Оценка взаимосвязи минимальной равновесной концентрации блокаторов рецепторов ангиотензина II с полиморфными маркерами генов CYP2C9 (Arg144Cys), CYP2C9 (Ile359Leu), AGTR1 (A1166C), AGT (Met235Thr, C4072T), ACE (I/D), CYP11B2 (C-344T) и показателями офисного артериального давления

Цель. Изучить взаимосвязь минимальной равновесной концентрации блокаторов рецепторов ангиотензина II с полиморфными маркерами генов CYP2C9 (Arg144Cys), CYP2C9 (Ile359Leu), AGTR1 (A1166C), AGT (Met235Thr, C4072T), ACE (I/D), CYP11B2 (C-344T) и показателей офисного артериального давления (АД).

Материалы и методы. В исследование включено 179 пациентов Московского региона с впервые выявленной артериальной гипертензией (АГ) 1–2 степени, среди которых 141 (78,8%) женщина и 38 (21,2%) мужчин в возрасте от 32 до 69 лет (средний возраст — 58,2±6,4, медианный возраст — 60 (57–63 лет), которые были рандомизированы по группам лечения валсартаном и ирбесартаном в виде моно- или комбинированной терапии с гидрохлортиазидом. Через 3 нед. фармакотерапии проводили генотипирование по полиморфным маркерам CYP2C9 (Arg144Cys), CYP2C9 (Ile359Leu), AGTR1 (A1166C), AGT (Met235Thr, C4072T), ACE (I/D), CYP11B2 (C-344T) и определение минимальной равновесной концентрации ирбесартана и валсартана. Офисное измерение АД выполняли на каждом визите.

Результаты. Носители аллелей *2 и *3 гена CYP2C9, генотипа T/T гена AGT, генотипа I/I по I/D-полиморфизму ACE достигали более высоких значений минимальной равновесной концентрации ирбесартана через 3 нед. фармакотерапии. Гомозиготы A/A по генетическому полиморфизму гена AGTR1 (A1166C), гомозиготы D/D по I/D полиморфизму ACE достигали более высоких значений минимальной равновесной концентрации валсартана через 3 нед. фармакотерапии. У пациентов, принимавших ирбесартан, было выявлено более выраженное снижение офисного систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД при увеличении концентрации на каждые 100 нг/мл через 3 нед. терапии. Ассоциации показателей с концентрацией валсартана установлено не было.

Заключение. Эффекты ирбесартана и валсартана свидетельствуют о максимальной модуляции фармакодинамических эффектов в течение 3 нед. фармакотерапии с последующим закреплением в терапевтическом диапазоне и остановкой в увеличении эффективности при дальнейшем увеличении равновесной концентрации, что может быть использовано для прогнозирования терапии, её персонализации, лучшего контроля и высокого профиля безопасности.

1. GBD 2019 Risk Factors Collaborators. Global burden of 87 risk factors in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019 // Lancet. – 2020. – Vol. 396, No. 10258. – P. 1223–1249. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30752-2

2. Poulter N.R., Prabhakaran D., Caulfield M. Hypertension // Lancet. – 2015. – Vol. 386, No. 9995. – P. 801–812. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)61468-9

3. Garimella P.S., du Toit C., Le N.N., Padmanabhan S. A genomic deep field view of hypertension // Kidney Int. – 2023. – Vol. 103, No. 1. – P. 42–52. DOI: 10.1016/j.kint.2022.09.029

4. Shah W.A., Jan A., Khan M.A., Saeed M., Rahman N., Afridi M.S., Khuda F., Akbar R. Association between Aldosterone Synthase (CYP11B2) Gene Polymorphism and Hypertension in Pashtun Ethnic Population of Khyber Pakhtunkwha, Pakistan // Genes (Basel). – 2023. – Vol. 14, No. 6. – P. 1184. DOI: 10.3390/genes14061184

5. Wang Z., Hou J., Zheng H., Wang D., Tian W., Zhang D., Yan J. Genetic and phenotypic frequency distribution of ACE, ADRB1, AGTR1, CYP2C9*3, CYP2D6*10, CYP3A5*3, NPPA and factors associated with hypertension in Chinese Han hypertensive patients // Medicine (Baltimore). – 2023. – Vol. 102, No. 10. – P. e33206. DOI: 10.1097/MD.0000000000033206

6. Correia R.R., Veras A.S.C., Tebar W.R., Rufino J.C., Garcia Batista V.R., Teixeira G.R. Strength training for arterial hypertension treatment: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials // Sci Rep. – 2023. – Vol. 13. – P. 201. DOI: 10.1038/s41598-022-26583-3

7. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in hypertension prevalence and progress in treatment and control from 1990 to 2019: a pooled analysis of 1201 population-representative studies with 104 million participants // Lancet. – 2021. – Vol. 398, No. 10304. – P. 957–980. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)01330-1. Erratum in: Lancet. – 2022. – Vol. 399, No. 10324. – P. 520. DOI: 10.1016/S0140-6736(22)00061-7

8. Kontsevaya A.V., Shalnova S.A., Drapkina O.M. ESSE-RF study: epidemiology and public health promotion // Cardiovascular Therapy and Prevention. – 2021. – Vol. 20, No. 5. – P. 2987. DOI: 10.15829/1728-8800-2021-2987

9. Dong H., Wang F.Z., Shi K., Zhang X.S., Lv D.M. Association of Cytochrome P450 2C9*3 and Angiotensin II Receptor 1 (1166A>C) Gene Polymorphisms with the Antihypertensive Effect of Irbesartan // Am J Hypertens. – 2021. – Vol. 34, No. 1. – P. 121. DOI: 10.1093/ajh/hpaa134

10. Xie M., Tang T., Liang H. Efficacy of single-pill combination in uncontrolled essential hypertension: A systematic review and network meta-analysis // Clin Cardiol. – 2023. – Vol. 46, No. 8. – P. 886–898. DOI: 10.1002/clc.24082

11. Williams B., Mancia G., Spiering W., Agabiti Rosei E., Azizi M., Burnier M., Clement D.L., Coca A., de Simone G., Dominiczak A., Kahan T., Mahfoud F., Redon J., Ruilope L., Zanchetti A., Kerins M., Kjeldsen S.E., Kreutz R., Laurent S., Lip G.Y.H., McManus R., Narkiewicz K., Ruschitzka F., Schmieder RE., Shlyakhto E., Tsioufis C., Aboyans V., Desormais I.; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/ESH guidelines for the management of arterial hypertension // European Heart Journal. – 2018. – Vol. 39, No. 33. – P. 3021–3104. DOI: 10.1093/eurheartj/ehy339

12. National Institute for Health and Care Excellence. Hypertension in Adults: Diagnosis and Management (NG136). London: National Institute for Health and Care Excellence, 2019.

13. Wang N., Rueter P., Atkins E., Webster R., Huffman M., de Silva A., Chow C., Patel A., Rodgers A. Efficacy and Safety of Low-Dose Triple and Quadruple Combination Pills vs Monotherapy, Usual Care, or Placebo for the Initial Management of Hypertension: A Systematic Review and Meta-analysis // JAMA Cardiol. – 2023. – Vol. 8, No. 6. – P. 606–611. DOI: 10.1001/jamacardio.2023.0720

14. Ettehad D., Emdin C.A., Kiran A., Anderson S.G., Callender T., Emberson J., Chalmers J., Rodgers A., Rahimi K. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis // Lancet. – 2016. – Vol. 387, No. 10022. – P. 957–967. DOI: 10.1016/S0140-6736(15)01225-8

15. Кобалава Ж.Д., Конради А.О., Недогода С.В., Шляхто Е.В., Арутюнов Г.П., Баранова Е.И., Барбараш О.Л., Бобкова Н.В., Бойцов С.А., Бубнова М.Г., Вавилова Т.В., Виллевальде С.В., Галявич А.С., Глезер М.Г., Гринева Е.Н., Гринштейн Ю.И., Драпкина О.М., Жернакова Ю.В., Звартау Н.Э., Иртюга Щ.Б., Кисляк О.А., Козиолова Н.А., Космачева Е.Д., Котовская Ю.В., Либис Р.А., Лопатин Ю.М., Небиридзе Д.В., Недошивин А.О., Никулина С.Ю., Остроумова О.Д., Ощепкова Е.В., Ратова Л.Г., Саласюк Ф.С., Скибицкий В.В., Ткачева О.Н., Троицкая Е.А., Чазова И.Е., Чесникова Е.И., Чумакова Г.А., Шальнова С.А., Шестакова М.В., Якушин С.С., Янишевский С.Н. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2024 // Российский кардиологический журнал. – 2024. – Т. 29, № 9. – С. 6117. DOI: 10.15829/1560-4071-2024-6117

16. Lackland D.T., Weber M.A. Global burden of cardiovascular disease and stroke: hypertension at the core // Can J Cardiol. – 2015. – Vol. 31, No. 5. – P. 569–571. DOI: 10.1016/j.cjca.2015.01.009

17. Padmanabhan S., Dominiczak A.F. Genomics of hypertension: the road to precision medicine // Nat Rev Cardiol. – 2021. – Vol. 18, No. 4. – P. 235–250. DOI: 10.1038/s41569-020-00466-4

18. Lip S., Padmanabhan S. Genomics of Blood Pressure and Hypertension: Extending the Mosaic Theory Toward Stratification // Can J Cardiol. – 2020. – Vol. 36, No. 5. – P. 694–705. DOI: 10.1016/j.cjca.2020.03.001

19. Garimella P.S., du Toit C., Le N.N., Padmanabhan S. A genomic deep field view of hypertension // Kidney Int. – 2023. – Vol. 103, No. 1. – P. 42–52. DOI: 10.1016/j.kint.2022.09.029

20. Реброва Е.В., Ших Е.В. Влияние инсерционно-делеционного полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента на эффективность антигипертензивной терапии блокаторов рецептора ангиотензина II // Фармация и фармакология. – 2023. – Т. 11, № 6. – С. 494–508. DOI: 10.19163/2307-9266-2023-11-6-494-508

21. Реброва Е.В., Ших Е.В., Лазарева Н.Б. Влияние полиморфизма C-344T гена альдостерон синтазы на вариабельность антигипертензивной терапии блокаторами рецептора ангиотензина II: открытое рандомизированное контролируемое клиническое исследование // Фармация и фармакология. – 2024. – Т. 12, № 2. – С. 92–104. DOI: 10.19163/2307-9266-2024-12-2-92-104

22. Реброва Е.В., Ших Е.В., Казаков Р.Е., Мелконян Г.Г., Кулагина Н.П. Анализ частоты встречаемости полиморфизмов генов CYP2C9, AGTR1, AGT, ACE, CYP11B2 у пациентов с впервые выявленной артериальной гипертензией 1–2 степеней // Фарматека. – 2023. – Т. 30, № 14. – С. 78–86. DOI: 10.18565/pharmateca.2023.14.78-86

23. Kurland L., Hallberg P., Melhus H., Liljedahl U., Hashemi N., Syvänen A.C., Lind L., Kahan T. The relationship between the plasma concentration of irbesartan and the antihypertensive response is disclosed by an angiotensin II type 1 receptor polymorphism: results from the Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation vs. Atenolol (SILVHIA) Trial // Am J Hypertens. – 2008. – Vol. 21, No. 7. – P. 836–839. DOI: 10.1038/ajh.2008.190

24. Chen G., Jiang S., Mao G., Zhang S., Hong X., Tang G., Li Z., Liu X., Zhang Y., Xing H., Wang B., Yu Y., Xu X. CYP2C9 Ile359Leu polymorphism, plasma irbesartan concentration and acute blood pressure reductions in response to irbesartan treatment in Chinese hypertensive patients // Methods Find Exp Clin Pharmacol. – 2006. – Vol. 28, No. 1. – P. 19–24. DOI: 10.1358/mf.2006.28.1.962773

25. Zhang S., Mao G., Zhang Y., Tang G., Wen Y., Hong X., Jiang S., Yu Y., Xu X. Association between human atrial natriuretic peptide Val7Met polymorphism and baseline blood pressure, plasma trough irbesartan concentrations, and the antihypertensive efficacy of irbesartan in rural Chinese patients with essential hypertension // Clin Ther. – 2005. – Vol. 27, No. 11. – P. 1774–1784. DOI: 10.1016/j.clinthera.2005.11.008

26. Hu S., Cheng J., Weinstock J., Fan X., Venners S.A., Hsu Y.H., Suwen Wu., Pan F., Zha X., Sun J., Jiang S., Xu X. A gender-specific association of the polymorphism Ile197Met in the kininogen 1 gene with plasma irbesartan concentrations in Chinese patients with essential hypertension // J Hum Hypertens. – 2018. – Vol. 32, No. 11. – P. 781–788. DOI: 10.1038/s41371-018-0119-1