Lodha R., Mahaka I., Manai H., Mendelson M., Migliori G.B., Mino G., Nsutebu E., Peter J., Preller J., Pshenichnaya N., Qadir N., Ranganathan S.S., Relan P., Rylance J., Sabzwari S., Sarin R., Shankar-Hari M., Sharland M., Shen Y., Souza J.P., Swanstrom R., Tshokey T., Ugarte S., Uyeki T., Evangelina V.C., Venkatapuram S., Vuyiseka D., Wijewickrama A., Tran L., Zeraatkar D., Bartoszko J.J., Ge L., Brignardello-Petersen R., Owen A., Guyatt G., Diaz J., Kawano-Dourado L., Jacobs M., Vandvik P.O. A living WHO guideline on drugs for COVID-19 // BMJ. – 2022. – Vol. 377. – P. o1045. DOI: 10.1136/bmj.o1045

25. Kooistra E.J., van Berkel M., van Kempen N.F., van Latum C.R.M., Bruse N., Frenzel T., van den Berg M.J.W., Schouten J.A., Kox M., Pickkers P. Dexamethasone and tocilizumab treatment considerably reduces the value of C-reactive protein and procalcitonin to detect secondary bacterial infections in COVID-19 patients // Crit Care. – 2021. – Vol. 25, No. 1. – Р. 281. DOI: 10.1186/s13054-021-03717-z